Непрерывно меняющиеся условия существования современного человека, технологический прогресс, модернизация сельского хозяйства, нацеленная на увеличение производительности, появление генетически-модифицированных продуктов, неблагоприятная экологическая ситуация, повсеместное применение антибактериальных препаратов оказывают неизбежное влияние на изменение структуры заболеваемости. Все чаще клиницисты и ученые-медики сталкиваются с некогда редкими или неизвестными нозологиями. Одним из таких заболеваний является эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) — хроническое иммуновоспалительное заболевание пищевода с неизвестной этиологией и клинической картиной, во многом напоминающей гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) [1].

В ряду заболеваний пищевода в странах Европы и США ЭоЭ уже несколько десятилетий занимает второе по распространенности место после ГЭРБ. ЭоЭ является главной причиной дисфагии и острых эпизодов вклинения пищи в пищевод у детей и лиц молодого возраста.

Первые описания эозинофилии пищевода были опубликованы в 70-х годах прошлого века (Р. Лэндерс), в начале 90-х годов ЭоЭ был выделен в отдельный клинико-морфологический синдром, характеризующийся дисфагией на фоне персистирующего эозинофильного воспаления (более 15 эозинофилов в поле зрения при увеличении в 400 раз) в толще слизистой оболочки и подслизистого слоя пищевода [2—4].

С момента выделения ЭоЭ в отдельную нозологическую форму (код по МКБ-10 K20.0) частота установления диагноза «Эозинофильный эзофагит» стала нарастать в экспоненциальной прогрессии, что привело к лавинообразному увеличению числа научных публикаций и распространенности этого заболевания. В дальнейшем накопленные данные о клинических, эндоскопических и гистологических особенностях нового заболевания нашли свое отражение в нескольких экспертных документах и клинических рекомендациях европейских и американских научных обществ (2007, 2011, 2013 и 2014 гг.) по диагностике и лечению ЭоЭ у детей и взрослых [5—8].

Первые рекомендации по диагностике и лечению ЭоЭ в Российской Федерации вышли в свет в 2013 г. [9].

ЭоЭ — хроническое, медленно прогрессирующее иммуноопосредованное заболевание пищевода, характеризующееся выраженным эозинофильным воспалением слизистой оболочки пищевода, развитием подслизистого фиброза, клинически проявляющееся нарушением глотания (дисфагия, обтурация пищевода пищевым комком, рвота проглоченной пищей и т. д.) [1, 9, 10].

Официальные данные об эпидемиологии ЭоЭ, основанные на результатах больших популяционных исследований, доступны только в США и некоторых странах Европы, где за последние 30 лет наблюдается значительный рост распространенности ЭоЭ (табл. 1).

Показатель заболеваемости ЭоЭ, составляющий на сегодняшний день 3,7 заболевших на 100 тыс. человек в год (95% ДИ 1,7—6,5), получен в результате метаанализа (2016 г.) нескольких крупных популяционных исследований, проведенных в США и некоторых странах Европы [11].

Наименьшие цифры заболеваемости зарегистрированы в Нидерландах (2,1 на 100 тыс. в год), наибольшие — в США (12,8 на 100 тыс. в год) [12—14].

ЭоЭ страдают преимущественно мужчины (75%) белой расы (более 90%). ЭоЭ встречается во всех возрастных группах, однако чаще у молодых (средний возраст больных составляет 36—42 года) [15].

В большинстве исследований, посвященных эпидемиологии ЭоЭ, показан неуклонный и стремительный рост заболеваемости ЭоЭ за последние десятилетия. Так, в работе R. Noel и соавт. [14] в период с 2000 по 2003 г. заболеваемость ЭоЭ в США (штат Огайо) возросла на 40%. В исследованиях, проведенных в двух других регионах США, также зафиксировано 27- и 5-кратное увеличение числа заболевших всего за несколько лет [16, 17]. Согласно данным европейских популяционных исследований, число вновь зарегистрированных больных ЭоЭ за последние годы возросло в 6—100 раз [18—24].

Ежегодно наблюдается истинное увеличение числа заболевших, что доказывают результаты нескольких исследований, основанных на ретроспективной морфологической оценке биопсийного материала. В частности, в одном из исследований (Whitney—Miller CL и соавт., 2009) было показано, что при повторном прицельном изучении биоптатов из пищевода за период с 1992—2004 гг. на предмет выявления пропущенных случаев эозинофилии, распространенность ЭоЭ в указанный период значительно уступала современным показателям [25].

ЭоЭ — это хроническое персистирующее заболевание, в связи с чем наблюдается неизбежный ежегодный прирост распространенности ЭоЭ.

По данным эпидемиологических исследований, наименьшая распространенность ЭоЭ наблюдается в Дании (2,3 на 100 тыс. человек) [26], наибольшая — в США (штат Огайо): 90,7 на 100 тыс. человек [10, 14] (табл. 2).

В среднем распространенность ЭоЭ составляет 22,7 на 100 тыс. человек (95% ДИ 12,4—36,0): 43,4 на 100 тыс. (95% ДИ 22,5—71,2) взрослых и 29,5 на 100 тыс. (95% ДИ 17,5—44,7) детей [11, 15].

Распространенность ЭоЭ значительно варьирует в зависимости от географического расположения страны: она максимальна в странах Западной Европы и Северной Америки [11—23, 27—34], значительно ниже в Японии и Китае [35—39]. Описаны случаи заболевания в Южной Америке, Корее, Турции, Ближнем Востоке [40—44]. Данных по Африке и Индии нет [45]. В России диагноз практически не устанавливается, имеются лишь единичные публикации с описанием нескольких больных с ЭоЭ [9, 24].

Столь значимые различия в эпидемиологии ЭоЭ в восточных и западных странах являются предпосылками для изучения влияния факторов внешней среды, расовой и этнической принадлежности пациентов на заболеваемость, течение и прогноз ЭоЭ.

Распространенность ЭоЭ варьирует не только в различных географических зонах, но и в группах больных с различными клиническими симптомами. Так, среди лиц, прошедших эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), ЭоЭ обнаруживается в среднем в 2,4—6,6% случаев [40, 42, 46—48]. При этом у больных с рефрактерной изжогой ЭоЭ выявляется при проведении ЭГДС в 1—8% случаев [43, 47, 49, 50, 51—54], у больных с жалобами на некардиальную боль в грудной клетке — в среднем в 6% [55], у больных с абдоминальной болью — в 4% [56], при пищевой аллергии — в 5% [57].

Среди пациентов с жалобами на дисфагию вероятность обнаружения ЭоЭ при эндоскопическом обследовании значительно выше — 12—23%. У больных с острыми эпизодами вклинения пищи в пищевод ЭоЭ диагностируется не менее чем в 50% случаев [58—70].

