ИКДОЛЖ — индекс конечного диастолического объема левого желудочка

ИКСОЛЖ — индекс конечного систолического объема левого желудочка

КДОЛЖ — конечный диастолический объем левого желудочка

КСОЛЖ — конечный систолический объем левого желудочка

ЛЖ — левый желудочек

МКД — межквартильный диапазон

ПЖ — правый желудочек

СН — сердечная недостаточность

ФВ — фракция выброса

ФП — фибрилляция предсердий

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭхоКГ — эхокардиография

Ремоделирование сердца относится к основным патофизиологическим звеньям развития сердечной недостаточности (СН) [1] и доказанным прогностическим факторам у больных с СН. Имеются данные о связи между увеличением левого желудочка (ЛЖ) и повышением риска развития осложнений заболевания сердца [2], в то время как сниженная фракция выброса (ФВ) ЛЖ считается мощным прогностическим фактором развития неблагоприятных клинических исходов и смерти от любой причины [3]. Терапевтический эффект применения β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и ресинхронизации сердца связывают с их положительным влиянием на ремоделирование сердца [1, 4]. Результаты недавно выполненного анализа, в ходе которого сравнивали результаты 30 исследований с оценкой частоты развития неблагоприятных клинических исходов и 88 исследований по оценке ремоделирования при использовании сходных лекарственных средств или устройств, свидетельствовали о связи между ОШ смерти в отдаленные сроки после начала терапии и краткосрочным влиянием такой терапии на ФВ ЛЖ, конечный систолический и диастолический объемы ЛЖ [5]. Таким образом, представляется обоснованной оценка влияния новых препаратов для лечения СН на ремоделирование сердца.

Имеются данные об эффективности снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) с помощью приема селективного ингибитора каналов I_f синоатриального (синусового) узла у больных с СН. Результаты исследования SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) свидетельствовали о том, что применение ивабрадина в дополнение к базовой терапии СН сопровождалось статистически значимым снижением на 18% риска развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (p<0,0001) [6].

Оценить влияние приема ивабрадина по сравнению с плацебо на ремоделирование ЛЖ и его функцию у больных с СН.

Часть РКИ исследования SHIFT с оценкой показателей, полученных при эхокардиографии (ЭхоКГ); медиана продолжительности приема исследуемого препарата в ходе выполнения этой части исследования SHIFT достигала 8,1 мес (межквартильный диапазон — МКД от 7,8 до 8,3 мес); медиана продолжительности наблюдения после выполнения ЭхоКГ через 8 мес после рандомизации достигала 16,1 мес (МКД от 13,0 до 19,9 мес).

Схема исследования SHIFT была подробно описана ранее [6, 7] (см. Доказательная кардиология 2010; 4: 4—11). Вкратце, SHIFT было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим исследованием с параллельными группами, в которое были включены 6505 больных с умеренно выраженной или тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и подтвержденной систолической дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ≤35%). В исследование включали больных мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше, у которых отмечался синусовый ритм, а ЧСС в состоянии покоя достигала 70 уд/мин или более по данным электрокардиограммы, зарегистрированной после, по крайней мере, 5-минутного отдыха во время 2 последовательных посещений исследовательского центра до рандомизации, при наличии стабильных клинических симптомов ХСН в течение предшествующих 4 нед или более, данных о госпитализации по поводу утяжеления СН в течение предшествующих 12 мес и ФВ ЛЖ 35% или менее. Допускалось включение больных с любой этиологией СН, кроме врожденных пороков сердца и первичных клапанных пороков сердца. Основные критерии исключения: недавно (в течение предшествующих 2 мес) перенесенный инфаркт миокарда, электрокардиостимуляция желудочков или сочетанная электрокардиостимуляция предсердий и желудочков в течение более 40% времени в течение суток, наличие фибрилляции или трепетания предсердий и артериальной гипотонии с клиническими проявлениями. Другие критерии включения и исключения были подробно описаны ранее [7]. Для включения в исследование требовалось, чтобы больные применяли оптимальную и стабильную терапию в течение не менее 4 нед. При включении в исследование и в период его выполнения не допускалось применение недигидропиридиновых антагонистов кальция, антиаритмических препаратов I класса и сильных ингибиторов цитохрома P450 3A4.

