Введение
Непрерывно меняющиеся условия существования современного человека, технологический прогресс, модернизация сельского хозяйства, нацеленная на увеличение производительности, появление генетически модифицированных продуктов, неблагоприятная экологическая ситуация, повсеместное применение антибактериальных препаратов оказывают неизбежное влияние на изменение структуры заболеваемости.
Все чаще врачи-клиницисты и ученые медики сталкиваются с некогда редкими или неизвестными нозологиями. Одним из таких заболеваний является эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) — хроническое иммуновоспалительное заболевание пищевода с неизвестной этиологией и клинической картиной, во многом напоминающей гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) [1].
В ряде заболеваний пищевода в странах Европы и в США ЭоЭ уже несколько десятилетий занимает второе по распространенности место после ГЭРБ. ЭоЭ является главной причиной дисфагии и острых эпизодов вклинения пищи в пищевод у детей и лиц молодого возраста.
Первые описания эозинофилии пищевода были опубликованы в 70-х годах прошлого века (Р. Лэндерс), в начале 90-х годов ЭоЭ был выделен в отдельный клинико-морфологический синдром [2—4], характеризующийся дисфагией на фоне персистирующего эозинофильного воспаления (более 15 эозинофилов в поле зрения при увеличении ×400) в толще слизистой оболочки и подслизистого слоя пищевода.
С момента выделения ЭоЭ в отдельную нозологическую форму частота установления диагноза «эозинофильный эзофагит» стала нарастать в экспоненциальной прогрессии, что привело к лавинообразному увеличению числа научных публикаций и распространенности этого заболевания. В дальнейшем накопленные данные о клинических, эндоскопических и гистологических особенностях нового заболевания нашли свое отражение в нескольких экспертных документах и клинических рекомендациях европейских и американских научных обществ (2007, 2011, 2013, 2014 гг.) по диагностике и лечению ЭоЭ у детей и взрослых [5—8].
Определение
ЭоЭ — хроническое, медленно прогрессирующее иммуноопосредованное заболевание пищевода, характеризующееся выраженным эозинофильным воспалением слизистой оболочки пищевода, развитием подслизистого фиброза, клинически проявляющееся нарушением глотания (дисфагия, обтурация пищевода пищевым комком, рвота проглоченной пищей и др.) [1, 9, 10].
Этиология и патогенез
С патофизиологической точки зрения ЭоЭ — это хроническое Th2-ассоциированное заболевание пищевода, характеризующееся развитием выраженного эозинофильного воспаления (более 15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения с увеличением ×400) в слизистой оболочке пищевода и подслизистого фиброза, клинически проявляющееся дисфункцией пищевода (затруднения при приеме пищи у детей (рвота, поперхивание, отказ от еды) и дисфагия у подростков и взрослых).
В формировании ЭоЭ имеет место патогенетическое влияние трех групп факторов [9,11]:
— генетическая предрасположенность к развитию иммунного ответа (при контакте с чужеродными антигенами) по пути активации Т-хелперов 2-го типа (Th2);
— нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода (воспаление, расширение межклеточных пространств, нарушение синтеза белков плотных контактов), способствующее более глубокой пенетрации антигенов в толщу слизистой оболочки;
— сенсибилизация к воздушным и пищевым антигенам.
Клиническая картина
ЭоЭ является медленно прогрессирующим заболеванием, в связи с чем характер и выраженность жалоб значительно отличаются в зависимости от возраста больного и длительности анамнеза заболевания (табл. 1)
Симптомы у детей раннего возраста неспецифичны и включают срыгивания, тошноту и рвоту, возникающие во время еды, затруднения при проглатывании определенной пищи (морепродукты, яйца, орехи и др.), боли в животе, отставание в физическом развитии (редко).
Дети подросткового возраста предъявляют жалобы, более характерные для ГЭРБ: на изжогу, боли за грудиной, необходимость длительно пережевывать пищу и запивать ее водой («медленно едящие и много пьющие» пациенты).