Первое исследование в России, оценивающее распространенность ЭоЭ среди пациентов, проходящих ЭГДС (по разным поводам), проведенное в 2018 г. на базе ведущих эндоскопических отделений Москвы, Казани, Ярославля и позволило выявить ЭоЭ у 0,076% пациентов (собственные неопубликованные данные).

Стремительный рост заболеваемости ЭоЭ за последние десятилетия может свидетельствовать о важной роли изменяющихся факторов внешней среды (наряду с генетическими факторами) в этиологии и патогенезе заболевания (рис. 1).

Известно, что распространенность ЭоЭ увеличивается с возрастом и максимальна среди лиц 30—44 лет, резко снижаясь в пожилом возрасте [28]. Необъяснимо низкая распространенность ЭоЭ у лиц более старшего возраста (несмотря на хроническое прогрессирующее и в то же время доброкачественное течение заболевания) доказывает значение изменившихся за последние 40—50 лет условий внешней среды, экологических факторов в этиологии и патогенезе заболевания.

Одной из самых популярных точек зрения, объясняющих растущую распространенность ЭоЭ, является так называемая гигиеническая гипотеза, гласящая, что тенденция к повсеместной чистоте и стерильности, применение дезинфектантов, средств гигиены с добавлением антибактериальных препаратов привели к нарушению естественной антигенной стимуляции иммунной системы детей, что стало причиной снижения иммунной толерантности, увеличения распространенности аутоиммунных и аллергических заболеваний [15, 71].

Другими факторами, вероятно способствующими развитию ЭоЭ, считают загрязнение воздуха, повсеместное использование антибиотиков и ингибиторов протонной помпы (ИПП), массовую эрадикацию Helicobacter pylori, герпетическую и микоплазменную инфекции и т. д. (табл. 3)

[15].

Существуют работы, результаты которых показали, что преждевременные роды, кесарево сечение, искусственное вскармливание, применение антибиотиков в течение 1-го года жизни ребенка также ассоциированы с повышенным риском развития ЭоЭ [72—75]. В данном случае возникновение ЭоЭ связывают с патологически измененным составом кишечной микробиоты [76, 77].

Сторонники инфекционной теории развития ЭоЭ подчеркивают протективную роль бактерии H. рylori: в нескольких исследованиях показана обратная ассоциация между частотой инфицирования H. рylori и распространенностью ЭоЭ [78—82]. Защитная роль H. рylori подтверждается также тем фактом, что с момента открытия бактерии (начало 80-х годов) и началом массовой эрадикации заболеваемость ЭоЭ прогрессивно нарастает. Однако работ, доказывающих роль H. рylori в патогенезе ЭоЭ, нет [15].

Считают, что инфицирование H. pylori способствует развитию иммунного ответа организма-хозяина по пути активизации T-хелперов 1-го типа (Th₁), в то время как отсутствие H. рylori предрасполагает к Тh₂-ассоциированному иммунному ответу [78]. Подтверждается эта теория данными о большей распространенности атопических заболеваний (в основе патогенеза которых также лежит патологическая Th₂-иммунная реакция) у неинфицированных H. pylori лиц [83].

Инфицирование вирусом простого герпеса или микоплазмой (механизмы патогенеза не изучены), пероральная иммунотерапия аллергических заболеваний, возможно, также вносят определенный вклад в нарушение иммунологического статуса, приводя к манифестации ЭоЭ [84—93].

Прямых доказательств роли ИПП в развитии ЭоЭ нет, однако появление ИПП в 80-х годах ХХ века, совпавшее с ростом распространенности ЭоЭ, настораживает ученых. Более того, известно, что у части больных, принимающих ИПП, наблюдается синтез антител (IgE) к пищевым продуктам [94].

В ряде работ показана более высокая распространенность ЭоЭ среди больных целиакией, заболеваниями соединительной ткани, аутоиммунными болезнями [95−102].

ЭоЭ был выделен в отдельную нозологию около 30 лет назад, в связи с чем данные о частоте развития осложнений или спонтанных ремиссий, прогнозе заболевания, сроках поддерживающей терапии по сей день остаются скудными и противоречивыми.

Большинство исследований, посвященных естественному течению заболевания и оценке его прогноза, были ретроспективными, одноцентровыми, включали разнородные группы больных, при лечении которых одновременно применяли ИПП, стероидные гормоны, диету, при необходимости выполняли дилатацию пищевода, что не позволяло получить надежных данных. В то же время недостаточное понимание прогноза заболевания, неопределенность в отношении длительности диетических ограничений и медикаментозной поддерживающей терапии, соотношение риска и пользы постоянного применения ИПП, стероидных гормонов значительно затрудняют лечение больных [15, 103].

Современные представления о естественном течении ЭоЭ во многом основаны на данных двух одноцентровых наблюдений за больными ЭоЭ, проводившихся в Швейцарии [104, 105].

Первое наблюдение (A. Straumann и соавт.) [104] за 30 взрослыми больными ЭоЭ, не получавшими медикаментозную терапию, продолжалось около 11 лет. Дисфагия и эозинофилия в слизистой оболочке пищевода персистировали на протяжении всего периода наблюдения. У 37% больных выраженность дисфагии с течением времени значительно уменьшилась, у 23% дисфагия усугубилась, у остальных пациентов выраженность жалоб значимо не изменилась. Эндоскопическая картина заболевания за обозначенный период наблюдения оставалась стабильной у всех пациентов, тогда как степень эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода и субэпителиального фиброза прогрессировала с течением времени в 20 и 86% оцененных биоптатов соответственно.

За 11-летний период ни у одного из пациентов не развились новообразования пищевода, не обнаруживались эозинофильные поражения других отделов ЖКТ [104]. Таким образом, в данном исследовании показаны две важные особенности естественного течения ЭоЭ: хронический персистирующий характер и отсутствие выраженного прогрессирования заболевания за 11-летний период. Однако работа имеет серьезное ограничение: 1/3 пациентам, включенным в исследование, выполнена дилатация пищевода в связи с дисфагией.

Вторая работа по изучению естественного течения и необходимости поддерживающей терапии была проведена среди пациентов с гистологической ремиссией ЭоЭ, индуцированной приемом топических стероидов (2 мг будесонида в сутки) [105]. Рандомизированное контролируемое исследование включало 28 больных, которые случайным образом были распределены в две группы и получали плацебо или 0,5 мг будесонида перорально (что составляло 25% от первоначальной дозы) в течение 1 года. По результатам морфологической оценки биоптатов оказалось, что в группе плацебо степень эозинофильной инфильтрации увеличилась в среднем с 0,7 до 65 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения. Более того, у 64% больных в группе плацебо к 50-й неделе наблюдения возник рецидив симптомов заболевания, что подтвердило целесообразность длительной поддерживающей терапии топическими стероидами при ЭоЭ [105].