После 14-дневного вводного периода больных рандомизированно распределяли в группу приема ивабрадина и группу плацебо в дополнение к стандартному лечению по поводу ХСН. При этом особое внимание уделяли базовой терапии β-блокаторами. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра и применения β-блокатора при включении в исследование. Больные начинали (в день 0) принимать исследуемый препарат (ивабрадин или плацебо) по 5 мг 2 раза в сутки. После 14-дневного периода дозу исследуемого препарата увеличивали до 7,5 мг 2 раза в сутки за исключением случаев, когда ЧСС достигала 60 уд/мин или менее. Если ЧСС находилась в диапазоне от 50 до 60 уд/мин, больные продолжали принимать препарат по 5 мг 2 раза в сутки. При снижении ЧСС менее 50 уд/мин или развитии клинических проявлений, связанных с брадикардией, дозу уменьшали до 2,5 мг 2 раза в сутки. Начиная с 28-го дня после рандомизации больные посещали исследовательский центр 1 раз в 4 мес вплоть до окончания исследования. При каждом таком посещении исследователь мог сохранить применяемую дозу препарата или увеличить ее до следующего более высокого уровня (т.е. до 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в покое достигала более 60 уд/мин. Если ЧСС в покое оказывалась менее 50 уд/мин или отмечались клинические проявления брадикардии, исследователь мог использовать следующую менее высокую дозу, за исключением случаев, когда больной уже принимал 2,5 мг 2 раза в сутки. В последнем случае применение исследуемого препарата прекращалось.

Часть исследования с оценкой показателей, полученных при ЭхоКГ, выполнялась в расположенных в 21 стране 89 исследовательских центрах, которые участвовали в основной части исследования SHIFT. Для исключения систематической ошибки, связанной с отбором, всем больным в каждом исследовательском центре предлагали участие в дополнительной части исследования, и больные, которые соглашались на такое участие, подписывали специальную форму информированного согласия в дополнение к документам, которые подписывались в основной части исследования. Протокол исследования утверждался в локальных этических комитетах.

Эффективность приема ивабрадина по сравнению с плацебо в дополнительной части исследования SHIFT с оценкой показателей, полученных при ЭхоКГ, оценивали с помощью основного показателя изменения индекса конечного систолического объема левого желудочка (ИКСОЛЖ) в период между включением в исследование и 8 мес наблюдения. Дополнительные показатели: изменения конечного диастолического объема левого желудочка (ИКДОЛЖ), неиндексированные конечный систолический объем левого желудочка (КСОЛЖ) и конечный диастолический объем левого желудочка (КДОЛЖ), а также ФВ ЛЖ в течение такого же периода наблюдения. Кроме того, оценивали такие показатели, как индекс конечного систолического объема ЛЖ, степень диастолической дисфункции (оцениваемая с помощью цветового допплеровского исследования тканей), степень митральной регургитации, индекс насосной функции правого желудочка (ПЖ) и максимальная скорость, волны s ПЖ (оцениваемая с помощью цветового допплеровского сканирования тканей). Продолжительность наблюдения 8 мес была выбрана в ходе дополнительной части исследования SHIFT на основании предположения о том, что такая продолжительность наблюдения будет достаточной для выявления влияния терапии на ремоделирование ЛЖ. Это предположение основывалось на результатах исследований по оценке эффективности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторов [1]. В то же время наблюдение в течение лишь 8 мес позволяло уменьшить до минимума число больных, которые прекращали участие в исследовании в связи со смертью.

