Билиарная боль — одна из наиболее актуальных клинических проблем в амбулаторно-поликлинической практике, а холецистэктомия — самая частая операция. Это обусловлено широким распространением функциональных билиарных расстройств и органических заболеваний желчного пузыря (ЖП) и желчных путей [1, 2].

В соответствии с Римским консенсусом IV (2016) функциональные билиарные расстройства диагностируются при появлении болей в животе по типу печеночной колики, вызванных моторно-тонической дисфункцией ЖП и сфинктеров желчевыводящих путей, прежде всего сфинктера Одди (СО), при отсутствии реальных структурных изменений билиарного тракта. В новой редакции Римских критериев IV рекомендуется отказаться от привычной формулировки «функциональные расстройства», заменив ее термином «расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди», включающим три конкретных варианта: Е1a, Е1b, Е2 [3].

Классификация билиарных расстройств (согласно Римским критериям IV):

Е. Расстройства Ж.П. и СО.

Е1. Билиарная боль.

Е1а. Функциональное расстройство ЖП.

Е1b. Функциональное расстройство билиарного СО.

Е2. Функциональное расстройство панкреатического СО.

Билиарная боль в классификации билиарных расстройств обособлена в отдельной рубрике Е1 и может использоваться как предварительный диагноз после первого визита пациента. В практической работе в медицинской документации (согласно МКБ-10) выделяют «Дискинезию желчного пузыря и пузырного протока» (под рубриками К 82.8) и «Спазм сфинктера Одди» (К 83.4).

Представления о том, что неупорядоченная работа ЖП и СО может вызвать боль, основаны главным образом на клинических наблюдениях, у части таких пациентов излечение достигается удалением ЖП или абляцией СО. В США билиарная дискинезия составляет 10—20% от всех показаний для холецистэктомии у взрослых и 10—50% показаний для холецистэктомии среди детей [4]. Однако имеются данные о том, что холецистэктомия у пациентов с «бескаменной билиарной болью» даже в случаях достоверного доказательства нарушения опорожнения ЖП не всегда приводит к облегчению симптомов. Постхолецистэктомический синдром в 30—40% случаев обусловлен дисфункцией СО [5].

Диагностические критерии билиарной боли — боль локализуется в эпигастрии и/или в правом верхнем квадранте и характеризуется всеми следующими признаками:

1) имеет устойчивый характер и продолжительность 30 мин или дольше;

2) происходит в разные промежутки времени (не каждый день);

3) достаточно серьезна, чтобы прервать повседневную деятельность или обратиться за неотложной помощью;

4) не существенно (менее 20%) связана с сокращениями кишечника;

5) не часто (менее 20%) уменьшается при изменении положения тела или подавлении кислотообразования в желудке.

Подтверждающие признаки — боль может ассоциироваться:

— с тошнотой и рвотой;

— с иррадиацией в спину и/или в правую подлопаточную область, шею;

— с пробуждением от сна.

В классическом варианте билиарная боль часто начинается через 1—2 ч после употребления жирной пищи, однако взаимосвязь с едой не всегда закономерна. У многих больных боль возникает вечером, а пик ее выраженности приходится примерно на полночь. Как правило, билиарная боль имеет нарастающий характер, а достигнув пика, держится примерно 30 мин и затем медленно стихает. Продолжительность приступа не превышает 4—6 ч. Для гиперкинетических растройств характерны коликообразные боли, при гипокинезии — боли тупого распирающего характера, усиливающиеся при изменении положения тела. Необходимо подчеркнуть, что постоянная ежедневная боль в животе для расстройств ЖП и СО (при отсутствии явной органической патологии) несвойственна. Общими для разных форм дисфункции билиарного тракта являются горечь во рту, вздутие живота, неустойчивый стул.

Диагноз «Расстройство желчного пузыря и/или сфинктера Одди» является диагнозом исключения желчных камней или другой структурной патологии при наличии критериев билиарной боли (табл. 1)

Цель рекомендуемых дополнительных исследований заключается в уточнении роли ЖП и СО, исключении других заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе и остальных функциональных гастроинтестинальных расстройств в формировании синдрома билиарной боли.