В нескольких исследованиях, основанных на опросе больных ЭоЭ через несколько лет после установления диагноза, показано отсутствие прогрессирования симптомов или появление умеренно выраженных жалоб [106—108]. Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные могут свидетельствовать о крайне медленном прогрессировании заболевания и его симптомов даже в отсутствие систематического лечения.

Однако существуют и более пессимистичные данные относительно естественного течения и прогноза заболевания, основанные на результатах двух ретроспективных исследований [109, 110].

Результаты ретроспективной оценки швейцарской базы данных, включавшей 200 взрослых больных ЭоЭ (средний возраст 39 лет), показали, что с увеличением продолжительности заболевания значимо возрастает вероятность развития стриктур пищевода. Стриктуры развиваются при несвоевременно установленном диагнозе и отсутствии лечения с вероятностью 17% у больных с анамнезом заболевания до 2 лет, у 64% — при анамнезе 14—17 лет, у 71% — при 20-летнем анамнезе ЭоЭ [110].

Авторы другой работы [109], основанной на анализе данных ЭГДС 379 пациентов (средний возраст 25 лет), показали, что больные с преобладанием воспалительных изменений в пищеводе имеют гораздо более короткий анамнез ЭоЭ и значительно моложе больных с фибротическими изменениями стенки пищевода. Более того, риск развития стриктур и стенозов удваивался с каждым десятилетием жизни (без адекватного лечения).

Еще в одном исследовании с участием 64 взрослых, больных ЭоЭ [111], также показана ассоциация выраженности стриктур пищевода с длительностью анамнеза заболевания: отсутствие лечения ЭоЭ в течение 5 лет с момента манифестации его первых симптомов приводило к развитию стриктур с диаметром пищевода более 16 мм, отсутствие терапии длительностью 11 лет и более сопровождалось развитием стриктур с диаметром пищевода 10—16 мм, при анамнезе заболевания более 15 лет диаметр пищевода составлял менее 10 мм.

Таким образом, авторы большинства исследований, основанных на оценке симптомов и качества жизни больных с ЭоЭ, сообщили об относительно доброкачественном течении заболевания, отсутствии прогрессирования симптомов или появлении лишь умеренно выраженных жалоб с течением времени. Скорее всего, это связано с тем, что выраженность дисфагии у пациентов с ЭоЭ зависит в первую очередь от фибротического ремоделирования стенки пищевода, которое при ЭоЭ происходит достаточно медленно (годами и десятилетиями). Кроме того, больные постепенно адаптируются к возникающим симптомам, более тщательно пережевывают пищу, обильно запивают ее водой, избегают продуктов с твердой и грубой текстурой.

Благоприятное течение заболевания подтверждается также данными о том, что даже кратковременное медикаментозное лечение ЭоЭ приводит, как правило, к многомесячной ремиссии заболевания [112, 113]. Дилатация стриктур пищевода обеспечивает купирование дисфагии на срок до 1 года даже при отсутствии противовоспалительной медикаментозной терапии [114].

Опираясь на современные эндоскопические и морфологические данные по естественному течению заболевания, ученые разработали модель прогрессирования ЭоЭ, включающую постепенный переход от воспалительных изменений к фиброзу и стенозу пищевода. Считается, что в случае своевременного начала медикаментозной терапии и диетических ограничений на ранних стадиях заболевания возможно замедление прогрессирования фибротических изменений, однако доказательств этому недостаточно. Описаны случаи возникновения спонтанных ремиссий заболевания (без применения медикаментозной терапии или диет), однако они нехарактерны для ЭоЭ и являются скорее исключением [15].

В то же время авторы исследований по оценке морфологических изменений в слизистой оболочке пищевода сообщают о неизбежном прогрессировании патологического процесса с исходом в склероз и развитием дисфагии у большинства больных ЭоЭ [109—111, 115]. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют сформулировать однозначные рекомендации относительно необходимости и длительности поддерживающей терапии ЭоЭ.

С патофизиологической точки зрения, ЭоЭ — это хроническое Th₂-ассоциированное заболевание пищевода, характеризующееся развитием выраженного эозинофильного воспаления (более 15 эозинофилов в поле зрения при 400-кратном увеличении) в слизистой оболочке пищевода и подслизистого фиброза, клинически проявляющееся дисфункцией пищевода (затруднения при приеме пищи у детей, сопровождающиеся рвотой, поперхиванием, отказом от еды; дисфагия у подростков и взрослых).

В формировании ЭоЭ имеет место патогенетическое влияние трех групп факторов [24, 116]:

— генетическая предрасположенность к развитию иммунного ответа (при контакте с чужеродными антигенами) по пути активации Т-хелперов 2-го типа (Th₂);

— нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода (воспаление, расширение межклеточных пространств, нарушение синтеза белков плотных контактов), способствующее более глубокой пенетрации антигенов в толщу слизистой оболочки;

— сенсибилизация к воздушным и пищевым антигенам.

Роль пищевых и воздушных антигенов в патогенезе ЭоЭ. О роли пищевых и воздушных антигенов в патогенезе заболевания свидетельствуют высокая эффективность элиминационных диет (достижение ремиссии у 50—75% больных) и частая ассоциация ЭоЭ с другими атопическими заболеваниями.

Пищевые продукты являются доказанным триггером развития ЭоЭ. Применение элиминационных и элементных диет лежит в основе терапии ЭоЭ (позволяют достичь ремиссию заболевания у большинства больных). Тем не менее остается загадкой, почему продукты, веками употреблявшиеся человеком в пищу, стали приводить к развитию ЭоЭ лишь около 30 лет назад. Возможно, это связано с внедрением особых технологий в сельскохозяйственные процессы (применение антибиотиков, гормональных препаратов и специальных синтетических кормов при выращивании животных), с промышленными особенностями заготовки, хранения и упаковки пищевых продуктов, с добавлением консервантов, появлением генетически-модифицированных продуктов питания [15].

С другой стороны, возможно, речь идет о тенденции к снижению иммунной толерантности современного человека, поскольку известно, что до 81% больных ЭоЭ страдают пищевой аллергией, около 15% имеют в анамнезе эпизоды пищевой анафилаксии, 40—75% страдают аллергическим ринитом, 4—60% — экземой, 14—70% — бронхиальной астмой. В целом 28—86% взрослых и 42—93% детей, больных ЭоЭ, имеют атопические заболевания на момент обращения и около 50—60% — в анамнезе [24, 98].

