КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОПОРТ — отношение правдоподобия отрицательного результата теста

ОППРТ — отношение правдоподобия положительного результата теста

ОРА — острое расслоение аорты

ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата

ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата

ЧП ЭхоКГ — чреспищеводная эхокардиография

Результаты относительно недавно выполненных исследований позволяли предположить, что определение концентрации D-димера в крови может использоваться для исключения острого расслоения аорты (ОРА) и позволяет в некоторых случаях избежать необходимости в дополнительном обследовании с использованием методов визуализации. Однако выводы этих исследований были недостаточно убедительными из-за небольшого числа включенных в них больных и использования разных точек разделения для концентрации D-димера (диапазон точек разделения от 100 до 900 нг/мл) [1—12]. Кроме того, в некоторых исследованиях отсутствовала контрольная группа, что не позволяло оценить такие важные характеристики диагностического теста, как специфичность, прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) и прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР), а также отношения правдоподобия положительного (ОППРТ) и отрицательного (ОПОРТ) результата теста [2, 4—6, 11].

Проверить, насколько приемлемо использование результатов оценки концентрации D-димера в крови, в ходе предварительного обследования больных с предполагаемым диагнозом ОРА.

Систематический поиск соответствующих клинических исследований по оценке эффективности применения D-димера при первичном обследовании больных с предполагаемым диагнозом ОРА выполняли в базах данных Embase (за период с 1980 по 2009 г.) и Medline (за период с 1964 по 2009 г.). Поиск выполняли с помощью такой тактики с использованием ключевых терминов в медицинском предметном рубрикаторе: («fibrin fragment D» [Substance Name] or «fibrin fragment D» [All Fields] or «D dimer» [All Fields]) and («aorta» [Medical Subject Heading Terms] or «aorta» [All Fields] or «aortic» [All Fields]) and («dissection» [Medical Subject Heading Terms] or «dissection» [All Fields]). Поиск ограничивали исследованиями, выполненными у человека, результаты которых были опубликованы на английском языке в рецензируемых журналах. Поиск дополнительных данных выполняли вручную в редакционных статьях, обзорах и сносках. Результаты анализа D-димера считали положительными при пороговой концентрации 500 нг/мл, поскольку такой уровень D-димера в крови широко используют для исключения эмболии легочной артерии. В тех случаях, когда в оригинальных исследованиях приводились разные точки разделения для концентрации D-димера, учитывали ту концентрацию, которую для соответствующего исследования использовали в ранее выполненных систематических обзорах [13].

Для включения исследования в мета-анализ в нем должны были: 1) анализироваться случаи ОРА, развившейся в течение 2 нед после появления клинических симптомов, которые подтверждались результатами обследования с помощью стандартных методов визуализации, включая компьютерную томографию (КТ), чреспищеводную эхокардиографию (ЧП ЭхоКГ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), аортографию, патологоанатомическое исследование; 2) использоваться стандартные реактивы для оценки концентрации D-димера; 3) включать контрольную группу (здоровых лиц или больных, у которых был подтвержденный диагноз других заболеваний) без ОРА; 4) содержать расчеты абсолютного числа истинноположительных, ложноположительных, истинноотрицательных и ложноотрицательных результатов или предоставлять данные, с помощью которых можно было выполнить такие расчеты. Исследования, в которых не было контрольной группы, а также серии случаев не включали в мета-анализ, как и исследования, выполненные на животных. Кроме того, в анализ не включали результаты исследований, опубликованных в сборниках материалов конференций, поскольку такие издания не рецензируются, а публикуемые в них результаты могут быть не окончательными.