Основными методами инструментальной диагностики являются: полное трансабдоминальное ультразвуковое исследование брюшной полости (УЗИ), эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ (ЭГДС), микроскопическое исследование желчи (дуоденальный аспират, получаемый во время эндоскопии). Эндосонография рассматривается как лучший способ исключения камней протоков и патологии фатерова сосочка. Для оценки эвакуации желчи, помимо холецистокининстимулированной сцинтиграфии, в обычной практике допускается выполнение УЗИ после приема жирной пищи. По мнению экспертов, диагностика дисфункции СО при помощи инвазивных инструментальных методов (манометрия СО) должна осуществляться прежде всего с целью определения показаний для оперативного лечения (эндоскопическое) или в случае проведения дифференциальной диагностики, в том числе при неясной причине развития острого панкреатита.

Функциональное расстройство ЖП составляет 12,5% среди всех билиарных расстройств. Причем в клинической практике наиболее часто (около 60—70% всех случаев) встречается гипотоническая форма заболевания [4, 6].

В Римских критериях IV в качестве патофизиологических механизмов формирования дисфункции ЖП обсуждается роль генетических, психосоциальных, иммуновоспалительных, дисметаболических, гормональных факторов и нарушений взаимодействия «мозг—кишка». Рассматриваются две главные гипотезы, объясняющие причину билиарной боли при нарушении функции ЖП:

— повышение внутрипросветного давления из-за морфологических и функциональных препятствий оттоку желчи;

— висцеральная гиперчувствительность.

В современной клинической практике при данной патологии однозначной корреляции клинических проявлений со снижением фракции выброса ЖП, по данным сцинтиграфии с холецистокинином (ХЦК), не уставлено, но выявлены множественные дефекты сократимости ЖП, в том числе его спонтанной активности и аномальных реакций как на нервную стимуляцию, так и на стимуляцию ХЦК [4]. Допускается роль тонких дефектов состава желчи, детерминирующих нарушения чувствительности ЖП к регулирующим гормонам и развитию его сенсорно-моторной дисфункции. Доказано, что гипернасыщенность желчи может инициировать воспаление и нарушения «мукозального гомеостаза» ЖП, под которым понимается структурно-функциональный комплекс слизистой оболочки, включающий эпителиоциты, в том числе секреторные и иммунокомпетентные клетки, миоциты, кровеносные и лимфатические сосуды, нервные окончания и сплетения энтеральной нервной системы [7]. Имеются пока только экспериментальные доказательства причастности нескольких молекул, которые могут связывать воспаление с моторикой, наиболее важной из которых является простагландин Е2 [8]. В новой версии Римских критериев IV высказывается предположение о том, что дисфункция ЖП может представлять собой более обобщенное нарушение моторики, такие как синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональный запор (ФЗ), функциональная диспепсия (ФД). Так, например, висцеральная гиперчувствительность желудка и кишечника через церебральные и таламические нейронные пути приводит к нарушениям в прохождении импульсов по сигнальным нейрогормональным цепочкам, в том числе с участием ХЦК и/или мотилина и вазоинтестинального пептида (VIP), что в свою очередь может исказить информацию, достигающую ЖП, и в результате сформировать чувство боли. Энтеральная нервная система, по-видимому, является центральным звеном, обеспечивающим формирование и проведение нейрогормональных импульсов, опосредующих влияние центральной нервной системы (ЦНС) на ЖП.

Таким образом, несмотря на недостаточно полные данные об этиологии и патогенезе функционального расстройства ЖП, для практической работы в настоящее время важны три положения консенсуса:

1) гиперсенситивность и дисмоторика ЖП могут быть причиной билиарных болей и служить промотором воспаления ЖП;

2) прослеживается порочный круг в ЖП («застой—воспаление»);

3) нарушение функции ЖП может быть связано с изменениями в нейроэндокринной системе (ось «головной мозг—кишечник») [9].