Кроме того, в исследованиях Akei, Mishra и соавт. на мышах было показано, что ЭоЭ может быть индуцирован не только при воздействии аллергенов, но даже при интраназальном введении Th₂-ассоциированных интерлейкинов (ИЛ-5, ИЛ-13).Так, в эксперименте, накожная экспозиция аллергена Aspergillus fumigatus индуцировала у мышей воспаление на коже, аналогичное таковому при атопическом дерматите, а также мощный системный Th₂-ассоциированный иммунный ответ, эозинофилию в периферической крови, однако инфильтрации слизистой пищевода эозинофилами не наблюдалось. В дальнейшем сенсибилизированным к Aspergillus fumigatus мышам интраназально вводили тот же аллерген либо цитокин ИЛ-13, что неминуемо приводило к выраженной эозинофильной инфильтрации слизистых оболочек респираторного тракта и пищевода, что свидетельствовало о важной роли воздушных аллергенов как триггерного фактора эозинофилии пищевода. При исследовании биоптатов кожи и слизистой оболочки пищевода у таких мышей было обнаружено, что ЭоЭ и атопический дерматит имеют сходные морфологические особенности: эозинофильная инфильтрация и гиперплазия базального слоя многослойного эпителия, дегрануляция эозинофилов в толще слизистой оболочки пищевода и кожи [24, 117, 118].

Таким образом, возможно, ЭоЭ является одним из проявлений общей атопической реакции организма, а сенситизация к воздушным и пищевым антигенам служит ключевым звеном патогенеза ЭоЭ [116].

Генетические аспекты ЭоЭ. Если еще несколько лет назад о генетической предрасположенности к ЭоЭ делали лишь предположения, основанные на косвенных фактах (манифестация заболевания в раннем детском возрасте, высокая конкордантность среди монозиготных близнецов, наличие кровных родственников, больных ЭоЭ, преобладание мужчин среди заболевших), то на сегодняшний день описано уже 94 гена, ответственных за развитие ЭоЭ. Экспрессируясь в клетках слизистой оболочки пищевода, данные гены, объединенные под названием «транскриптом ЭоЭ», отвечают за осуществление нормальной барьерной функции пищевода, синтез провоспалительных Th₂-ассоциированных цитокинов и хемоаттрактантов для эозинофилов, синтез коллагеновых волокон и т. д.

Одним из наиболее важных участков генома для ЭоЭ является так называемый эпидермальный дифференцировочный комплекс, включающий около 45 генов, регулирующих созревание и дифференцировку эпидермиса кожи и плоского эпителия слизистых оболочек. Точечные мутации (нонсенс, миссенс) или супрессия одного из генов эпидермального дифференцировочного комплекса приводят к нарушению синтеза структурного белка — филаггрина FLG (от англ. filament aggregating protein — филамент-агрегирующий белок) и снижению барьерной функции многослойного плоского эпителия и эпидермиса. Нарушения экспрессии гена FLG часто обнаруживаются не только у больных ЭоЭ, но и при многих атопических заболеваниях [118, 119]. Регуляция активности генов, расположенных в участке эпидермального дифференцировочного комплекса, осуществляется ИЛ-13, который, угнетая их экспрессию, приводит к снижению синтеза некоторых структурных белков эпителия и белков плотных контактов [116].

Другим геном, нарушение экспрессии которого описано у больных ЭоЭ, является CAPN14 (calpain-14). Ген локализуется в 23-й хромосоме (2p23) и кодирует синтез внутриклеточного протеолитического фермента, вызывающего деградацию десмосомальных белков (десмоглеин-1). Гиперэкспрессия данного гена, индуцируемая ИЛ-13, наблюдается только в клетках слизистой оболочки пищевода, что приводит к нарушению ее барьерной функции [120].

Еще одним важным геном, чрезвычайно активно экспрессируемым в эпителиальных клетках больных ЭоЭ (по сравнению со здоровыми добровольцами), является ген CCL26 (chemokine C-C motif ligand 26), ответственный за синтез хемоаттрактанта эозинофилов — эотаксина-3 [121—123]. У больных ЭоЭ в гене CCL26 обнаружена замена тимина на гуанин в положении 2496, что приводит к гиперэкспрессии эотаксина-3. Главным стимулятором экспрессии гена CCL26 также служит ИЛ-13 [116, 124].

Мутации в гене тимического стромального лимфопоэтина играют одну из ключевых ролей в развитии ЭоЭ. TSLP (тимический стромальный лимфопоэтин) — цитокин, высвобождаемый эпителиальными клетками тимуса, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, легких, кожи. TSLP активирует антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки и мастоциты), способствуя детерминации иммунного ответа по Тh₂-зависимому пути. Гиперэкспрессия TSLP характерна не только для ЭоЭ, но и для большинства атопических заболеваний [125, 126]. У больных ЭоЭ описаны мутации в гене, кодирующем синтез рецептора к тимическому стромальному лимфопоэтину, расположенному в половых хромосомах, с чем, вероятно, и связано преобладание лиц мужского пола среди больных ЭоЭ [116].

Итак, пищевые и воздушные антигены являются пусковым фактором заболевания. В основе же патогенеза ЭоЭ, вероятнее всего, лежит генетически детерминированная патология иммунного ответа и барьерной функции слизистой оболочки пищевода (табл. 4).

Необходимо отметить, что гены, вовлеченные в патогенез ЭоЭ, атопических заболеваний и заболеваний, связанных с нарушением барьерной функции плоского эпителия, кардинально отличаются от таковых при ГЭРБ, ВЗК.

В настоящее время разработан метод диагностики ЭоЭ, основанный на генетическом анализе биоптатов слизистой оболочки пищевода. Специфичность и чувствительность генетического тестирования составляют 98 и 96% соответственно. Методика имеет важные преимущества: нет необходимости в выполнении множественных биопсий, диагноз может быть установлен вне зависимости от степени эозинофильного воспаления слизистой оболочки, в том числе на фоне терапии кортикостероидами и ИПП [127].

Нарушения барьерной функции слизистой оболочки пищевода в патогенезе ЭоЭ. Эпителий слизистой оболочки пищевода осуществляет важнейшую барьерную функцию и одновременно является обширной поверхностью для контакта с антигенами внешней среды.

Слизистая оболочка пищевода выстлана многослойным плоским неороговевающим эпителием. В норме эпителий пищевода представлен одним—тремя слоями базальных клеток и собственно многослойным плоским эпителием, степень созревания которого увеличивается по направлению к поверхности. Непосредственно под слоем эпителиальных клеток расположена собственная пластинка слизистой оболочки. Толщина базального слоя составляет менее 15%, а сосочки собственной пластинки слизистой оболочки, представляющие собой выпячивания собственной пластинки в толщу эпителия, занимают не более 50% толщины эпителия [24].