Взрослые пациенты страдают от симптомов, свидетельствующих о прогрессирующем сужении просвета пищевода: дисфагия, загрудинные боли и эпизоды вклинения пищи в пищевод. Описаны также случаи спонтанного разрыва пищевода, возникшие у больных ЭоЭ на фоне обтурации пищевым комком (синдром Бурхаве, Boerhaave’s Syndrome) [15—19].
Дисфагия у больных ЭоЭ может возникать остро (при застревании пищевого комка твердой консистенции) или беспокоить пациентов постоянно, вынуждая изменять пищевое поведение.
У взрослых пациентов эпизоды острой дисфагии возникают чаще вследствие длительно текущего воспалительного процесса с развитием стенозов и стриктур пищевода, в связи с чем приступ острой обтурационной дисфагии, случившийся на фоне полного здоровья, должен насторожить врача в отношении возможного диагноза ЭоЭ. Необходимо помнить, что ЭоЭ является наиболее распространенной причиной острой обтурационной дисфагии у взрослых [9]!
Небольшая доля больных детского возраста, несмотря на отсутствие у них склеротических изменений пищевода, также может испытывать остро возникающие симптомы дисфагии, которые обусловлены функциональными изменениями, а именно преходящим эзофагоспазмом.
Хроническая персистирующая дисфагия у больных ЭоЭ, постепенно прогрессирующая с течением времени, вынуждает пациентов избирательно подходить к выбору продуктов питания, принимать пищу полужидкой или кашицеобразной консистенции, длительно пережевывать пищу и обильно запивать ее. Зачастую данные симптомы у детей остаются незамеченными либо воспринимаются как шалость, хотя при внимательном рассмотрении они являются основным ключом в постановке диагноза ЭоЭ [9].
Таким образом, дисфагия при ЭоЭ может иметь длительный анамнез, родом из детства, либо манифестировать остро. Этот тягостный симптом значительно влияет на самочувствие больных, снижает качество жизни, приводя к необходимости применения различных компенсаторных приемов при приеме пищи [9].
Опросники для оценки выраженности симптомов ЭоЭ
Разработано несколько опросников для оценки тяжести и активности симптомов, эффективности терапии ЭоЭ.
Индекс активности ЭоЭ: опросник, заполняемый пациентами самостоятельно на 1-й, 7-й, 30-й дни наблюдения. Опросник предназначен для взрослых пациентов, которые в обозначенные дни документируют частоту возникновения, интенсивность, продолжительность дисфагии, эпизоды острой обтурационной дисфагии, время, затрачиваемое на прием пищи, появление загрудинной боли, необходимость длительного пережевывания пищи, отмечают плохо переносимые продукты питания. Индекс активности ЭоЭ, полученный при оценке вышеперечисленных пунктов, показал достаточно высокую корреляцию с данными эндоскопического и гистологического исследований [15, 20, 21].
Опросник для оценки дисфагии клиники Мейо (Mayo Dysphagia Questionnaire): валидизированный опросник, оригинальная версия которого была разработана для оценки выраженности дисфагии у больных со стриктурами пищевода. Опросник содержит 28 пунктов и требует около 10 мин на заполнение. В исследованиях, посвященных сопоставлению результатов опросника с данными гистологического исследования, была выявлена значительная вариабельность результатов, что не позволяет использовать его для контроля за активностью заболевания [15, 22].
Педиатрическая шкала оценки симптомов (Pediatric Quality of Life Inventory; PedsQL): включает оценку симптомов, их возрастную вариабельность, качество жизни [23,24].
Несмотря на то что данные опросники широко используются в научных исследованиях, их применение в клинической практике затруднено. На сегодняшний день разработаны пациенто-ориентированные опросники, содержащие меньшее количество вопросов. Одним из таких опросников является Опросник по оценке дисфагии (The Dysphagia Symptom Questionnaire) [15, 25], содержащий всего 3 вопроса, ответы на которые пациенты дают ежедневно в течение 30 дней.
— Ели ли Вы сегодня твердую пищу?
— Наблюдали ли Вы сегодня, что пища при глотании продвигается слишком медленно или застревает в горле или грудной клетке?