В ходе анализа исследований учитывали автора исследования, год опубликования результатов, период выполнения исследования, место его выполнения, схему исследования, применяемые для диагностики ОРА методы визуализации и реактив для определения концентрации D-димера. Кроме того, в анализ включали такие данные, как возраст больных с ОРА, клинические проявления в момент развития заболевания, дата включения в исследования, смертность, тип ОРА в соответствии со Стенфордской классификацией или классификацией де Бейки, а также среднюю и/или медиану концентрации D-димера. В контрольных группах извлекали данные о диагнозе и уровне D-димера. Для получения суммарных характеристик диагностического теста из анализируемых исследований извлекали данные об абсолютном числе истинноположительных, ложноположительных, истинноотрицательных и ложноотрицательных результатов. Для определения возможности разделять больных с ОРА и больных, у которых отсутствует ОРА, на основании результатов оценки концентрации D-димера анализировали следующие характеристики теста: чувствительность, специфичность, ПЦПР и ПЦОР, а также ОППРТ и ОПОРТ. Такие характеристики диагностического теста проверяли для каждого исследования, а затем суммарные данные всех исследований в целом с помощью модели случайных эффектов DerSimonian и Laird. Пустые клетки заполняли с помощью 0,5 поправки на непрерывность. Статистическую гетерогенность оценивали с помощью статистики Q (гетерогенность считалась статистически значимой при p<0,1). Кроме того, с помощью статистики I² оценивали, в какой степени отклонение концентрации D-димера было обусловлено гетерогенностью между исследованиями. Обработку и анализ данных проводили с помощью пакета программ Excel (Office 2007, Microsoft, Редмонд, штат Вашингтон, США), Meta-DiSc версия 1.4 (Unidad de Biostatistica Clinica, Hospital Ramon y Cajal, Мадрид, Испания) и Meta-Analyst (Tufts Medica Center, Бостон, штат Массачусетс, США).

В целом в результате поиска с использованием указанной ранее тактики было найдено 77 исследований. Из них для дальнейшего анализа было отобрано 7 исследований, которые удовлетворяли критериям включения. Всего в эти исследования были включены 298 больных с ОРА и 436 больных без признаков ОРА. В отчетах о 2 из 7 исследований сообщалось об использовании разных точек разделения для концентрации D-димера [3, 7]. В таких случаях использовали точку разделения 500 нг/мл, которую для этих исследований учитывали при проведении ранее выполненного мета-анализа [13].

В каждом исследовании число больных с подтвержденным диагнозом ОРА достигало 16—96, а их средний возраст или медиана возраста — от 53—70 лет. Во всех исследованиях, кроме одного [12], среди больных с ОРА преобладали мужчины, которые составляли от 46 до 94%. Характеристики участников, включенных в контрольные группы, варьировали; среди них были как здоровые лица, так и больные, у которых были диагностированы другие заболевания, включая фибрилляцию предсердий, заболевания желудочно-кишечного тракта, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, эмболию легочной артерии, нестабильную стенокардию и боли в грудной клетке неустановленной причины. В отчетах о 5 исследованиях сообщалось о смертности больных с ОРА во время пребывания в стационаре, которая достигала от 13 до 50% [3, 7, 9, 10, 12]. В ходе выполнения 4 исследований оценивали прогностическое значение концентрации D-димера для определения риска смерти [3, 7, 10, 12]. Однако только в ходе одного [1] из 7 исследований была выявлена статистически значимая связь между уровнем D-димера в крови и смертностью больных с ОРА во время пребывания в стационаре (площадь под кривой 0,65±0,07; p=0,04), в других исследованиях такая связь не выявлялась.

Оценку концентрации D-димера выполняли с помощью четырех типов анализа: иммуносорбентный с иммобилизированными ферментами (в одном исследовании [3]); турбидиметрический метод (в двух исследованиях [7, 12]), метод латекс-агглютинации (в трех исследованиях [8—10]) и экспресс-метод исследования D-димера в цельной крови (в одном исследовании [1]). Кровь для анализа забирали незадолго до выполнения обследования с помощью метода визуализации.

В ходе анализа, включавшем данные всех исследований в целом, отмечались высокая чувствительность (0,97 при 95% ДИ от 0,94 до 0,99) и ПЦОР (0,96 при 95% ДИ от 0,93 до 0,98). Для этих двух показателей отмечалась небольшая статистическая гетерогенность (Q=1,77; I²<0,01; p=0,94 и Q=1,45; I²<0,01; p=0,96 соотв.). В то же время специфичность (0,56 при 95% ДИ от 0,51 до 0,60) и ПЦПР (0,60 при 95% ДИ от 0,55 до 0,66) были низкими и имели статистически значимую гетерогенность (Q=33,8; I²=0,82; p<0,001 и Q=8,2; I²=0,39 p=0,22 соотв.), что не позволяло с большей определенностью диагностировать ОРА.