При ЭоЭ наблюдаются следующие микроструктурные изменения слизистой оболочки пищевода: гиперплазия базального слоя, нарушение созревания клеток плоского эпителия (дискератоз) с появлением ядросодержащих эпителиоцитов в поверхностных слоях эпителия, расширение межклеточных пространств (рис. 2)

[128].

Расширение межклеточных пространств при ЭоЭ обусловлено снижением экспрессии белков плотных контактов, нарушением синтеза десмосомального белка — десмоглеина-1 и, в отличие от ГЭРБ, генетически детерминировано [119, 127]. Например, супрессия генов эпидермального дифференцировочного комплекса приводит к снижению синтеза некоторых аминокислот и белков (филаггрин, пролин, инволюкрин, десмоглеин, кадхерин), играющих роль в обеспечении гомеостаза и целостности эпителиального барьера [129—133]. Кроме нарушения синтеза белков плотных контактов, у больных ЭоЭ наблюдается их ускоренная деградация. При ЭоЭ обнаружена гиперэкспрессия гена CAPN14, что приводит к повышенному синтезу протеаз, разрушающих десмоглеин-1 [120, 134]. Нарушение целостности эпителиального барьера, обусловленное генетическими изменениями, описано при многих атопических заболеваниях, что указывает на возможную общность патогенеза с ЭоЭ [133, 135].

В то же время существует точка зрения, что расширение межклеточных пространств у больных ЭоЭ может быть следствием повреждений слизистой оболочки патологическим гастроэзофагеальным рефлюктатом (ГЭР), что приводит к более обширному взаимодействию антиген-презентирующих клеток с пищевыми и воздушными антигенами и развитию эозинофильного воспаления. И действительно, значительная доля пациентов с клиническими и гистопатологическими особенностями, характерными для ЭоЭ, отвечают на антисекреторную терапию облегчением имеющихся у них симптомов и уменьшением степени эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода [24].

Таким образом, нарушение структурной целостности эпителия пищевода, увеличение его проницаемости (обусловленное генетически или вызванное патологическим ГЭР) служат основой для более глубокого проникновения антигенов и развития хронического воспаления в слизистой оболочке пищевода [132, 136, 137].

Кроме осуществления барьерной функции, слизистая оболочка пищевода играет важную роль в поддержании воспалительного процесса. Клетки эпителия пищевода при ЭоЭ служат одним из главных источников цитокинов и медиаторов воспаления, могут выполнять роль антигенпрезентирующих клеток, под влиянием ИЛ-13 продуцируют эотаксин-3 и другие хемоаттрактанты для T-лимфоцитов, эозинофилов, базофилов [123, 138—143].

Эозинофилы относятся к гранулоцитарным лейкоцитам, содержат сегментированное двудольчатое ядро и множество цитоплазматических гранул. В ЖКТ эозинофилы находятся в собственной пластинке слизистой оболочки в отделах, покрытых цилиндрическим эпителием. Основная функция эозинофилов заключается в защите от крупных многоклеточных паразитов (гельминты). В слизистой оболочке пищевода в норме отсутствуют даже единичные эозинофилы [24].

Патогенез миграции эозинофилов в ткани пищевода при ЭоЭ включает несколько механизмов, регуляция которых происходит на уровне генетического аппарата клеток. Привлечение эозинофилов к очагу воспаления в ткани пищевода происходит за счет высвобождения T-лимфоцитами, эпителиоцитами и мастоцитами (базофилами) биологически активных веществ-хемоаттрактантов. Наиболее изученным хемоаттрактантом для эозинофилов является эотаксин-3 (CCL26).

При ЭоЭ в слизистой оболочке пищевода наблюдается чрезвычайно активная экспрессия генов CCL26 и POSTN, ответственных за синтез эотаксина-3 и адгезию эозинофилов в толщу слизистой оболочки пищевода [123, 147]. У больных ЭоЭ экспрессия гена CCL26 повышена в 53 раза (по сравнению со здоровыми добровольцами) и коррелирует с активностью воспалительного процесса, что в перспективе может быть использовано как альтернатива эндоскопическому исследованию для контроля за активностью заболевания [148, 149].

Синтез эотаксина-3 происходит главным образом в клетках эпителия слизистой оболочки пищевода, основным индуктором синтеза является ИЛ-13. Стимуляция культуры растущих клеток ИЛ-13 in vitro приводит к повышению экспрессии гена CCL26 в 279 раз. Рецептором, опосредующим эффекты эотаксина-3, служит белок CCR3. У искусственно выведенной линии мышей, лишенных эотаксинового рецептора (делеция в гене CCR3), индуцировать развитие ЭоЭ не удается [150].

Однако не только гиперпродукция эотаксина-3 вызывает массивную хемоаттракцию эозинофилов в слизистую оболочку пищевода. Цитокины, продуцируемые Тh₂-лимфоцитами (особенно ИЛ-5), также обладают свойствами колониестимулирующих факторов для эозинофилов, активируя их пролиферацию в костном мозге, выход в периферическое кровеносное русло, увеличивая продолжительность жизни и хемоаттракцию эозинофилов в слизистую оболочку пищевода.

Другая группа цитокинов, относящихся к классу простагландинов (PGD2) и лейкотриенов, синтезируемых главным образом мастоцитами, также способны вызывать массивную хемоаттракцию эозинофилов в слизистую оболочку пищевода. Действие простагландинов реализуется через систему хемоаттрактантных рецепторов, экспрессируемых в Тh₂-лимфоцитах (CRTH2) [151, 152].

Попадая в слизистую оболочку пищевода, эозинофилы дегранулируют, высвобождая в окружающие ткани токсичное содержимое цитоплазматических гранул: главный основной белок, катионный белок эозинофилов, эозинофильную пероксидазу, эозинофильный нейротоксин [144]. Повреждающее действие содержимого эозинофильных гранул распространяется в пределах слизистой оболочки и подслизистого слоя.

Катионный белок эозинофилов увеличивает проницаемость клеточных мембран [144—146]. Главный основной белок потенцирует реактивность гладкомышечных волокон через систему М₂-мускариновых рецепторов, стимулирует дегрануляцию базофилов и мастоцитов.