Нервные сплетения желчевыводящей системы и поджелудочной железы тесно коммутированы с симпатическими, парасимпатическими волокнами и сплетениями энтеральной нервной системы верхних отделов ЖКТ, в первую очередь с двенадцатиперстной кишкой (ДПК), что, с одной стороны, играет существенную роль в интеграции и координации между этими органами, а с другой — предопределяет частое развитие вторичных расстройств моторно-тонической функции ЖП и сфинктеров желчевыводящей системы при патологии в гастро-дуоденогепатопанкреатической системе.

Функциональные расстройства СО составляют более чем 70% всех случаев билиарных расстройств. Это связано с большим числом предрасполагающих факторов, в том числе частым применением холецистэктомий [10]. По рекомендациям Римского консенсуса IV, функциональное расстройство билиарного СО диагностируется у пациентов с болью билиарного типа, включающей сохранение и/или ее развитие после холецистэктомии, когда наличие конкрементов и других органических патологических изменений не выявлено [7].

В отношении патофизиологии функционального расстройства билиарного СО эксперты Римских рекомендаций IV подчеркивают, что классическое представление о роли спазма СО с последующим повышением давления в холедохе и развитием билиарной боли является интуитивно понятным и получило широкое признание в медицинской практике. Есть доказательства, что моторика сфинктера изменяется после холецистэктомии вследствие разрыва холецистосфинктерного рефлекса. Разрыв этого рефлекса приводит к прямому сократительному воздействию ХЦК на мышечные клетки, вызывая обструкцию СО [6].

Однако современные экспериментальные данные (исследование EPISOD, Evaluating predictors and interventions in sphincter of Оddi dysfunctions) и теоретические представления свидетельствуют о более сложных патофизиологических процессах [11].

Одно из объяснений этого синдрома вытекает из концепции ноцицептивной сенситизации: воспаление тканей при холецистите активирует ноцицептивные нейроны и меняет чувствительность; у части пациентов холецистэктомия устраняет стимулы, и нейрорецепторная система возвращается в нормальное состояние; однако у некоторых больных стимуляция остается на высоком уровне, и незначительные увеличения билиарного давления, пусть даже в физиологическом диапазоне, могут вызвать ноцицептивную активность и ощущение боли (аллодиния). Поэтому, исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах формирования билиарной боли, нарушения моторики (таких, как гипертония СО) в большей степени следует рассматривать как маркеры синдрома, а не как его причину [3].

Авторы консенсуса Римских критериев IV приводят данные о том, что почти половина из сенсорных нейронов ЖП и поджелудочной железы также иннервируют ДПК. Сенситизация одного органа может спровоцировать избыточную чувствительность ноцицептивных путей от смежных органов, что значительно затрудняет топографическую верификацию боли. Например, чрезмерное сокращение ДПК после еды, дуоденогастральный рефлюкс приводят к боли, не отличимой от билиарной боли, связанной с дисфункцией ЖП и/или СО [12, 13].

В последней версии Римских критериев IV официальное признание получил синдром перекреста функциональных нарушений (overlap syndrome) — возможность наличия у пациента одновременно нескольких функциональных нарушений и переход их из одной формы в другую, например сочетание билиарной дисфункции и СРК и/или ФД [3].

Полученные новые данные о патофизиологии расстройств ЖП и билиарного СО имеют большое значение для практики: с одной стороны, с их позиции становятся объяснимы частые случаи низкого ответа на «стандартные» спазмолитические и прокинетические препараты, с другой — обосновываются перспективы расширения спектра фармакотерапии. В качестве лечебных подходов эксперты Римского консенсуса IV предлагают лекарственные средства с различными механизмами воздействия: модификаторы состава желчных кислот, прокинетики, агонисты опиоидных рецепторов, антагонисты Н₂-гистаминорецепторов, ингибиторы протеаз, противовоспалительные препараты, агенты, уменьшающие висцеральное восприятие боли и даже ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа.