ЭхоКГ выполнялось исходно (в течение 2-недельного периода между отбором и включением в исследование) и в течение 1 мес после посещения исследовательского центра через 8 мес после рандомизации. Требовалось выполнение двух записей ЭхоКГ одним и тем же специалистом с использованием одного и того же метода и оборудования. Трансторакальную ЭхоКГ выполняли с помощью системы для получения фазированного изображения, которая была оснащена датчиком со способностью второй гармоники. Изображения получали при регистрации ЭхоКГ парастернально по длинной и короткой осям ЛЖ, а также над верхушкой сердца при положении больного лежа на левом боку. Тканевое допплеровское изображение получали в центрах, где оно было технически возможно. Все изображения сохраняли в цифровой форме на компакт-дисках. До начала дополнительной части исследования все участвующие центры получали подробную инструкцию по регистрации изображения. Кроме того, требовалась сертификация центров в центральной лаборатории, а в ходе выполнения исследования регулярно наблюдали за качеством записей ЭхоКГ и регистрировали результаты оценки. Анализ записанных ЭхоКГ выполнялся в центральной лаборатории, расположенной в Монреальском институте сердца (Канада), опытными техническими специалистами под наблюдением двух кардиологов, которые не имели информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения и последовательности выполнения записей (исходно или через 8 мес наблюдения). Обе записи каждого больного оценивались в ходе двух раздельных анализов одним и тем же техническим специалистом, а результаты анализов подтверждались одним и тем же кардиологом в отсутствие информации о результатах оценки другого изображения (т.е. работники центральной лаборатории не имели информации о результатах анализа первой записи ЭхоКГ в период анализа второй записи, полученной у того же самого больного). Все измерения выполняли в соответствии с рекомендации Американского общества специалистов по ЭхоКГ и Европейской ассоциации специалистов по ЭхоКГ [8]. В ходе выполнения каждого анализа оценивали не менее трех последовательных сердечных циклов (или не менее пяти циклов в случае фибрилляции предсердий — ФП), с исключением из анализа циклов, следующих за эктопическим возбуждением. Необходимо напомнить, что в исследовании SHIFT ФП была критерием исключения. У 2 больных в группе ивабрадина отмечалась ФП в момент регистрации ЭхоКГ через 8 мес после рандомизации; у 4 больных (в каждой группе у 2 больных) определялась стойкая ФП в ходе выполнения дополнительной части исследования.

Основной и дополнительный показатели оценивали с помощью двухмерной ЭхоКГ при регистрации ее над верхушкой сердца с получением четырех- и двухкамерного изображения с использованием биплановых изображений, полученных над верхушкой при регистрации в каждой из временны`х точек; если такое изображение получить не удавалось исходно и в ходе наблюдения, анализировали четырехкамерное изображение, полученное над верхушкой. В анализ не включали данные о больных, у которых было доступно анализу только двухкамерное изображение, полученное над верхушкой. Оценивали степень качества получения границ эндокарда ЛЖ в каждом изображении (качество 1-й степени — при четкой визуализации границ в четырех- и двухкамерном изображении; качество 2-й степени — при четкой визуализации границ в четырех- или двухкамерном изображении; качество 3-й степени — недостаточно четкое изображение границ эндокарда в 4 или более из 17 сегментов ЛЖ при использовании 17-сегментной модели Американского общества специалистов по ЭхоКГ). Записи, качество которых соответствовало 3-й степени, исключались из анализа.

Вариабельность результатов интерпретации изображений, полученных одним и двумя специалистами, оценивали в центральной лаборатории в ходе изучения 60 записей, которые дважды анализировались одним и тем же техническим работником. Внутриклассовые коэффициенты корреляций были удовлетворительными для всех записей (для ИКСОЛЖ диапазон внутриклассовых коэффициентов корреляций для изображений, полученных одним специалистом, составил от 0,96 до 0,99, а двумя специалистами — от 0,95 до 0,98). Диастолическую функцию ЛЖ на основании стандартных критериев классифицировали следующим образом: нормальная функция, нарушение расслабления ЛЖ, псевдонормальная функция, рестриктивное нарушение функции.