Эозинофилы играют немаловажную роль в поддержании хронического персистирующего воспаления, поскольку обладают способностью выступать в роли антигенпрезентирующих клеток, синтезируя после контакта с антигенами цитокины (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12), стимулирующие пролиферацию и созревание Т-лимфоцитов. Обнаружено также, что при ЭоЭ активированные эозинофилы в большом количестве продуцируют факторы роста и фактор некроза опухолей, цитокины: ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-13, TGF-α и TGF-β, TNF-α, эотаксин-3. Данные цитокины оказывают широкий спектр эффектов, запуская каскад иммунологических воспалительных реакций, регенерацию и ремоделирование тканей пищевода [116].

Мастоциты. Еще одной субпопуляцией лейкоцитов, непосредственно принимающих участие в патогенезе ЭоЭ, являются мастоциты (тучные клетки) — гранулоциты, тканевые аналоги базофилов периферической крови. В слизистой оболочке и подслизистом слое пищевода в норме присутствуют единичные мастоциты (тучные клетки). Мастоциты, также как и эозинофилы, относятся к группе гранулоцитарных лейкоцитов, локализующихся в периферических тканях и обеспечивающих местную иммунную резистентность. В цитоплазме мастоцитов содержится большое количество гранул, наполненных гистамином и гепарином. При ЭоЭ мастоциты инфильтрируют слизистую оболочку и подслизистый слой стенки пищевода, высвобождая в тканях содержимое своих гранул, вызывая активное воспаление, а также (благодаря синтезу профибротических цитокинов, в частности фактора роста опухоли TGF-β1) ремоделирование соединительной ткани и гипертрофию миоцитов [116].

Дегрануляция мастоцитов является важнейшим звеном в патогенезе реакций гиперчувствительности немедленного типа. Запуск реакции дегрануляции происходит при взаимодействии антител класса IgE c антигенами-триггерами, после чего Fc-фрагмент IgE (FcεRI) приобретает способность связываться с соответствующими Fc-рецепторами на поверхности мастоцитов, вызывая высвобождение агрессивного содержимого их цитоплазматических гранул [153, 154]. Мастоциты синтезируют широкий спектр цитокинов, протеаз, биоактивных компонентов, активирующих эозинофилы и стимулирующих развитие гипертрофии гладкомышечных волокон, фиброза и ремоделирования стенки пищевода [104, 155—157].

Известно, что у больных ЭоЭ значительно повышено содержание мастоцитов и усилена их дегрануляция в пределах эпителия, собственной пластинки слизистой оболочки и гладкомышечного слоя стенки пищевода. На фоне терапии ЭоЭ мастоцитарная инфильтрация слизистой оболочки значительно снижается, изменения в подслизистом слое остаются, как правило, постоянными. Вероятно, мастоциты являются одним из ведущих факторов фиброзирования и ремоделирования стенки пищевода [116].

Дендритные клетки. Дендритные клетки (наряду с эозинофилами и эпителиоцитами слизистой оболочки пищевода) являются антигенпрезентирующими клетками, играющими одну из ключевых ролей в инициации заболевания, определяя развитие Th₂-иммунного ответа на воздушные и пищевые антигены.

Дендритные клетки, локализующиеся в плоском эпителии (в том числе в эпидермисе и эпителии пищевода), носят название клеток Лангерганса и отличаются способностью к экспрессии поверхностных Fc-рецепторов (FcεRI). Клетки Лангерганса осуществляют процессинг, транспортировку и представление антигенов наивным Т-лимфоцитам хелперам (Т-лимфоцитам CD4+), индуцируя их созревание по пути преимущественного образования Тh₂-лимфоцитов. В экспериментальных и клинических исследованиях по изучению атопического дерматита и бронхиальной астмы гиперэкспрессия рецептора FcεRI на поверхности дендритных клеток коррелировала с выраженностью Тh₂-иммунного ответа [158—163].

Естественные киллеры. Инвариантные естественные киллеры (iNKT), также известные как классические NKT-клетки, или NKT 1-го типа, редко встречаются в периферической крови, составляя всего 0,01—1% мононуклеарных лейкоцитов. Тем не менее NKT-клетки являются иммунорегулирующими элементами, синтезирующими цитокины, участвующими в детерминации иммунного ответа. В экспериментах на мышах уменьшение числа NKT-клеток приводило к снижению активности эозинофильной инфильтрации в пищеводе, что может свидетельствовать о важной роли данной клеточной популяции в патогенезе ЭоЭ [140, 164—167].

Т-хелперы 2-го типа. Наивные Т-хелперы (CD4+Т0-лимфоциты) после контакта с антигенпрезентирующей клеткой дифференцируются (в зависимости от типа антигена, а также клеточного окружения и цитокинов) на несколько основных субпопуляций: Th₁, Th₂, Th₉, Th₁₇, Th₂₂, Tfh.

Популяция Т-хелперов 2-го типа отличается способностью продуцировать цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и т. д., стимулирующие пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, превращение их в плазматические клетки, продуцирующие антитела (преимущественно класса IgE), а также хемотаксис эозинофилов в очаг воспаления, гиперплазию бокаловидных клеток и т. д. Th₂-лимфоциты играют существенную роль в осуществлении гуморального иммунитета, резистентности к внеклеточным формам патогенов (гельминты), регуляции местного иммунитета слизистых оболочек (рис. 3).

Неконтролируемая активация Th₂-клеток приводит к развитию атопических и аллергических заболеваний.

Основная роль Th₂-лимфоцитов в патогенезе ЭоЭ сводится к продукции обширного числа цитокинов, оказывающих многообразие эффектов и запускающих каскад иммунологических реакций [116, 127].

Цитокины в патогенезе ЭоЭ. Известно, что экспрессия Th₂-ассоциированных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) в слизистой оболочке пищевода больных ЭоЭ значительно повышена [169].

ИЛ-5. В патогенезе ЭоЭ ИЛ-5 является ключевым цитокином, стимулирующим пролиферацию эозинофилов в костном мозге, их экспансию в слизистую оболочку пищевода, увеличивающим продолжительность жизни эозинофилов [170, 171]. ИЛ-5 продуцируется Т-хелперами 2-го типа, мастоцитами, эозинофилами.

В экспериментах на мышах ИЛ-5 вызывал развитие эозинофилии пищевода, тогда как нейтрализация данного цитокина приводила к купированию эзофагита [171]. Эти наблюдения послужили поводом к изучению эффективности человеческих моноклональных антител к ИЛ-5 в лечении ЭоЭ. К сожалению, использование антител к ИЛ-5 (меполизумаб) не оказало значимого влияния на клиническую картину заболевания, несмотря на некоторое снижение интенсивности эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода [172]. В настоящее время продолжаются исследования с использованием препарата бенрализумаб, представляющего собой моноклональные антитела к рецептору ИЛ-5 (anti-IL-5Rα) [116].

