Из истории медицины известно, что антацидные средства применялись с лечебной целью не одно столетие. Можно предполагать, что они использовались для купирования изжоги, болей за грудиной и в верхней части живота, что соответствует клиническим проявлениям кислотозависимых заболеваний (КЗЗ). Сейчас понятие КЗЗ объединяет целую группу заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в развитии которых обязательно присутствует пептический фактор, при ряде заболеваний он может играть ведущую роль в их развитии. Среди этих заболеваний надо назвать язвенную болезнь желудка (ЯБЖ), язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), гастроэзофагеальную болезнь (ГЭРБ), гастриты (рефлюкс-гастрит), синдром Золлингера—Эллисона и другие эндокринные опухоли. Такие болезни, как панкреатит, гастропатии, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), определенные симптоматические расстройства ЖКТ, также могут рассматриваться как КЗЗ. Уже один перечень этих заболеваний указывает на очень высокую распространенность КЗЗ и их клинических проявлений. Например, проявления ГЭРБ встречаются у почти ½ взрослого населения земного шара [1].
Антацидные препараты как ощелачивающие средства широко применялись в гастроэнтерологии на протяжении всего XX века. Но лишь создание препаратов Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонной помпы (ИПП) коренным образом изменило ситуацию с лечением КЗЗ, привело к пересмотру тактики и схем их лечения. Антациды на какое-то время выбыли из арсенала врачей, отдавших справедливое предпочтение лекарственным средствам — ИПП. Омепразол и его аналоги стали широко применять в лечении язвенной болезни (ЯБ), особенно в случаях ЯБ, ассоциированной с Helicobacter pylori [2]. На фоне очевидных успехов антихеликобактерной терапии постепенно накапливались данные о возрастающей резистентности Helicobacter pylori к ряду ИПП, а также о побочных явлениях, связанных с приемом антибиотиков [3, 4]. Эти данные способствовали новому всплеску интереса ряда гастроэнтерологов к возможности применения антацидов в терапии ЯБ и других КЗЗ [5, 6]. Отметим, что Helicobacter pylori, по современным воззрениям, является основным пусковым фактором в развитии ЯБ, однако в целом ряде случаев установить роль этого возбудителя в развитии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки не удается. В связи с этим роль Helicobacter pylori в развитии ЯБ является предметом научных дискуссий. Здесь уместно напомнить о существовании симптоматических язв (стрессорные, лекарственные, эндокринные), в происхождении которых задействованы совершенно другие механизмы язвообразования. Отдельно можно рассматривать язвы, эрозии и гастропатии, индуцированные приемом НПВП. В лечении этих заболеваний антациды находят свое место, обычно играя вспомогательную роль в комплексной терапии.
В основе терапевтического эффекта антацидов лежат химическая нейтрализация соляной кислоты и связывание пепсина в просвете желудка. Помимо этого, современные антациды обладают важными дополнительными свойствами, такими как предотвращение обратной диффузии ионов водорода, цитопротекция, адсорбция пепсина, желчных кислот и лизолецитина, нормализация эвакуаторной функции желудка. Перечисленные свойства, присущие современным антацидным средствам, делают их фармакологически активными в отношении многих КЗЗ [7].
Антацидные средства принято подразделять на две группы: всасывающиеся и невсасывающиеся. К всасывающимся антацидам, легко растворимым в желудочном соке, относят натрия гидрокарбонат, магния оксид, магния карбонат, кальция карбонат. Невсасывающиеся антациды представлены как монокомпонентными препаратами (алюминия фосфат, алюминия гидроксид, магния гидроксид, магния трисиликат), так и комбинированными средствами (алюминиево-магниевые соединения, они же с добавками в виде альгината, симетикона и пр.). В настоящее время из-за большого количества различных побочных эффектов всасывающиеся антациды практически не применяются. Исключением можно назвать смесь или таблетки ренни (кальция карбонат и магния карбонат), которые могут разово применяться при изжогах по принципу самолечения [1].