Объем выборки рассчитывали таким образом, чтобы продемонстрировать преимущество применения ивабрадина по сравнению с плацебо в изменении ИКСОЛЖ (основной показатель в дополнительной части исследования SHIFT) в течение 8 мес наблюдения; при этом использовали двусторонний критерий t Стьюдента для независимых выборок при 5% уровне ошибки I типа. С учетом того, что стандартное отклонение достигало 25 мл/м², в целях обеспечения 90% статистической мощности исследования для выявления различий между группами 8 мл/м² в исследование необходимо было включить 414 больных. Учитывая, что примерно у 20% больных анализ изображений будет невозможен в связи со смертью или получением изображений недостаточно высокого качества, объем выборки увеличили до 520 больных. Основной и дополнительный показатели сравнивали между группами с учетом данных о больных, включенных в дополнительную часть исследования SHIFT, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата и у которых оценка основного показателя считалась надежной, с использованием ковариационного анализа, выполненного с учетом таких факторов, как применение β-блокаторов при рандомизации, страна проживания и исходное значение оцениваемых показателей. Эффект терапии оценивали с помощью метода наименьших квадратов с использованием такой модели в сочетании с расчетом двусторонних 95% ДИ и значений р (при уровне статистический значимости 5%). Результаты анализа чувствительности с включением пропущенных значений ИКСОЛЖ (применяли консервативный подход, при котором считалось, что в группе ивабрадина изменения отсутствовали, а в группе плацебо соответствовали среднему отклонению от исходного ИКСОЛЖ –10 мл/м²) свидетельствовали о том, что пропущенные данные существенно не влияли на результаты основного анализа.

Изменения ИКСОЛЖ и ФВ ЛЖ в течение 8 мес наблюдения были разделены на три класса (улучшение, отсутствие изменений или ухудшение) в зависимости от клинически значимого порога соответствующих изменений (для ИКСОЛЖ и ФВ ЛЖ 15 и 5% соотв.). Процент больных с улучшением сравнивали между группами с помощью критерия χ². У больных, включенных в дополнительную часть исследования и распределенных в группу плацебо, оценивали связь между исходными данными ЭхоКГ и частотой развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель основной части исследования SHIFT (частота развития первого из таких неблагоприятных клинических исходов, как госпитализация по поводу утяжеления СН или смерть от осложнений сердечно-сосудистого заболевания). Кроме того, у больных, включенных в дополнительную часть исследования SHARP и распределенных в группу плацебо, оценивали компоненты основного показателя.

Для расчета отношения шансов, их 95% ДИ и значений p, которые использовали для сравнения между группами по классам оцениваемых показателей ЭхоКГ, применяли модель пропорциональных рисков Кокса с учетом показателей ЭхоКГ в качестве дихотомических переменных (ниже или выше медианы их значений) и других соответствующих исходных данных (возраст, функциональный класс по классификации NYHA, ЧСС, ишемическая природа ХСН, уровень систолического артериального давления, рассчитанная скорость клубочковой фильтрации и прием β-блокаторов). В группе ивабрадина и группе плацебо оценивали число больных, у которых в течение 8 мес наблюдения развились неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель исследования SHIFT, в зависимости от изменений ИКСОЛЖ, соответствующих определенному терцилю этого показателя. Связь между изменениями ФВ ЛЖ и ЧСС оценивали с помощью линейной регрессионной модели, в которую были включены данные о больных обеих групп. Все виды анализа основного и дополнительного показателей в этой части исследования SHIFT были запланированными (т.е. анализ таких показателей, как изменение ИКСОЛЖ, ИКДОЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ и ФВ ЛЖ), как и анализ других показателей (например, степени митральной регургитации). Выполнялся также вторичный поисковый анализ для оценки связи между показателями ЭхоКГ и частотой развития неблагоприятных клинических исходов, а также ЧСС. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.1.