Примечательно, что в показаниях для холецистэктомии при функциональном расстройстве ЖП в Римском консенсусе IV акцент сместился с функционального критерия (фракция выброса ЖП <40%), который оказался недостаточно ценным с прогностической точки зрения (особенно при нетипичных болях), на клинические аспекты — неэффективность других методов лечения и тяжесть симптоматики [3]. Следует отметить, что «других методов лечения», после неэфективности которых рекомендуется холецистэктомия, предложено недостаточно. В отличие от Римских критериев III эксперты более четко сформулировали показания для эндоскопического лечения функционального билиарного расстройства СО (сфинктеротомия) и для выполнения хирургической сфинктеропластики. Эндоскопическая сфинктеротомия показана пациентам с достоверным доказательством обструкции билиарного СО (бывший тип I), доказательная база для проведения сфинктеротомии с менее очевидной обструкцией (бывший тип II) не сильная; результаты исследования EPISOD показали, что нет никаких обоснований для выполнения манометрии или сфинктеротомии у пациентов с нормальными лабораторными показателями и данными визуализации [11].

Лечение больных с билиарной болью остается трудной задачей для врача. Это связано с многообразием и недостаточной изученностью этиопатогенетических факторов, приводящих к нарушениям функции ЖП и СО, наличием в большинстве случаев сопутствующих заболеваний органов пищеварения и частого «перекреста» билиарных расстройств с ФД и/или СРК, что вызывает необходимость одновременного назначения нескольких лекарственных средств. Учитывая, что в настоящее время главными доказанными факторами в возникновении симптомов функциональных расстройств ЖП и СО являются висцеральная гиперчувствительность и нарушения моторики, патогенетически обосновано лечение пациентов с билиарной болью препаратом тримебутин.

Тримебутин (trimebutinum) — 2-(диметиламино)-2-фенилбутил-3,4,5-триметоксибензоат был впервые синтезирован «Laboratoires Jouveinal» (Франция) в 1969 г. По фармакологическому указателю тримебутин относится к группе «Спазмолитики миотропные», по АТХ — к группе «Препараты для лечения функциональных расстройств кишечника».

Тримебутин является агонистом периферических опиоидных рецепторов (μ, k, δ), не проникает через гематоэнцефалический барьер. Взаимодействия опиоидных рецепторов с агонистом обеспечивают регуляцию моторики ЖКТ, поддержание транспорта воды и электролитов между эпителиальным слоем слизистой оболочки и просветом кишки, снижение висцеральной чувствительности за счет изменения экспрессии основных нейротрасмиттеров энтеральной нервной системы, таких как ацетилхолин, субстанция Р, нейрокинин, серотонин, оксид азота, а также взаимодействие с глутаматными рецепторами задних рогов спинного мозга [14].

Кроме того, тримебутин оказывает влияние и на гуморальную регуляцию моторики ЖКТ, активируя энтеральную нервную систему, способствует высвобождению желудочно-кишечных гормонов — мотилина, вазоактивного интестинального пептида (ВИП), гастрина и глюкагона, обладающих прокинетическим потенциалом.

Тримебутин (Тримедат) обеспечивает нормализацию моторики и снижение висцеральной чувствительности у пациентов с функциональными расстройствами ЖКТ. В Cochraine database of systematic reviews тримебутин характеризуется как эффективное средство для купирования абдоминальной боли упациентов с СРК [15]. Однако имеются лишь единичные публикации об использовании тримебутина для лечения билиарной боли при расстройствах ЖП и СФ [16].

С целью изучения терапевтической эффективности Тримедата в купировании билиарной боли и поддержании ремиссии заболевания у пациентов с функциональными расстройствами ЖП (ФРЖП) и СО (ФРСО) проведено открытое проспективное исследование на базе кафедры поликлинической терапии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

В ходе исследования оценивались динамика билиарной боли и диспепсических расстройств, устойчивость клинической ремиссии, достигнутой после курсового лечения Тримедатом, влияние препарата на моторно-эвакуаторную функцию ЖП и состояние холедоха, ДПК, его воздействие на нейропептиды ЖКТ (мотилин и вазоинтестинальный пептид-VIP), ответственные за корреляцию сокращений ЖП и СО с активностью ДПК.