Можно сказать, что практически все современные антациды основаны на различных сочетаниях алюминия и магния. Механизм их действия связан с адсорбцией соляной кислоты, поэтому эффект наступает медленнее, чем у всасывающихся антацидов, но продолжается дольше (до 3 ч). О других дополнительных позитивных свойствах современных антацидов говорилось выше. Именно благодаря комплексу этих качеств стало возможным не только применять антациды в лечении КЗЗ в качестве дополнительных средств, но и успешно проводить ими монотерапию Я.Б. Одним из таких антацидов является уже давно используемый в нашей стране препарат маалокс. Маалокс относится к комбинированным средствам, его составными частями являются магния гидроксид и алюминия гидроксид гидрат (алгелдрат). В силу ряда позитивных качеств (антисекреторные, цитопротективные и др.) маалокс широко применялся в клинической практике последних десятилетий при лечении КЗЗ и Я.Б. Показано, что при лечении ЯБ маалокс с успехом может применяться как в виде дополнительного средства к комплексу противоязвенных средств, так и в варианте монотерапии [8].
В настоящей статье рассматриваются фармакологические и клинические аспекты применения еще одного алюминиево-магниевого соединения, которое все шире используется в практике гастроэнтерологов США и Европы, российские врачи также знакомы с ним. Речь идет о невсасывающемся антацидном средстве магалдрате. Это соединение (алюминия магния гидроксид сульфат 5:10:31:2) обладает всеми качествами современного антацидного средства [9—11]. Магалдрат эффективно нейтрализует свободную соляную кислоту (НСl) желудка, не вызывая вторичную гиперсекрецию желудочного сока (феномен «кислотного рикошета»), обладает обволакивающим и адсорбирующим действием в отношении пепсина, связывает желчные кислоты и лизолецитин. Последние адсорбируются быстро и на продолжительное время (2 ч), благодаря чему слизистая оболочка желудка защищается дополнительно. Рассматривается возможность «быстрого» и «отсроченного» (долговременного) эффекта в реализации действия препарата [10]. При первом варианте быстрота действия объясняется антацидными свойствами и структурой препарата. Дополнительные долговременные эффекты складываются из вспомогательных реакций, они наступают при курсовом использовании средства (адсорбция желчных кислот и лизолецитина, блокада Н2 рецепторов гистамина и др.). Важнейшим звеном действия магалдрата являются его цитопротективные свойства [12]. Магалдрат стимулирует синтез простагландинов (в первую очередь простагландина E2) в слизистой оболочке желудка, оказывает умеренное антиоксидантное действие, способен снижать уровень перекисного окисления липидов. Рядом авторов [13, 14] доказано, что магалдрат в определенной степени обладает свойствами блокатора Н2-гистаминовых рецепторов, и он сравним по эффективности заживления дуоденальных язв с циметидином. Так, в работе S. Zaterka и соавт. [13] доказана практически равноценная эффективность циметидина (800 мг) и магалдрата в форме геля (40 мл/сут). Проводилось лечение больных дуоденальной язвой на протяжении 8 нед. За этот срок зарубцевались язвы у 88% пациентов, получавших циметидин, и у 81% больных, лечившихся магалдратом.
Цитопротективные свойства магалдрата подтверждались в ходе исследований на различных моделях развития язв желудка у крыс. Магалдрат защищал желудок крыс от язв, вызванных этанолом, холодовым стрессом, индометацином, ацетилсалициловой кислотой, цистеамином. В ходе этих экспериментов фиксировалось протекторное увеличение секреции слизи желудка [15]. В ходе экспериментов на собаках показано, что магалдрат угнетает всасывание ульцерогенного индометацина и ряда НПВП в крови животных. К протекторным свойствам магалдрата можно отнести адсорбцию им желчных кислот и лизолецитина, активных веществ, способствующих эрозивным процессам в слизистой гастродуоденальной зоны. Помимо этого, данный антацид оказывает антиоксидантное, антигистаминное и противовоспалительное действия, он также стимулирует процессы регенерации, клеточной пролиферации и ангиогенеза в области язвенных дефектов. К сказанному надо добавить, что еще в середине 90-х годов прошлого века высказаны предположения, что антацидные препараты типа магалдрат способствуют эрадикации бактерии Helicobacter pylori, которая во многом определяет возникновение и развитие ЯБ [11]. Таким образом, становится очевидным, что магалдрат обладает многонаправленными, мультитаргетными свойствами, которые находят реализацию в терапевтическом применении при патологии целого ряда заболеваний верхних отделов ЖКТ, в первую очередь ЯБ и других КЗЗ [10, 16].