В целом были обследованы 613 участников исследования SHIFT, из них 611 были включены в дополнительную часть исследования с оценкой показателей ЭхоКГ (из группы ивабрадина и группы плацебо 304 и 307 больных соотв.). В целом 200 больных были исключены из исследования, так что в окончательный анализ были включены данные о 411 больных (67% от первоначально включенных; из группы ивабрадина и группы плацебо 208 и 203 больных соотв.). Основной причиной исключения становилось плохое качество четырех- и двухкамерного изображения (у 104 больных отмечалось недостаточно четкое изображение границ эндокарда, что препятствовало надежному измерению объемов ЛЖ), а также отсутствие в центральной лаборатории записей ЭхоКГ (либо исходной, либо выполненной через 8 мес после рандомизации; у 34 больных), отсутствие соответствующих записей верхушечного бипланового или четырехкамерного изображения (у 9 больных). Другие причины исключения включали смерть (36 больных) и отказ от участия в исследовании (17 больных).

Исходные характеристики больных, включенных в дополнительную часть исследования SHIFT, представлены в таблице,

Средний возраст больных, участвующих в дополнительной части исследования, достигал 59,7 года (мужчины 81%; 91% — представители европеоидной расы). Средняя исходная ЧСС составляла 78,6±9,1 уд/мин. У 66% больных была ишемическая природа СН, а тяжесть СН соответствовала II и III функциональному классу по классификации NYHA. Большинство больных принимали β-блокаторы и антагонисты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (92 и 94% больных соотв.). Наиболее часто из β-блокаторов применялись карведилол, бисопролол и метопролол сукцинат. Желаемую дозу β-блокатора, соответствующую клиническим рекомендациям, применяли 29% больных; дозу, соответствующую 50% желаемой и более, применяли 56% больных. В целом характеристики больных, включенных в дополнительную часть исследования, были сходными с таковыми участников основной части исследования SHIFT, за исключением меньшей частоты артериальной гипертонии в анамнезе у больных, включенных в дополнительную часть исследования (артериальная гипертония отмечалась у 59 и 66% больных соотв.), и более высокой частоты использования антагонистов альдостерона, которая достигала 72 и 60% соотв. Не отмечено клинически значимых различий между больными, принимавшими ивабрадин и плацебо, которые были включены в дополнительную и основную часть исследования SHIFT, и больными, которые не были включены в дополнительную часть исследования, или между больными, включенными в основную часть исследования SHIFT, и больными, данные о которых были полностью включены в анализ дополнительной части исследования.

Медиана продолжительности лечения в ходе выполнения дополнительной части исследования достигала 8,1 мес (МКД от 7,8 до 8,3 мес), а медиана продолжительности наблюдения после регистрации ЭхоКГ через 8 мес наблюдения — 16,1 мес (МКД от 13,0 до 19,9 мес). Средняя доза ивабрадина в ходе выполнения дополнительной части исследования достигала 6,0±1,6 мг 2 раза в сутки. Через 8 мес наблюдения ЧСС снижалась в среднем в группе ивабрадина на 14,7±11,4 уд/мин (до 63,5±9,5 уд/мин), а в группе плацебо — на 5,8±10,8 уд/мин (до 72,2±12,4 уд/мин).

Средний ИКСОЛЖ был сходным в группе ивабрадина и группе плацебо (65,2±29,1 и 63,6±30,1 мл/м² соотв.). Прием ивабрадина по сравнению с плацебо в течение 8 мес сопровождался статистически значимым уменьшением ИКСОЛЖ (–7,0±16,3 и –0,9±17,1 мл/м²; рассчитанный эффект лечения –5,8±1,6 мл/м² при 95% от –8,8 до –2,7 мл/м²; p<0,001). В группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо было больше больных, у которых ИКСОЛЖ снизился на 15% или более (38 и 25% больных соотв.; p=0,005). Снижение ИКСОЛЖ, связанное с применением ивабрадина, было устойчивым во всех заранее определенных подгруппах больных: при ишемической и неишемической природе СН (рассчитанное различие по сравнению с приемом плацебо достигало –5,51 и –7,61 мл/м² соотв.), при использовании β-блокатора в дозе не менее 50% от желаемой и в менее высокой дозе в момент рандомизации (рассчитанное различие по сравнению с приемом плацебо достигало –4,39 и –7,89 мл/м² соотв.), а также при исходной ФВ ЛЖ более и менее 32% (рассчитанное различие по сравнению с приемом плацебо достигало –6,08 и –5,77 мл/м² соотв.). Исходные средние значения дополнительного показателя эффективности были сходными в группе ивабрадина и группе плацебо. Применение ивабрадина по сравнению с плацебо в течение 8 мес сопровождалось статистически значимым влиянием на ИКСОЛЖ (p=0,002), КСО ЛЖ (p<0,001), КДО ЛЖ (p=0,001) и ФВ ЛЖ (p<0,001). В группе ивабрадина ФВ ЛЖ в среднем увеличивалась на 2,4±7,7%, в то время как в группе плацебо ФВ ЛЖ не изменялась (–0,1±8,0%). В группе ивабрадина и группе плацебо увеличение ФВ ЛЖ на 5% или более отмечалось у 36 и 23% больных соотв. (p=0,003).