— Приходилось ли Вам сегодня использовать какие- то дополнительные приемы, чтобы проглотить пищу?
Инструментальная диагностика эозинофильного эзофагита
При проведении ЭГДС у больных с ЭоЭ обнаруживаются неспецифические признаки активного воспалительного процесса на всем протяжении пищевода: отек и контактная ранимость слизистой оболочки пищевода, белесый экссудат (эозинофильные микроабсцессы), линейные продольные борозды (рис. 1).
С целью повышения информативности ЭГДС в диагностике ЭоЭ, стандартизации методики оценки степени и характера поражения пищевода была разработана эндоскопическая шкала EREFS, описывающая 5 главных эндоскопических признаков ЭоЭ: Exudates — экссудат, Rings — кольца, Edema — отек, Furrows — борозды, Strictures — стриктуры (табл. 2)
Диагностическая ценность шкалы EREFS была оценена в проспективном мультицентровом исследовании, показавшем высокую степень межисcледовательской согласованности получаемых данных [29, 30]. Однако корреляция результатов EREFS с гистологическими данными оказалась недостаточно высока. Связано это с тем, что вышеперечисленные эндоскопические признаки не являются специфичными только для ЭоЭ, поскольку встречаются и при других заболеваниях пищевода [28, 30—32].
Использование современного оборудования высокого разрешения значительно увеличивает диагностическую ценность эндоскопического исследования, позволяя устанавливать верный диагноз до 95% больных ЭоЭ. Тем не менее, согласно современным рекомендациям, всем больным с подозрением на ЭоЭ при проведении ЭГДС должна быть выполнена множественная биопсия из дистального и проксимального отделов пищевода для последующего гистологического исследования образцов ткани [10, 15, 26].
Гистологическое исследование включает осмотр биоптатов с использованием микроскопа высокого разрешения (×400), окраска гематоксилином и эозином. Для получения корректных гистологических результатов необходимо производить биопсию не менее чем в 6—8 участках из дистального и среднего/проксимального отделов пищевода. Биоптат должен включать эпителий на всю его глубину и собственную пластинку слизистой оболочки. Данные рекомендации обусловлены тем, что воспалительные изменения при ЭоЭ носят фокальный характер и захватывают в равной степени как дистальный, так и проксимальный участки пищевода [1, 15, 33].
Важно, что биопсию необходимо производить не только из макроскопически измененных участков слизистой оболочки пищевода, но и из нормальных участков, так как в них зачастую обнаруживаются значительные гистологические изменения. Для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, ассоциированными с эозинофилией пищевода, при первом эндоскопическом обследовании рекомендуется забор биоптатов из желудка и двенадцатиперстной кишки (табл. 3).
Согласно современным международным рекомендациям [10], при гистологическом исследовании биоптатов из пищевода главным критерием установления диагноза ЭоЭ служит интраэпителиальная эозинофильная инфильтрация с количеством эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения (×400) не менее 15 (рис. 2, 3,
Важно, что факт обнаружения большого количества эозинофилов в слизистой оболочке пищевода при гистологическом исследовании не может служить единственным критерием диагноза ЭоЭ. Существует большое разнообразие заболеваний, протекающих с эзофагеальной эозинофилией: ГЭРБ, эозинофильный гастроэнтерит, целиакия, болезнь Крона, лучевой и инфекционный эзофагит (грибковые и паразитарные инфекции), гиперэозинофильный синдром, лекарственный эзофагит, васкулиты, ахалазия кардии, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные опухоли [1, 13]. Изолированная эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки пищевода без ключевого симптома заболевания — дисфагии не может служить критерием ЭоЭ.
Таким образом, диагноз «эозинофильный эзофагит» может быть установлен только при совокупности клинических симптомов дисфункции пищевода и гистологического подтверждения эозинофильной инфильтрации пищевода, после обязательного исключения заболеваний, сопровождающихся эозинофилией пищевода (рис. 4).