ИЛ-13 — цитокин, участвующий в патогенезе большинства атопических заболеваний. В слизистой оболочке больных ЭоЭ наблюдается гиперэкспрессия ИЛ-13. Основными источниками ИЛ-13 являются Т-хелперы 2-го типа и эозинофилы [169, 171, 173]. В клинических и экспериментальных исследованиях ИЛ-13 вызывал индукцию синтеза эотаксина-3 и периостина, гиперплазию бокаловидных клеток, отложение коллагена в стенке пищевода, гипертрофию гладкомышечных клеток, ангионеогенез, определяя (наряду с фактором роста опухолей TGF-β1) ремоделирование тканей пищевода [174—176].

ИЛ-13 угнетает экспрессию генов десмоглеина DSG1 и филаггрина FLG, кодирующих синтез белков адгезии и белков плотных контактов, что приводит к нарушению барьерной функции эпителия [118, 133]. В то же время ИЛ-13 стимулирует экспрессию гена CAPN14, в результате чего происходит ускоренная деградация десмосомального белка десмоглеина 1 (DSG1), ответственного за адгезию эпителиальных клеток [177].

Результаты первых исследований с использованием антител к ИЛ-13 в экспериментах на мышах показали значительное снижение выраженности эозинофильного воспаления в пищеводе [177, 178]. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании на фоне применения антител к ИЛ-13 (QAX576, «Novartis», Швейцария) были обнаружены значительное снижение выраженности симптомов заболевания и улучшение гистологической картины (включая случаи заболевания, резистентные к терапии глюкокортикостероидами) [178, 179].

ИЛ-4. Еще одной стратегией лечения ЭоЭ является применение препарата дупилумаб, представляющего собой человеческие моноклональные антитела к альфа-рецептору ИЛ-4 (IL-4Rα). ИЛ-4 является цитокином, регулирующим дифференцировку наивных Т-хелперов по пути образования Т-хелперов 2-го типа, стимулирующим преобразование В-лимфоцитов в плазмоциты, синтезирующие IgE. Свои эффекты ИЛ-4 реализует, связываясь с рецептором IL-4Rα и активируя ген STAT6.

Дупилумаб, подавляющий сигнальные пути ИЛ-4 и ИЛ-13, показал высокую эффективность в лечении атопического дерматита. Возможности использования дупилумаба при ЭоЭ изучают в настоящее время (исследование зарегистрировано под номером clinicaltrials.gov NCT02379052, препарат проходит II фазу клинических испытаний) [116, 127].

Иммуноглобулины. В отличие от группы Th₂-ассоциированных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) IgE не играет значимой роли в патогенезе ЭоЭ. Несмотря на то что уровень сывороточного IgE у больных ЭоЭ несколько повышен по сравнению с группой контроля, он несопоставим с таковым у больных с пищевой аллергией и анафилаксией. Аллергологическое тестирование, основанное на выявлении повышенного уровня IgE к определенным продуктам, обладает низкой специфичностью и чувствительностью в отношении идентификации продуктов-триггеров развития эозинофильного воспаления [180].

Клинические исследования с применением антител к IgE (омализумаб) в лечении больных ЭоЭ показали их невысокую эффективность в купировании симптомов и разрешении эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода [180, 181].

В то же время у больных ЭоЭ было обнаружено повышение уровня сывороточного и тканевого IgG4 (по сравнению с группой контроля). Интересно, что по достижении ремиссии заболевания значения IgG4 снижались, что позволило предположить роль данного иммуноглобулина в патогенезе ЭоЭ [182—184].

Существует точка зрения, что ЭоЭ может быть одним из проявлений IgG4-ассоциированной болезни, которая характеризуется эозинофильным воспалением различных органов и тканей (поджелудочная железа, почки), приводящим к их фиброзу и рубцеванию [35].

CRTh₂. Согласно новым данным, среди Th₂-лимфоцитов существует отдельная популяция патогенетических эффекторных клеток (peTh₂-cells), наиболее активно продуцирующих цитокины. Известно, что уровень peTh₂ в периферической крови больных ЭоЭ значительно выше, чем в группе здоровых добровольцев [185, 186]. Патогенетические эффекторные клетки являются CD4+, CD161+ Т-хелперами, экспрессирующими простагландин D синтетазу (HPSD+) и поверхностный рецептор CRTh₂.

CRTh₂ (chemoattractant receptor — homologous molecule) — молекула, гомологичная хемоаттрактантному рецептору, обнаружена на поверхности эффекторных Th₂-лимфоцитов, базофилов и эозинофилов. CRTh₂ опосредует эффекты простагландина D2, который синтезируется в организме в ответ на локальное повреждение тканей, гормональные стимулы или как медиатор в межклеточных взаимодействиях. В экспериментальных работах инсталляция простагландина D2 в дыхательные пути вызывала астматическую реакцию, включая бронхоконстрикцию и аккумуляцию эозинофилов в слизистой оболочке бронхов.

В настоящее время представляется очевидным, что влияние простагландина D2 на активацию Th₂-лимфоцитов и эозинофилов осуществляется посредством рецептора CRTh₂. Результаты одного из новейших клинических исследований, посвященных терапии тяжелых форм ЭоЭ с использованием селективных антагонистов CRTh₂, показали статистически значимое снижение эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода, однако полной ремиссии достичь не удалось [152, 153].

ИЛ-15. В экспериментах на мышах показано, что ИЛ-15 активирует синтез Th₂-лимфоцитами цитокинов ИЛ-5 и ИЛ-13 [187].

Таким образом, за последние годы удалось более детально расшифровать молекулярно-генетические механизмы развития ЭоЭ, что открывает перспективы применения новых классов лекарственных препаратов в лечении заболевания. В настоящее время эффективность данных терапевтических стратегий оценивают в клинических исследованиях (табл. 5).

Развитие фиброза в патогенезе ЭоЭ. Современная парадигма прогрессирования ЭоЭ гласит о том, что с течением времени воспалительные изменения в стенке пищевода неизбежно сменяются фибротическими, приводя к развитию стриктур и стеноза [109]. Фибротические изменения включают метаплазию слизистых желез, гипертрофию гладкомышечных клеток, ангионеогенез, субэпителиальное отложение коллагена [128, 188, 189].

Развитие субэпителиального фиброза при ЭоЭ инициируется дегрануляцией эозинофилов [155]. Высвобождение агрессивного содержимого эозинофильных гранул в толщу тканей пищевода в несколько раз увеличивает экспрессию фактора роста опухоли, фактора роста фибробластов (FGF9), цитокина CCL18 (Chemokine [C-C motif] ligand 18), активирующих синтез коллагена миофибробластами [188, 190, 191].