Другие показатели оценивались лишь у небольшого числа больных. Не отмечено статистически значимых различий изменений между группами ИКСОЛЖ и индексу насосной функции ПЖ, но в группе ивабрадина через 8 мес отмечено увеличение максимально скорости волны s ПЖ, в то время как в группе плацебо этот показатель снижался. Степень митральной регургитации через 8 мес оценивали в целом у 351 больного. Из них выраженность митральной регургитации уменьшилась хотя бы на одну степень у 18 (10%) в группе ивабрадина и у 14 (8%) в группе плацебо (p=0,47). Через 8 мес диастолическая функция ЛЖ улучшилась хотя бы на одну степень в группе ивабрадина и группе плацебо у 22 и 10% больных (p=0,02).

Для оценки влияния исходных показателей ЭхоКГ, отражающих систолическую функцию ЛЖ, на основной показатель исследования SHIFT в целом выполняли раздельный анализ данных о больных группы плацебо, у которых ИКСОЛЖ был выше или ниже медианы этого показателя (медиана ИКСОЛЖ составляла 59 мл/м²). При этом было установлено, что частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН и смертности от осложнений ССЗ, была статистически значимо выше в подгруппе больных с более высоким ИКСОЛЖ (отношение риска 1,62 при 95% ДИ от 1,03 до 2,56; p=0,04). Причем увеличение основного показателя при увеличении ИКСОЛЖ было обусловлено как увеличением частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН (отношение риска 1,80 при 95% ДИ от 1,06 до 3,07; p=0,03), так и смертности от осложнений ССЗ (отношение риска 1,56 при 95% ДИ от 0,78 до 3,10; p=0,21). Сходные изменения риска отмечались и при разделении больных, включенных в группу плацебо, в зависимости от ИКДОЛЖ выше или ниже медианы значения этого показателя, которая достигала 85 мл/м², или в зависимости от ФВ ЛЖ выше или ниже медианы этого показателя, которая составляла 31%. Однако для ФВ ЛЖ различия не достигали уровня статистической значимости.

В ходе выполнения дополнительной части исследования SHIFT с оценкой показателей ЭхоКГ отмечено 102 неблагоприятных клинических исхода, включенные в основной показатель исследования SHIFT (госпитализация по поводу утяжеления СН и смерть от осложнений ССЗ — 81 и 21 исходы соотв.); причем 63 таких исхода развились после 8 мес наблюдения. Относительно небольшое число неблагоприятных клинических исходов снижало статистическую мощность анализа для оценки влияния терапии на частоту развития таких исходов в зависимости от показателей ЭхоКГ. Для того чтобы все-таки хоть как-нибудь измерить эффект терапии, больных, включенных в группу ивабрадина и группу плацебо, разделили по терцилям изменений ИКСОЛЖ и оценили частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, через 8 мес наблюдения для каждого из терцилей. Несмотря на то что в такой поисковый анализ было включено меньшее число неблагоприятных клинических исходов у больных, ИКСОЛЖ которых соответствовал нижнему терцилю, т.е. в подгруппе больных с наиболее выраженным относительным уменьшением ИКСОЛЖ отмечалась меньшая частота развития неблагоприятных клинических исходов по сравнению с подгруппой больных, у которых выявлено менее выраженное относительное уменьшение ИКСОЛЖ или его относительное увеличение.