В исследование были включены 85 пациентов с синдромом билиарной боли, обусловленной нарушением функции ЖП или СО (с учетом соответствия критериям Римского консенсуса IV, в течение не менее 3 последних месяцев и длительностью заболевания не менее 6 мес). Каждым пациентом было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

В 1-ю группу вошли 40 больных с ФРЖП (средний возраст 45±3,8 года; мужчин 11, женщин 29), во 2-ю — 45 пациентов с ФРСО (средний возраст 50±5,6 года; мужчин 18, женщин 27), развившимися в разные сроки (от 6 мес до 5 лет) после холецистэктомии по поводу желчных камней.

Всем больным было проведено обследование с целью исключения органических заболеваний ЖКТ: клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови с определением активности аминотрансфераз (АСТ, АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), общего билирубина, амилазы, УЗИ органов брюшной полости с пищевой нагрузкой, ЭГДС с прицельной биопсией слизистой оболочки антрального отдела желудка. Биопсийный материал фиксировался в 10% забуференном нейтральном формалине (по Lilli) в течение 24 ч. Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием моноклональных мышиных антител к мотилину МТ (1:100, Novocastra), вазоинтестинальному пептиду VIP (1:150, Novocastra). Количество иммунопозитивных клеток автоматически подсчитывалось в пяти рандомизированных полях зрения при указанном увеличении, и цифровые данные пересчитывались на 1 мм² с помощью пакета прикладных морфометрических программ Видеотест-Морфология 5.2.

Тримедат назначался пациентам в дозе 200 мг 3 раза в день за 30 мин до еды, в течение 3 нед.

При анализе эффективности терапии Тримедатом учитывались динамика синдрома билиарной боли и диспепсических расстройств. Степень выраженности синдромов билиарной боли и диспепсии оценивалась раздельно в баллах до начала терапии и через 3 нед лечения: 1 балл — симптом слабовыраженный с редкими эпизодами клинических проявлений, не нарушающих физической и умственной активности больного и не требующий приема лекарственных средств (ЛС); 2 балла — симптом умеренно выраженный, существенно не нарушающий дневную активность больного, но заставляющий принимать ЛС в порядке самопомощи; 3 балла — симптом выраженный, делающий невозможным выполнение обычной деятельности и требующий обращения к врачу.

Устойчивость клинической ремиссии оценивалась через 3 нед после завершения терапии по следующим критериям: ремиссия, заключавшаяся в полном исчезновении симптомов заболевания; улучшение — при купировании 50% и более симптомов и уменьшении выраженности синдрома билиарной боли и/или диспепсических расстройств на 2 и более балла; отсутствие эффекта — отсутствие положительной динамики симптомов заболевания (включая случаи изменения терапии при отсутствии существенной положительной динамики после 7−10 дней лечения); рецидив — при нарастании выраженности или повторном возникновении симптома в течение 3 нед после окончания лечения у больного с наличием ремиссии или улучшения, достигнутых в процессе курсового лечения Тримедатом.

Для изучения функционального состояния ЖП и СО использовалась стандартизированная методика динамической ультразвуковой холецистографии с проведением пробы с пищевым раздражителем (100 г 30% сметаны, содержащей 30 г жира) и измерением объема ЖП и диаметра холедоха до пробного завтрака и каждые 15 мин в течение 90 мин после приема пробного завтрака.

Для оценки эвакуации желчи из ЖП у пациентов 1-й группы определялись следующие показатели:

1) фракция опорожнения (ФО, мл) — разность между начальным (Vн, мл) и минимальным объемом ЖП (Vм, мл);

2) коэффициент опорожнения ЖП (КО, %), рассчитанный по формуле: КО = (Vн – Vм)/Vн×100%.

Моторная функция ЖП расценивалась как нормальная при уменьшении объема ЖП после желчегонной пробы к 30—40-й минуте вполовину от первоначального, а коэффициент опорожнения находился в пределах 50—75%. Таким образом, если КО составлял менее 50%, сократительная функция ЖП считалась сниженной, а при КО более 75% — повышенной.