ОПОРТ свидетельствовало о его высокой различающей способности (0,06 при 95% ДИ от 0,03 до 0,13; I²<0,001), в то время как ОППРТ указывало на его низкую различающую способность (2,43 при 95% ДИ от 1,89 до 3,12; I²=0,78).

Результаты мета-анализа позволяют предположить, что определение концентрации D-димера в крови менее 500 нг/мл может считаться полезным диагностическим тестом для исключения ОРА. Такой диагностический метод может использоваться для выявления группы больных, у которых с большой долей вероятности не будет преимуществ от дальнейшего обследования с использованием методов визуализации.

Комментарий

Представленный мета-анализ был выполнен для оценки диагностической ценности концентрации D-димера в крови при обследовании больных с предполагаемым ОРА. Результаты мета-анализа свидетельствовали о том, что оценка уровня D-димера может быть полезным методом обследования больных с предполагаемым диагнозом ОРА, а также о том, что при концентрации D-димера менее 500 нг/мл можно с высокой вероятностью исключить наличие ОРА. В соответствии с современными рекомендациями Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов для подтверждения или исключения ОРА считается показанным выполнение КТ, МРТ или ЧП ЭхоКГ (класс рекомендаций I, уровень доказательности В) [14]. Такая диагностическая тактика требует больших затрат финансов и времени. Кроме того, не во всех лечебных учреждениях имеется возможность применения таких методов обследования. Этим определяется необходимость поиска доступного и недорогого реактива, использование которого позволит быстро исключить ОРА. Изучалась эффективность применения нескольких биомаркеров для диагностики ОРА. Белок тяжелых цепей миозина гладких мышечных клеток, который специфичен для клеток этого типа, выделяется из поврежденной средней оболочки (медии) аорты в начале развития ОРА [15]. Предполагалась возможность использования такого маркера для диагностики ОРА, но эффективность его применения не проверялась в ходе выполнения специально организованных обсервационных исследований. Более того, доступность соответствующих коммерческих реактивов ограниченна.

Напротив, широко распространены реактивы для быстрого определения концентрации D-димера в крови. Концентрация D-димера — продукта деградации поперечно связанного фибрина за счет действия эндогенной фибринолитической системы, может повышаться в крови за счет разных причин и заболеваний. D-димер часто определяется в крови при диссеминированном внутрисосудистом свертывании, тромбозе глубоких вен и эмболии легочной артерии. Кроме того, концентрация D-димера в крови повышается в крови при раке, инфаркте миокарда, беременности, сепсисе и в тех случаях, когда имеется выраженная активация свертывающей системы [16—18].

Основная цель представленного мета-анализа включала оценку диагностических возможностей определения концентрации D-димера при предварительном обследовании больных с ОРА. Результаты мета-анализа подтверждают мнение об обоснованности использования концентрации D-димера для исключения ОРА; концентрация D-димера менее 500 нг/мл имеет высокую чувствительность, высокую ПЦОР, а также очень высокое ОПОРТ. Несмотря на вариабельность таких показателей, как тип применяемого реактива, место выполнения исследования, год включения в исследование, характеристики больных, тип ОРА, а также критерии выбора контрольной группы, результаты анализа чувствительности, ПЦОР, а также ОПОРТ в целом свидетельствовали об отсутствии статистически значимой гетерогенности. Более того, в целом результаты анализа указывали на высокую статистическую гетерогенность теста. Полученные данные согласуются с опубликованными рекомендациями по тактике ведения больных с предполагаемой эмболией легочной артерии, в которых указывается, что наличие повышенной концентрации D-димера в крови не позволяет с большей определенностью диагностировать эмболию легочной артерии. Определенный диагноз ОРА должен устанавливаться с помощью таких стандартных методов визуализации, как КТ, МРТ или ЧП ЭхоКГ в зависимости от доступности каждого из методов и клинической ситуации.