В ходе выполнения поискового анализа оценивали связь между изменениями ЧСС и динамикой обоих показателей объемов ЛЖ и ФВ ЛЖ. Результаты такого анализа свидетельствовали о наличии обратной связи между изменениями ЧСС и ФВ ЛЖ (r=20,17; p=0,0006); иными словами, более выраженное снижение ЧСС сопровождалось более выраженным увеличением ФВ ЛЖ. Напротив, отмечено отсутствие статистически значимой связи между изменениями ЧСС и объемов ЛЖ для всех больных в целом. В то же время при разделении больных на подгруппы в зависимости от исходной ЧСС выше и ниже медианы этого показателя у больных с ЧСС выше медианы (более 77 уд/мин) объемы ЛЖ были больше, чем у больных с ЧСС менее 77 уд/мин (ИКСОЛЖ 68,1±29,3 и 61,8±30,3 мл/м² соотв.; p=0,019), а ФВ ЛЖ менее высокая (29,4±9,0 и 33,1±8,8%; p<0,001).

Прием ивабрадина по сравнению с плацебо приводит к обратному развитию ремоделирования сердца у больных с СН и систолической дисфункцией ЛЖ.

Комментарий

Полученные в ходе выполнения дополнительной части исследования SHIFT результаты свидетельствуют о том, что прием ивабрадина по сравнению с плацебо в течение 8 мес приводит к обратному развитию ремоделирования сердца, которое проявляется в статистически значимом уменьшении объемов ЛЖ и увеличении его ФВ. Такие изменения отмечались в разных заранее определенных подгруппах больных независимо от исходной ФВ ЛЖ, применения β-блокаторов, а также этиологии СН. Более того, такие результаты отмечались, несмотря на использование β-блокаторов и антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы более чем у 90% больных. Полученные в ходе исследования данные, по мнению авторов, могут иметь большое клинические значение, поскольку ремоделирование сердца относится к основным факторам, определяющим прогрессирование СН. В ходе выполнения дополнительного анализа авторы также оценили связь между риском развития неблагоприятных клинических исходов, обусловленных развитием осложнений ССЗ, и показателями ЭхоКГ. Результаты такого анализа свидетельствовали о том, что исходный ИКСОЛЖ 59 мл/м² и более по сравнению с исходным ИКСОЛЖ менее 59 мл/м² сопровождался увеличением на 62% ОР развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель исследования SHIFT в целом (смертность от осложнений ССЗ и частота госпитализаций по поводу утяжелений СН). Использование медианы значений ИКСОЛЖ для разделения таких данных могло уменьшить силу связи между ИКСОЛЖ и риском развития исходов, включенных в основной показатель, которая отмечалась у больных с большими объемами ЛЖ. Следует также отметить, что у больных с наиболее выраженным снижением ИКСОЛЖ в ходе наблюдения отмечалась менее высокая частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель исследования SHIFT в целом, по сравнению с больными, у которых ИКСОЛЖ снижался в меньшей степени. Результаты такого поискового анализа позволяют предположить наличие связи между улучшением функции ЛЖ, обусловленным терапией, и прогнозом у больных с СН, что совпадает с данными о связи между краткосрочным эффектом применения лекарственных средств или имплантации устройств и смертностью в отдаленные сроки наблюдения [5].