Необходимо помнить, что у пациентов, получающих лечение антисекреторными препаратами или глюкокортикостероидами, число эозинофилов может быть повышено незначительно или вовсе не превышать норму (5 эозинофилов в поле зрения) [10]. Кроме того, в активной стадии заболевания происходит массивная дегрануляция эозинофилов в толще слизистой оболочки пищевода, что также может снижать число видимых эозинофилов. Немаловажную роль играют и технические особенности микроскопов (разные размеры участка ткани, осматриваемого при высоком увеличении), различной технологией окраски и фиксации биоптатов. Высокая вариабельность числа эозинофилов в слизистой оболочке пищевода в зависимости от вышеперечисленных факторов значительно затрудняет диагностику ЭоЭ. В связи с этим рассматривается вопрос о необходимости введения новых диагностических показателей, таких как плотность эозинофильной инфильтрации (число эозинофилов в 1 мм2) и активность эозинофильных протеолитических ферментов (эозинофильная пероксидаза и нейротоксин) в единице участка ткани.
Дополнительными гистологическими критериями ЭоЭ являются эозинофильные микроабсцессы (рис. 5),
Для стандартизации гистологической оценки биоптатов была разработана система балльной оценки (тяжесть и распространенность оценивается в диапазоне от 0—3 баллов) восьми наиболее характерных гистологических изменений, обнаруживаемых у больных с ЭоЭ. Данная шкала, получившая условное название «Оценочная шкала ЭоЭ-специфичных гистологических показателей» (EoE-specific histologic scoring system — EoEHSS), включает оценку плотности эозинофильной инфильтрации, гиперплазии базального слоя эпителия, наличия эозинофильных абсцессов, поверхностного расположения эозинофилов в слизистой оболочке, расширения межклеточных пространств, повреждения поверхностных слоев эпителия, наличия дискератоза, фиброза собственной пластинки слизистой оболочки [15, 34].
Применение шкалы EoEHSS позволяет достичь согласованности в работе морфологов, а также верифицировать диагноз у пациентов, получающих противовоспалительную терапию на момент проведения биопсии (табл. 4).
ЭГДС с множественной биопсией при ЭоЭ является незаменимым методом, позволяющим установить диагноз, контролировать активность воспалительного и фибротического процессов с течением времени, эффективность лечения. Необходимость частых эндоскопических вмешательств значительно снижает качество жизни пациентов, увеличивает расходы. На сегодняшний день получены многообещающие результаты применения альтернативных методов диагностики ЭоЭ, основанных на оценке концентрации протеолитических ферментов эозинофилов, адсорбированных на специальной заглатываемой нити или губке [35, 36].
Другим методом малоинвазивной диагностики ЭоЭ является так называемая «диагностическая панель ЭоЭ», включающая анализ 96 генов в образцах ткани из пищевода. Специфичность и чувствительность генетического тестирования составляют 98 и 96% соответственно. Методика имеет важные преимущества перед ЭГДС: нет необходимости в проведении множественных биопсий, диагноз может быть установлен вне зависимости от степени эозинофильного воспаления слизистой оболочки, в том числе на фоне противовоспалительной терапии [37].
Рентгенологическое исследование пищевода с контрастированием
Рентгеноконтрастное исследование пищевода в диагностике ЭоЭ является дополнительным методом, позволяющим с высокой точностью выявить проксимальные и дистальные стриктуры пищевода, оценить их протяженность, диаметр пищевода в месте сужения, принять решение о необходимости дилатации или бужирования [38, 39].
Поскольку контроль за эффективностью терапии включает частые эндоскопические вмешательства с проведением множественных биопсий, перед учеными и клиницистами остро стоит вопрос поиска менее инвазивных методов диагностики ЭоЭ.
Импедансометрия и импедансопланиметрия пищевода
Активный воспалительный процесс в толще слизистой оболочки пищевода при ЭоЭ обусловливает наличие экссудата на поверхности эпителия. Известно, что жидкость, в том числе воспалительный экссудат, является хорошим проводником для переменного электрического тока, в связи с чем снижение базального уровня импеданса (сопротивления переменному электрическому току) на поверхности слизистой оболочки пищевода может отражать активность воспалительного процесса.