Смертность от ОРА зависит от вовлечения восходящего отдела аорты [14, 19]. В ходе выполнения исследований, включенных в мета-анализ, смертность достигала от 13 до 50%. Такой широкий диапазон смертности, по-видимому, отражает различия в исходах у больных с разными типами ОРА, которые включались в исследования. В ходе выполнения 4 из 7 исследований оценивали связь между концентрацией D-димера в крови и риском смерти [3, 7, 10, 12] , но только в одном из них связь достигала уровня статистической значимости [7]. Поскольку в некоторых исследованиях сообщалось только о значении p для связи, оценить в целом прогностическое значение таких данных не представлялось возможным.

Результаты ранее выполненных мета-анализов, посвященных роли определения концентрации D-димера в крови, позволяли предположить, что уровень D-димера может использоваться в качестве метода предварительного обследования для исключения ОРА [4, 13]. Однако G. Sodeck и соавт. [4] в ходе выполнения мета-анализа объединили данные, представленные в описаниях отдельных случаев и отчетах о неконтролируемых исследованиях, а также данные, полученные в ходе выполнения исследований, в которых использовали различные точки разделения. Мета-анализ K. Marill [13] был выполнен одним автором. Более того, анализ чувствительности и специфичности выполнялся раздельно для разных исследований, что затрудняет интерпретацию результатов. В то же время в данный мета-анализ было включено относительно недавно выполненное исследование [1], а анализ был ограничен исследованиями, в которых была контрольная группа. Кроме того, те же самые исследования были включены в обобщенный анализ, который выполняли два независимых исследователя. Более того, использовалась единая пороговая концентрация D-димера 500 нг/мл для определения положительного результата анализа, поскольку такой уровень D-димера обычно используют для исключения эмболии легочной артерии.

Представленный мета-анализ имеет и ряд ограничений. Во-первых, в связи с ограниченностью данных литературы не представлялось возможным предоставить информацию о диагностическом значении концентрации D-димера в крови при разных типах ОРА. Поскольку ОПОРТ указывало на очень высокую разграничивающую способность, авторы мета-анализа предполагают, что использование результатов анализа концентрации D-димера наиболее приемлемо у больных с низким и средним риском развития ОРА, но не у больных с высоким риском, к которым относят больных с синдромом Марфана, Элерса—Данло и другими заболеваниями соединительной ткани. Результаты мета-анализа также свидетельствовали о высокой чувствительности и ПЦОР, но ОРА относится к заболеваниям, которые в отсутствие быстро выполненного вмешательства сопровождаются высокой смертностью. Следовательно, может быть небезопасно отказываться от применения дополнительных методов визуализации на основании отрицательного анализа D-димера в крови, обоснованность использования которого не проверялась в разных клинических ситуациях (при определенном типе расслоения, у больных разных возрастных групп, а также отдельно у мужчин и женщин). Во-вторых, в связи с небольшим числом включенных в анализ исследований авторы не выполняли мета-регрессионный анализ для дальнейшей оценки статистической гетерогенности таких показателей, как специфичность, ПЦПР и ОППРТ. В-третьих, обоснованность выполненного мета-анализа зависела от качества включенных в него исследований, которые во всех случаях были обсервационными. Следовательно, на полученные результаты могут влиять возможные вмешивающиеся факторы и систематические ошибки. Следует, однако, отметить, что по данным оценки с помощью шкалы QUADAS (Quality Assessment of Diagnostic-Accuracy Studies), все включенные в мета-анализ исследования были проведены на высоком методологическом уровне [20].

Таким образом, уровень D-димера в крови может использоваться как биохимический маркер для исключения ОРА при увеличении его концентрации до уровня менее 500 нг/мл. Использование такого метода предварительного обследования может помочь врачам принять решение об обоснованности продолжения диагностических вмешательств с целью подтверждения диагноза ОРА. Однако необходимо выполнение проспективных клинических исследований, специально разработанных для оценки полезности определения концентрации D-димера для диагностики ОРА в разных клинических ситуациях.