Результаты исследования SHIFT подтверждают гипотезу о роли снижения ЧСС с помощью приема ивабрадина для уменьшения ремоделирования сердца. По сравнению с подгруппой больных, у которых была менее высокая ЧСС, в подгруппе больных с исходной ЧСС 77 уд/мин или более при включении в исследование определялись более высокий ИКСОЛЖ и более низкая ФВ ЛЖ. Более того, отмечалась статистически значимая, хотя и слабая, обратная связь между изменениями ЧСС и динамикой ФВ ЛЖ. Это свидетельствовало о том, что более выраженное снижение ЧСС в ходе наблюдения сопровождалось более выраженным увеличением ФВ ЛЖ. Следует напомнить, что о положительном влиянии приема ивабрадина на ремоделирование ЛЖ и у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца и систолической дисфункцией ЛЖ свидетельствовали результаты дополнительной части исследования BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction) с оценкой показателей ЭхоКГ [9]. Результаты экспериментальных исследований подтверждают эффекты применения ивабрадина, которые были отмечены в ходе выполнения дополнительной части исследования SHIFT. В экспериментальной модели хронической слабовыраженной СН на крысах было отмечено, что применение ивабрадина приводит к сохранению минутного объема сердца и улучшению функции ЛЖ и его геометрии [10]. Такие изменения связывали с изменениями внеклеточного матрикса и функции кардиомиоцитов. Кроме того, прием ивабрадина оказывал положительное влияние на общее ремоделирование сердца, которое отмечается при СН, включая оптимизацию потребления энергии, а также обратное электрофизиологическое и структурное ремоделирование сердца [11]. Сходные эффекты применения ивабрадина были отмечены и другими авторами в модели хронической тяжелой СН, включая уменьшение фиброза, выраженности активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы, а также улучшение функции эндотелия [12—14]. Результаты экспериментальных исследований на собаках также свидетельствовали об уменьшении применения перегрузки кальцием саркоплазматической сети на фоне применения ивабрадина [15]. Таким образом, в целом данные, полученные в ходе выполнения таких экспериментальных исследований, подтверждают мнение о положительном влиянии приема ивабрадина на ремоделирование ЛЖ и его функцию, которое может, по крайней мере, отчасти обусловливать снижение частоты развития осложнений и смертности, отмечаемые у больных с СН на фоне применения ивабрадина.

Следует отметить, что дополнительная часть исследования SHIFT имеет ряд ограничений. Известно, что снижение частоты развития осложнений и смертности за счет использования антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и β-блокаторов у больных с СН сопровождается улучшением функции ЛЖ [16—20]. В цели выполненного анализа не входила оценка связи между продолжительностью применения терапии и развитием ее эффектов, в ходе такого анализа невозможно было оценить острые эффекты приема ивабрадина. В отсутствие таких данных невозможно ответить на вопрос, в какой степени изменения объемов ЛЖ были обусловлены непосредственно изменениями ЧСС. Тем не менее полученные в ходе исследования данные об улучшении функции ЛЖ свидетельствуют о возможности дальнейшего обратного развития ремоделирования сердца и замедления прогрессирования заболевания за счет добавления ивабрадина к базовой терапии СН. Для включения в исследование SHIFT требовалось, чтобы больные принимали β-блокаторы, при этом в исследование не включали больных, которые не применяли β-блокаторы в дозе, соответствующей клиническим рекомендациям. Учитывая дозы β-блокаторов, применяемые в ходе выполнения исследования SHIFT (такие дозы были сходными с дозами β-блокаторов, применяемых в других исследованиях, результаты которых были недавно опубликованы [21]), и данные о влияние терапии на ФВ ЛЖ при использовании более высоких доз β-блокаторов [22], следует признать, что необходимы дальнейшие исследования для сравнения эффективности между применением ивабрадина и более высоких доз β-блокаторов (при их переносимости). В ходе выполнения данного исследования эффекты терапии оценивали у больных с ЧСС 70 уд/мин или более, у которых был синусовый ритм, преимущественно мужчин, что может ограничивать распространение полученных результатов на всех больных с СН. Кроме того, к ограничениям проведенного исследования следует отнести и то, что данные примерно о 30% больных были исключены из анализа, а чаще всего это было обусловлено недостаточно высоким качеством изображения или трудностями получения записей ЭхоКГ.

Таким образом, уменьшение ЧСС за счет приема ивабрадина приводило к обратному развитию ремоделирования ЛЖ у больных с СН и систолической дисфункцией ЛЖ. Применение ивабрадина сопровождалось уменьшением объемов ЛЖ и статистически значимым увеличением ФВ ЛЖ; это позволяет предположить, что такая терапия замедляет прогрессирование СН.