Для оценки эвакуации желчи по желчевыводящим путям у пациентов 2-й группы оценивали диаметр общего желчного протока (ДОЖП), при этом в анализ включали его максимальный размер в процессе динамического наблюдения. Расширение холедоха после пищевой нагрузки оценивалось как спазм СО, отсутствие колебания диаметра холедоха — как гипотония СО, сокращение диаметра — как нормальное функционирование СО [17].

Изменение моторной функции ДПК оценивалось с учетом данных ЭГДС по степени выраженности дуоденогастрального рефлюкса (ДГР): ДГР легкой степени — в желудке выявлены помарки желчи (преимущественно в антральном отделе); ДГР средней степени — в просвете желудка отмечено незначительное количество желчи (в антруме и теле желудка); ДГР тяжелой степени — желчь обнаружена во всех отделах желудка, либо подтверждено массивное поступление ее через пилорический канал.

При статистической обработке полученных результатов для анализа количественных признаков использовался t-критерий Стьюдента, качественных — критерий χ².

При первичном исследовании у 100% пациентов, включенных в исследование, выявлялся синдром билиарной боли примерно одинаковой степени выраженности: среднее значение у пациентов 1-й группы — 2,45±0,5 балла, у пациентов 2-й группы — 2,65±0,5 балла. Купирование болей билиарного типа по завершении лечения отмечено у 33 (82,5%) пациентов 1-й группы и у 36 (80%) участников 2-й группы, при этом степень выраженности ощущений билиарной боли в среднем уменьшилась до 1,05 балла, как у пациентов с ФРЖП, так и у пациентов с ФРСО (табл. 1).

Следует отметить, что частота выявления (в среднем 2,02 жалобы на одного пациента) и степень выраженности (1,85±0,5 балла) диспепсических симптомов была существенно выше у больных 2-й группы. В результате лечения препаратом Тримедат в обеих группах достоверно уменьшилась частота диспепсических нарушений, у большинства пациентов нормализовался стул (табл. 2).

Проведенный анализ устойчивости клинической ремиссии показал, что положительный эффект, достигнутый к окончанию курсового лечения препаратом Тримедат, поддерживался у большинства пациентов в течение месяца после завершения терапии: ремиссия билиарной боли сохранялась у 85% больных 1-й группы и у 77,8% пациентов 2-й. Диспепсические расстройства у обследованных групп пациентов имели более стойкий характер, полностью отсутствовали в исследуемый период у 62,5% участников 1-й группы и у 42,2% — во 2-й. У одного пациента с ФРСО в течение трехнедельного периода наблюдения отмечался рецидив билиарной боли, для купирования болевых ощущений пациент вновь вернулся к приему Тримедата по 600 мг/сут (табл. 3).

При УЗИ билиарной системы было выявлено, что ЖП у всех пациентов 1-й группы с анэхогенным содержимым располагался в обычном месте, у 65% больных имел грушевидную форму и у 35% — овальную форму. В 35% случаев выявлялись перегибы, в 5% — внутрипузырные перетяжки в области шейки Ж.П. До назначения лечения только у 5 (12,5%) пациентов отмечался нормальный коэффициент опорожнения ЖП (КО), отражающий моторно-эвакуаторную функцию ЖП. У большинства исследуемых — у 31 (77,5%) человека, по данным УЗИ, диагностирована гипомоторная дискинезия ЖП (КО <50%), у 4 (10,0%) — гипермоторная дискинезия ЖП (КО >75%). Через 3 нед лечения КО ЖП у 29 (72,5%) пациентов нормализовался независимо от исходного состояния его сократительной функции (табл. 4).

Во 2-й группе больных с ФРСО исходный диаметр холедоха был значительно шире, чем у здоровых лиц, — 8,1±0,5 мм и к окончанию лечения существенно уменьшился, составив 5,8±0,2 мм. До лечения только у 7 (15,6%) пациентов после пищевой нагрузки наблюдалось сокращение диаметра протока, что трактовалось как нормальное функционирование СО. У 25 (55,5%) пациентов выявлялось расширение холедоха после пищевой нагрузки. Отсутствие колебаний диаметра холедоха диагностировано у 13 (28,9%). Через 3 нед приема Тримедата отмечено увеличение количества пациентов до 32 (71,1%) человек с нормальной моторно-тонической функцией СО (см. табл. 4).