Перечисленные данные о многосторонних эффектах магалдрата можно объяснить использованием при разработке и создании препарата оригинальной слоистой (сетчатой) структуры [11, 12, 16]. Поскольку магалдрат состоит из смешанных кристаллов гидрохлоридов алюминия и магния в форме слоев решеток, то он реагирует с кислотой поэтапно. Кристаллическая решетка растворяется постепенно, что способствует медленному высвобождению ионов алюминия и магния, которые оседают на поверхности слизистой. Магалдрат действует в качестве кислотного буфера и устанавливает стабильный уровень рН в идеальных терапевтических границах, а именно между 3 и 5. Таким образом, фармакологическая активность магалдрата определяется именно послойной структурой, а не химическими свойствами компонентов. Этим магалдрат отличается от всех других лекарственных препаратов-антацидов.
Благодаря своим многочисленным фармакологическим свойствам, магалдрат уже давно привлекал внимание гастроэнтерологов к возможности его использования в терапии КЗЗ. В странах Западной Европы еще в середине 80-х годов прошлого века проведены исследования, подтвердившие терапевтическую активность антацида в лечении ЯБДПК. В сравнительном рандомизированном исследовании S. Miederer и соавт. [17] изучили эффективность 5 известных антацидов (маалоксан, тальцид, гелузил, компенсан и магалдрат) со сходным кислотонейтрализующим действием при лечении 50 больных ЯБДПК в стадии обострения. Контроль рубцевания язвенных процессов проводился при помощи эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Максимально высокая частота рубцевания язв зафиксирована у больных, получавших магалдрат (91,6% через 2 нед, 98,5% через 4 нед). При использовании в лечении других антацидов фиксировались более низкие показатели рубцевания. В нескольких исследованиях, проведенных методом двойного слепого контроля, подтверждена высокая противоязвенная активность магалдрата при лечении пациентов с ЯБЖ, которая практически не уступала эффективности блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов [18].
В нашей стране применение лекарств, содержащих магалдрат, началось в середине 90-х годов прошлого века, когда для клинических испытаний поступил антацид Магалфил 800 (Германия), действующим веществом которого являлся магалдрат. В исследовании О.Н. Минушкина и С.А. Булгакова [9, 16] применяли антацид в дозе 4800 мг/сут (по 2 таблетки 3 раза в день через 1 ч после еды) в лечении 30 больных с обострением ЯБДПК и 1 пациента с язвой в привратнике желудка. Контроль осуществляли при помощи ЭГДС, проводимой через 2 и 4 нед от начала лечения. Через 2 нед после начала лечения полное рубцевание язв наблюдалось у 19 (62%) больных, через 4 нед — у 28 (91%). Большинство пациентов получали Магалфил 800 в виде монотерапии, некоторым больным по результатам первой ЭГДС добавлены традиционные противоязвенные препараты. Прием препарата приводил к быстрому исчезновению болей (у 25 человек в среднем в течение 4,0±0,3 дня) и других проявлений диспепсии у большинства больных. Побочные эффекты были минимальными: у 4 больных фиксировалось послабление стула, в 1 случае появился незначительный кожный зуд, купированный антигистаминными средствами. В ходе исследования изучали кислотную продукцию. Базальная кислотная продукция на фоне лечения новым антацидом уменьшилась с 6,1±0,9 до 4,5±0,2 мэкв/ч. Авторами сделаны выводы об эффективности препарата Магалфил 800 в лечении обострения ЯБДПК (не ассоциированной с Helicobacter pylori) и даны рекомендации по его клиническому использованию. Предложено рассматривать препарат как базовое средство для терапии ЯБДПК в стадии обострения у больных с впервые выявленной язвой размером до 1 см, редким рецидивированием и неосложненным течением. При осложненном течении ЯБДПК и больших размерах язв препарат рекомендован в качестве дополнительного средства к комплексной терапии [16, 19].