Одним из ключевых цитокинов в развитии фиброза и ремоделирования тканей является фактор роста опухоли TGF-β, продуцируемый мастоцитами, эозинофилами и эпителиоцитами. TGF-β стимулирует дифференцировку фибробластов и активирует экспрессию генов, ответственных за синтез актина, коллагена и периостина [148, 155]. TGF-β вызывает не только развитие фиброза, но и приводит к гипертрофии гладкомышечных клеток пищевода, способствуя возникновению нарушений его моторной функции [155]. Известно, что экспрессия TGF-β1 у больных ЭоЭ повышена в несколько раз по сравнению со здоровыми добровольцами и больными ГЭРБ [156, 157, 188].

В развитии фиброза и ремоделирования стенки пищевода активное участие принимают также цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 [192, 193]. Так, ИЛ-13, стимулируя экспрессию гена POSTN, значительно повышает синтез фибробластами и эпителиальными клетками белка внеклеточного матрикса — периостина [194, 195].

Замечено, что среди больных ЭоЭ значительно чаще, чем в общей популяции, встречаются генетически обусловленные заболевания и синдромы (табл. 6).

Например, в 8 раз чаще, чем в общей популяции, у больных ЭоЭ диагностируют врожденные заболевания соединительной ткани (синдромы Элерса—Данло, Морфана и Лойса—Дитца) [100, 196]. Считается, что при данных заболеваниях, также как при ЭоЭ, имеют место мутации, активизирующие синтез фактора роста опухоли TGF-β или восприятие его сигналов (за счет мутации в генах-рецепторах к фактору роста опухоли TGFBR1 и TGFBR2), что приводит к ремоделированию соединительной ткани и повышению сократительной активности гладкой мускулатуры [154, 155, 197].

Описаны сочетания ЭоЭ с гипер-IgE-синдромом, PTEN-ассоциированными синдромами гамартомных опухолей (риск развития ЭоЭ увеличен более чем в 200 раз, патогенез неизвестен), синдромом Нетертона [135, 198], зернисто-клеточными опухолями пищевода (неизвестно, является ли развитие опухоли у больных ЭоЭ осложнением заболевания или сопутствует ему) [199].

ЭоЭ нередко сочетается с аутоиммунными заболеваниями: тиреоидитом Хашимото, ревматоидным артритом, целиакией, воспалительными заболеваниями кишечника, рассеянным склерозом и болезнью Шегрена [101].

Таким образом, с учетом накопленных к настоящему времени данных, этиопатогенез ЭоЭ представляется следующим образом: у лиц с имеющейся генетической предрасположенностью при воздействии на слизистую оболочку пищевода воздушных и пищевых антигенов происходит активация антигенпрезентирующих клеток с последующим представлением антигенов Т-лимфоцитам и мастоцитам.

Антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки и мастоциты) в условиях генетически-обусловленной гиперэкспрессии TSLP синтезируют цитокины, детерминирующие дифференцировку наивных Т-лимфоцитов-хелперов (Th₀) по пути преимущественного образования Т-хелперов 2-го типа [24, 116].

Т-хелперы 2-го типа (совместно с мастоцитами) начинают продуцировать чрезвычайно активную группу провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13), которые, воздействуя на эпителиоциты, фибробласты, гладкомышечные клетки пищевода. вызывают в них гиперэкспрессию генов CCL26, CAPN14, POSTN.

Экспрессия генов CCL26 и POSTN приводит к массивному синтезу вышеперечисленными клетками биологически активных веществ — хемоаттрактантов: эотаксина-3 и периостина. Известно, что эотаксин активизирует пролиферацию эозинофилов в костном мозге, обеспечивает их массивную хемоаттракцию в слизистую оболочку пищевода. Кроме того, Th₂-ассоциированнные интерлейкины (особенно ИЛ-5) сами обладают свойствами колониестимулирующих факторов для эозинофилов, обусловливая их чрезмерную пролиферацию и продолжительность жизни, выход в периферическое кровеносное русло (рис. 4)

[24, 116, 128].

Высокая концентрация цитокинов и хемоаттрактантов для эозинофилов в слизистой оболочке пищевода приводит к эозинофильной инфильтрации стенки пищевода на всем его протяжении (от проксимального до дистального отделов). В толще тканей пищевода эозинофилы дегранулируют, высвобождая агрессивное содержимое своих цитоплазматических гранул (главный основной белок, обладающий свойствами гистаминазы, катионный белок эозинофилов, эозинофильную пероксидазу, эозинофильный нейротоксин). Протеолитические ферменты эозинофилов оказывают выраженное деструктивное действие на эпителий и собственную пластинку слизистой оболочки пищевода, подслизистый слой, что в свою очередь запускает каскад иммунологических реакций с участием ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, TGF-β, TNF-α [24, 116, 128].

Кроме активации эозинофильного воспаления, цитокины Т-хелперов 2-го типа стимулируют В-лимфоциты, которые, преобразуясь в плазмоциты, начинают активно синтезировать антитела (преимущественно IgE) против антигена-триггера. В случае повторного контакта слизистой оболочки пищевода с пищевым антигеном, антитела связываются с ним и приобретают способность взаимодействовать с Fc-рецепторами на поверхности мастоцитов (тучные клетки). Активация Fc-рецепторов приводит к дегрануляции мастоцитов и высвобождению различных медиаторов воспаления, в частности гистамина, ИЛ-8, лейкотриенов и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), вызывающих хемотаксис эозинофилов, моноцитов, Т-лимфоцитов в очаг воспаления (см. рис. 3, 4).

Массивное повреждение слизистой оболочки и подслизистого слоя пищевода иммунокомпетентными клетками постепенно приводит к вовлечению в процесс фибробластов, миоцитов и эндотелиоцитов, развитию гиперплазии базального слоя эпителия и гладкомышечных клеток, активации фиброзогенеза и ангионеогенеза в подслизистом слое, что в конечном итоге обусловливает потерю эластичности соединительной и мышечной ткани, ремоделирование стенки пищевода, развитие стриктур.

Сведения об авторах

Кайбышева В.О. — https://orcid.org/0000-0003-0114-3700

Михалева Л.М. — e-mail: mikhalevalm@yandex.ru

Никонов Е.Л. — https://orcid.org/0000-0003-3021-6534

Шаповальянц С.Г. — https://orcid.org/0000-0003-0629-3871

Кайбышева В.О., Михалева Л.М., Никонов Е.Л., Шаповальянц С.Г. Эпидемиология, этиология и патогенез эозинофильного эзофагита. Новейшие данные. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(2):50-72. https://doi.org/10.17116/dokgastro20198021