До лечения моторные нарушения ДПК в виде рефлюкса желчи в желудок чаще отмечались у пациентов с ФРСО: в 1-й группе ДГР выявлялся у 15 (37,5%) больных, в том числе легкой степени — у 10 (66,7%); средней степени — у 5 (33,3%); во 2-й группе ДГР выявлен у 23 (51,1%) пациентов, в том числе легкой степени — у 11 (47,8%), средней степени — у 12 (52,2%). По завершении лечения ДГР легкой степени обнаружен у 1 пациента с ФРЖП (1-я группа) и у 12 (26,7%) с ФРСО (2-я группа).

Тримедат оказывает влияние и на гуморальную регуляцию моторики ЖКТ, достоверно повышая секрецию мотилина (МТ) и снижая VIP, что было установлено нами в иммуногистохимическом исследовании эндокринных клеток антрального отдела желудка, продуцирующих МТ и VIP (рис. 1, 2;

Для оценки безопасности и переносимости проводившейся терапии Тримедатом изучались результаты биохимического анализа крови до начала лечения и после его завершения, существенной динамики со стороны клинического и биохимического анализов крови не отмечено. Тримедат хорошо переносился пациентами, нежелательных явлений и побочных эффектов в ходе исследования не отмечалось.

Основной целью данного исследования являлось изучение эффективности лечения пациентов с ФРЖП и ФРСО билиарного типа препаратом Тримедат и его способности восстанавливать моторную функцию билиарной системы.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что трехнедельный курс терапии Тримедатом приводит к купированию билиарной боли у 81,2% больных с расстройствами ЖП и СО (82,5% с ФРЖП и 80% с ФРСО). При этом эффективность терапии существенно не различалась у пациентов с гипомоторной и гипермоторной дисфункцией билиарного тракта. Важным преимуществом препарата является его способность поддерживать ремиссию заболевания. Терапевтический эффект Тримедата сохраняется у 98,8% пациентов в течение последующих 3 нед: ремиссия болевого синдрома — у 81,2%, редкие эпизоды билиарной боли — у 17,6%. Отмечено полное купирование диспепсических расстройств по завершении лечения у 60% больных и сохранение ремиссии в течение 3 нед — у 51,8%.

Известно, что в механизме развития абдоминального болевого синдрома билиарного типа ведущее значение принадлежит моторным нарушениям, приводящим к повышению давления в желчевыводящих путях. Высокое внутриполостное давление может быть обусловлено как спастической, так и гипомоторной, а нередко и сочетанной дискинезией билиарного тракта. Развитие дисмоторики ЖП и СО может быть связано с сенситизацией этих структур. Поэтому на первые позиции в лечении этой группы пациентов выходят препараты, уменьшающие висцеральную гиперчувствительность ЖКТ. Взаимодействие препарата Тримедат с опиоидными рецепторами нормализует экспрессию «болевых» нейротрансмиттеров энтеральной нервной системы, блокируя проведение чрезмерной ноцицептивной и сенсорной импульсации на уровне интернейронов с целью ограничения уровня возбуждения ноцицептивной афферентной системы гастродуоденобилиарнопанкреатической системы.

В проведенном исследовании было показано, что, по данным динамического УЗИ с пищевой нагрузкой, нарушение моторно-тонической функции СО исходно выявлялось у 84,4% пациентов (в том числе у 55,5% по типу гипертонуса, у 28,9% — гипотонуса). После завершения лечения Тримедатом нормальная функция СО отмечена у 71,1% пациентов. В результате лечения Тримедатом у пациентов с ФРЖП наблюдалось восстановление сократительной функции ЖП также независимо от исходного нарушения сократительной функции. До лечения нормальный КО ЖП выявлялся у 12,5% больных, через 3 нед приема — у 72,5%. В связи с тем что Тримедат является агонистом опиатных рецепторов, его применение приводит к примерно равнозначному изменению выделения как возбуждающих, так и тормозных нейротрансмиттеров ЖП и С.О. Результирующее действие такого влияния будет зависеть от исходной экспрессии и соотношения этих медиаторов и окажется модулирующим (спазмолитическим при исходном преобладании возбуждающих, прокинетическим при исходном преобладании тормозных нейротрансмиттеров).