В ряде других исследований также показана возможность использования препарата Магалфил 800 в качестве противоязвенного средства. В работе В.Д. Пасечникова и соавт. [20] не только подтверждена способность препарата Магалфил 800 активно залечивать дуоденальные язвы (монотерапия), но и доказаны цитопротективные свойства магалдрата. В биоптатах двенадцатиперстной кишки до и после лечения антацидом изучали концентрацию простагландинов E2 и F2α. Исходно у обследованных больных определялось снижение показателей простагландинов обоих типов. На фоне лечения магалдратом наблюдалось рубцевание язв, при этом уровень простагландинов заметно вырос. Уровень простагландина E2 вырос на 86%, а F2α — на 220%.
Доказана возможность применения магалдрата в качестве профилактического и противорецидивного препарата. В работе В.В. Балыкиной и соавт. [21] препарат Магалфил 800, содержащий магалдрат, назначали 50 больным ЯБДПК часто рецидивирующего типа в стадии ремиссии (после выписки из стационара). Лечение антацидом проводилось в амбулаторных условиях длительно, на протяжении 1 года, под контролем ЭГДС. Обострение ЯБДПК зафиксировано у 24% больных, при этом морфологическим субстратом обострения являлись эрозии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, клиническая симптоматика обострения была слабовыраженной. У остальных 76% больных в течение контрольного периода повторных обострений не наблюдалось, при этом пациенты с лечебной целью принимали исключительно препарат Магалфил 800. Эффективной была доза 1600 мг/сут (прием 2 таблеток в день, по 1 таблетке утром и вечером). Побочные эффекты от лечения возникли у 22% пациентов (в основном послабление стула), отмены препарата не требовалось. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что антациды на основе магалдрата могут использоваться для профилактики эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. При этом положительный результат длительного применения магалдрата в этом случае больше определяется цитопротективными свойствами препарата, чем его антисекреторным действием.
Зарубежные авторы рекомендуют препараты, содержащие магалдрат, для профилактики стрессорных язв желудка. В исследовании R. Estruch и соавт. [22] оценивалась тяжесть кровотечения из верхних отделов ЖКТ у 100 больных со стресс-индуцированными язвами на фоне приема магалдрата (800 мг каждые 4 ч). Исследования проводились с применением плацебо-контроля в условиях стационара. Кровотечение из верхних отделов пищеварительного канала отмечалось у 11 из 48 больных, получающих плацебо, и лишь у 1 из 52 больных, принимавших магалдрат (р=0,01). При ЭГДС, проводимой пациентам группы плацебо, фиксировались острая язва у 2 больных и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки у 9. Из 52 пациентов, принимавших магалдрат, только у 2 отмечена умеренно выраженная диарея. По итогам работы авторы сделали вывод, что лекарственные средства с действующим веществом магалдрат способствуют профилактике кровотечений, вызванных стресс-индуцированной язвой.
В работе А.Е. Каратеева и Е.Л. Насонова [23] сообщалось о положительном опыте лечения антацидом магалдрат проявлений диспепсии и гастропатии, ассоциированных с приемом НПВП, у 30 больных ревматическими заболеваниями, находящихся в условиях стационара. Прием магалдрата способствовал устранению проявлений гастропатии — изжоги, тошноты, болей в эпигастральной области. Каких-либо серьезных побочных эффектов в результате приема исследуемого антацида не было. Одним из распространенных КЗЗ остается ГЭРБ. Применение ИПП признано базовым элементом ее лечения, однако при оценке удовлетворенности от лечения ГЭРБ пациенты отдали предпочтение комплексной терапии в составе ИПП, прокинетиков и антацидов/альгинатов. О возможности применения антацидов, содержащих магалдрат, в лечении «рефрактерной» ГЭРБ сообщили А.С. Трухманов и О.А. Громова [14]. Собственные наблюдения позволяют говорить, что применение магалдрата достаточно быстро (на 3—4-е сутки) и эффективно купирует изжогу при ЯБ, сочетанной с рефлюкс-эзофагитом. При лечении нетяжелой ГЭРБ (без выраженного эзофагита) магалдрат можно рассматривать как средство симптоматической терапии. Он может быть полезен пациентам, использующим разовое применение антацида при изжоге и дискомфорте в эпигастрии (принцип «по требованию»).