В исследовании с участием 20 больных ЭоЭ (10 больных в стадии активного воспаления, 10 больных в стадии ремиссии) и группы контроля применение импедансометрии пищевода выявило статистически значимое (р<0,001) снижение импеданса у больных ЭоЭ в активной стадии заболевания по сравнению с больными в стадии ремиссии (1909 Ом vs 4349 Ом) и с группой контроля (1909 Ом vs 5530 Ом). Причем выраженность снижения импеданса коррелировала с тяжестью эозинофильной инфильтрации. Чувствительность и специфичность метода составили 90 и 91% соответственно [40].
Еще одной инновационной методикой, с помощью которой возможно косвенно оценить выраженность склеротических изменений стенки пищевода, является метод EndoFLIP (functional lumen impedance planimetry).
Метод EndoFLIP основан на данных импедансоманометрии высокого разрешения, получаемых в период растяжения стенки пищевода внутрипищеводным баллоном. Снижение растяжимости стенки пищевода, обнаруженное при проведении планиметрии у больных ЭоЭ, коррелирует с выраженностью фибротических изменений и служит своеобразным маркером прогрессии заболевания.
Необходимость использования дополнительных методов для диагностики выраженности подслизистого фиброза продиктована тем, что ЭГДС в большинстве случаев оказывается несостоятельна в диагностике стриктур пищевода на ранних стадиях. Проведение множественных биопсий также далеко не всегда позволяет выявить фибротические изменения стенки пищевода в связи с их очаговым характером [41, 42].
Цитогубка
Обнадеживающие результаты были получены при использовании минимально инвазивных методик, таких как String Test и Cytosponge. String Test — заглатываемая пациентом капсула, из которой при растворении в желудке освобождается нить, длиной до 90 см, адсорбирующая протеолитические ферменты эозинофильных гранул с поверхности слизистой оболочки пищевода. Активность ферментов в дальнейшем оценивается лабораторными методами. Процедура не требует анестезии, хорошо переносится, извлечение нити происходит через 1—12 ч [35]. В исследовании, посвященном сравнению результатов теста у детей, страдающих ГЭРБ, активным ЭоЭ или ЭоЭ в стадии ремиссии, было показано наличие значимой корреляции между концентрацией адсорбированных на нить протеолитических ферментов эозинофилов (нг/мл) со степенью эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода [35].
Cytosponge — желатиновая капсула с нитью, при растворении которой в желудке высвобождается губка диаметром до 3 см с выраженными абразивными свойствами. Губка в процессе вытягивания за нить позволяет получить микрообразцы ткани из пищевода, которые затем подвергаются иммуноцитохимическому анализу [36].
Показатели периферической крови в диагностике эозинофильного эзофагита
При проведении общего анализа крови эозинофилия наблюдается у 30—80% больных ЭоЭ, а абсолютное число эозинофилов в периферической крови статистически значимо коррелирует со степенью эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода и заметно уменьшается при достижении гистологической ремиссии ЭоЭ на фоне лечения ИПП или топическими стероидами [42—48]. К сожалению, эозинофилия не является специфичной только для ЭоЭ, в связи с чем этот показатель необходимо оценивать с учетом возраста пациента, наличия аллергических заболеваний, времени года (цветение трав и деревьев) и других факторов, способных повлиять на изменение числа эозинофилов в крови.
Методики, связанные с оценкой сывороточной концентрации других потенциальных биомаркеров ЭоЭ (сывороточный IgE, провоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13), ферменты эозинофильных гранул, эотаксин-3, тимический стромальный лимфопоэтин, факторы роста опухолей и др.) также оказались непригодны для диагностики ЭоЭ и контроля за активностью воспалительного процесса. Несмотря на то что данные биологически активные вещества принимают непосредственное участие в патогенезе ЭоЭ, их уровень в сыворотке крови слабо коррелирует со степенью эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода [15, 43—49].