Сократительная активность ЖП и СО функционально тесно связана с моторной активностью ДПК. При анализе результатов изучения моторной функции ДПК было установлено, что моторно-эвакуаторные нарушения в виде ДГР до начала терапии отмечались у 44,7% обследованных больных и преобладали у пациентов с ФРСО (51,1%). Причинами ДГР могут быть как гипер-, так и гипомоторная дискинезии кишки, ведущие к повышению внутридуоденального давления. Использование эукинетика тримебутина, который нормализует моторику ЖКТ независимо от ее исходного состояния, патогенетически целесообразно. В клиническом исследовании Тримедат оказался эффективным для коррекции моторной функции ДПК. По завершении лечения ДГР легкой степени обнаружен у 15,3%.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что Тримедат оказывает модулирующее действие на моторику билиарного тракта и ДПК. Эти эффекты позволяют рассматривать Тримедат как лекарственное средство для инициальной (базовой) терапии пациентов с функциональными расстройствами ЖП и СО и существенно сократить количество и стоимость диагностических процедур по уточнению характера моторных расстройств.

Результаты многих исследований показывают, что циклический выход желчи в ДПК является результатом взаимодействия всех сокращающихся структур данной области, а между структурами желчевыделения и органами дуоденальной зоны существует рефлекторная и нейрогуморальная взаимосвязь. Тримебутин, являясь агонистом периферических µ-, κ- и δ-опиатных рецепторов, регулирует функционирование диффузной нейроэндокринной системы ЖКТ.

ДПК вкупе с выходным отделом желудка являются своеобразным модулем, координирующим моторную и секреторную активность желчевыводящей системы. В обследованной группе пациентов проводилось иммуногистохимическое исследование биоптатов слизистой оболочки выходного отдела желудка с определением количества клеток, секретирующих основные регуляторные пептиды ЖКТ до и после лечения тримебутином.

Большое значение в регуляции корреляционных сокращений билиарных структур и ДПК играет мотилин. Мотилин образуется энтерохромафинными клетками ДПК и является основным регуляторным пептидом моторной активности и тонуса ЖКТ. Так, введение мотилина порождает не только раннюю III фазу мигрирующего моторного комплекса (ММК) ДПК, повышает тонус желудка, но и усиливает моторную активность Ж.П. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у больных с расстройствами ЖП и билиарного СО исходно отмечалось снижение уровня мотилина с последующим его достоверным повышением в результате лечения Тримедатом, что коррелировало с нормализацией моторной функции ЖП и СО, устранением дуоденогастрального рефлюкса.

В отличие от мотилина VIP является исключительно нейромедиатором, присутствует в нейронах кишечника, головного и спинного мозга. Рецепторы VIP находятся в клетках слизистой оболочки желудка, в эпителии желчных и панкреатических протоков. Эффектами VIP в отношении ЖКТ являются возбуждение гладкой мускулатуры кишечника, стимуляция секреции воды, электролитов и бикарбонатов дуктулярными клетками желчных протоков, усиление кровотока в стенке кишки. На основании иммуногистохимического исследования у обследованной группы пациентов исходно выявлено повышение количества VIP-клеток (возможно, одна из причин повышения внутрипротокового давления) с последующим их снижением после завершения трехнедельного приема Тримедата.

1. Курсовая терапия Тримедатом эффективна в купировании синдрома билиарной боли, диспепсических расстройств и поддержании ремиссии у больных с функциональными расстройствами ЖП и билиарного СО.

2. Трехнедельный курс лечения Тримедатом в суточной дозе 600 мг приводит к нормализации сократительно-тонической функции ЖП, билиарного СО независимо от исходного нарушения моторики билиарного трак