Оценивая частоту побочных эффектов и их выраженность при приеме магалдрата, можно прийти к выводу, что наиболее часто фиксируются послабление стула, диарея. Однако для определенной категории больных (пожилые пациенты) этот эффект можно даже расценивать как положительный, так как антациды нередко вызывают запоры, а для многих пожилых людей запоры весьма характерны [19]. Из других нежелательных реакций укажем на проявления диспепсии, дискомфорт и спазмы в эпигастрии, аллергию, привкус мела во рту. Токсичность магалдрата для организма человека очень низкая, даже при приеме 6 суточных доз критический уровень алюминия в сыворотке (100 нг/мл) у больных без нарушений функции почек не фиксировался.
Несмотря на обилие фармакологических средств с антисекреторной направленностью, используемых в лечении КЗЗ, антациды остаются в арсенале гастроэнтерологов, ряд из них технологически совершенствуется, что придает им новые лечебные качества. Эта тенденция отразилась и на магалдрате. Недавно разработан и внедрен в практику комбинированный препарат Антарейт (АО «Валента Фарма», Россия), в котором магалдрат сочетается с силоксановым полимером симетиконом [10, 14]. Препарат производится в виде жевательных таблеток, содержащих 800 мг магалдрата и 40 мг симетикона. Симетикон обладает противопенным действием, которое обеспечивается его компонентами: не менее 91—99% полидиметилсилоксана и 4—7% диоксида кремния. Симетикон не всасывается при приеме внутрь, не метаболизируется, удаляется кишечником в неизмененном виде. При продвижении по пищеварительному каналу вещество оказывает антивспенивающее действие путем дренажа жидкости из пузырьков пены и за счет изменения поверхностного натяжения пузырьков. Пена из кишечника удаляется механическим путем во время его перистальтических сокращений.
Симетикон достаточно широко применяется с целью удаления газов при эндоскопии, при подготовке к проведению колоноскопии и ультразвукового исследования брюшной полости, что улучшает качество манипуляций. Бродильная диспепсия, дисбиоз кишечника, синдром раздраженного кишечника — все эти заболевания сопровождаются повышенным газообразованием в ЖКТ, чувством распирания и дискомфортом. Эти же явления могут беспокоить и практически здоровых людей при переедании, нарушениях питания, потреблении соков и газированных напитков. Симетикон характеризуется еще одной интересной особенностью. Он способен проявлять антибиотические свойства в отношении Helicobacter pylori, сравнимые с таковыми у Габексата мезилата (ингибитор протеаз) и противогрибкового соединения кетоконазола [10].
Таким образом, препарат Антарейт, сохраняя многочисленные позитивные эффекты магалдрата, обладает новыми дополнительными лечебными возможностями, что расширяет перечень заболеваний, при которых целесообразно применение препаратов, содержащих магалдрат. Антарейт может быть рекомендован для лечения практически всех КЗЗ, протекающих с диспепсическими расстройствами, метеоризмом — вздутием живота вследствие повышенного газообразования. А.С. Трухманов и О.А. Громова [14] сообщили о применении препарата Антарейт в условиях стационара при лечении пациентки с рефрактертным течением ГЭРБ. После обследования (24-часовая рН-импедансометрия) уточнен диагноз: неэрозивная рефлюксная болезнь, преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера, дуоденогастральный рефлюкс. Проведена антисекреторная терапия, которая включала прием препаратов рабепразол 20 мг/сут (4 нед) и Антарейт по 1—2 таблетки после еды и при изжоге. Авторы положительно оценили включение препарата Антарейт в комплексную терапию совместно с ИПП для купирования симптомов ГЭРБ. Требуются дальнейшие испытания эффективности данного препарата для выработки оптимальных схем лечения основных КЗЗ. Отметим, что в России, как и в ряде стран Европы и США, антациды с действующим веществом магалдрат (например, Риопан) находятся в свободной аптечной продаже.
Можно констатировать, что у исследователей и врачей сохраняется интерес к группе антацидных средств, предлагаются новые инновационные технологии совершенствования лекарственных средств, что ведет к повышению эффективности лечения многих гастроэнтерологических заболеваний.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The author declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Булгаков С.А. — д.м.н., проф.; https://orcid.org/0000-0002-9004-9400; e-mail: av22956@akado.ru
Булгаков С.А. Клиническое применение антацида магалдрат в лечении кислотозависимых заболеваний. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(3):38-43. https://doi.org/10.17116/dokgastro20198031