Исследование мочи в диагностике эозинофильного эзофагита
3-Бромтирозин является биомаркером, отражающим активность эозинофилов. Уровень 3-бромтирозина в моче больных ЭоЭ в 93 раза выше, чем у здоровых добровольцев, и в 13 раз выше, чем у больных с атопическими заболеваниями. Необходимы дальнейшие исследования, подтверждающие диагностическую ценность 3-бромтирозина при ЭоЭ [50].
Нерешенные вопросы в диагностике эозинофильного эзофагита
На сегодняшний день диагноз и оценка эффективности терапии ЭоЭ базируются на данных, полученных при проведении ЭГДС и анализе биоптатов из пищевода. Однако, так ли важна роль эозинофилов (крайне специфичной и малочисленной популяции лейкоцитов) в патогенезе заболевания или их появление в толще слизистой оболочки пищевода отражает лишь верхушку айсберга?
Интересна серия клинических наблюдений, которая описывает случаи персистирующей дисфагии среди членов семей больных ЭоЭ, у которых при морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки пищевода выявлялась мастоцитарная и лимфоцитарная инфильтрация, повышение экспрессии генов, входящих в транскриптом ЭоЭ, однако (несмотря на характерные симптомы) число эозинофилов было в пределах нормы или повышено незначительно [51].
С разработкой современных лекарственных препаратов, регулирующих пролиферацию, созревание эозинофилов, снижающих активность эозинофильного воспаления, ученые столкнулись с проблемой их низкой клинической эффективности, что также породило сомнения в роли эозинофилов в патогенезе ЭоЭ. Так, например, препараты меполизумаб и резлизумаб, являющиеся моноклональными антителами к ИЛ-5 и на 90% снижающие эозинофильную инфильтрацию слизистой оболочки пищевода, оказались малоэффективны в отношении купирования симптомов у больных ЭоЭ. Более того, на фоне лечения данными препаратами воспалительная инфильтрация слизистой оболочки пищевода Т-лимфоцитами и мастоцитами сохранялась [52—54].
Требуются дальнейшие исследования, посвященные роли других (кроме эозинофилов) клеточных популяций в патогенезе ЭоЭ [15].
Лечение эозинофильного эзофагита
Целями терапии ЭоЭ являются достижение клинической (купирование дисфагии) и гистологической ремиссии заболевания, предотвращение развития осложнений (стриктуры пищевода). Под гистологической ремиссией ЭоЭ подразумевают разрешение эозинофильного воспаления (менее 15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения).
Современная концепция лечения больных ЭоЭ включает медикаментозную терапию, диетические ограничения и при необходимости — проведение эндоскопической дилатации пищевода.
Медикаментозная терапия эозинофильного эзофагита
Медикаментозная терапия ЭоЭ базируется на назначении топических кортикостероидов или/и ИПП.
Впервые системные кортикостероиды для лечения детей с ЭоЭ были применены в 1998 г. [55]. Несколько месяцев спустя были опубликованы данные об успешном применении топических кортикостероидов у 4 детей с ЭоЭ [56].
На сегодняшний день опубликовано 11 рандомизированных исследований, несколько систематических обзоров и метаанализов, большинство из которых свидетельствуют о высокой эффективности топических стероидов в индукции гистологической ремиссии у больных ЭоЭ, независимо от их возраста [57—71]. На основании накопленных данных современные рекомендации указывают на предпочтительные к использованию препараты, их дозировку (табл. 5)
Так, при использовании аэрозоля флутиказона необходимо сделать впрыск и глоток, задерживая дыхание. Перед применением будесонида рекомендуется приготовить густую суспензию (смешать 1—2 мг будесонида с 5 мг сукралозы). Доза будесонида у детей должна корректироваться с учетом веса и возраста. В течение 30—60 мин после применения топических стероидов важно воздержаться от приема пищи и жидкостей во избежание удаления лекарственного препарата со слизистой оболочки пищевода.
Особую важность в повышении эффективности лечения играет лекарственная форма препарата, обеспечивающая наиболее продолжительный контакт слизистой
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.