Предпосылки к проведению исследования
Помимо хорошо известных осложнений фибрилляция предсердий (ФП) сопровождается увеличением риска развития ишемического инсульта, которое обусловлено сложными механизмами развития тромбозов и эмболий. С целью профилактики такого опасного осложнения у больных с ФП требуется применение специальной терапии. Прием антагонистов витамина К (АВК) в настоящее время относится к наиболее часто применяемым подходам к профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ФП и высоким риском развития инсульта. Относительно недавно была выдвинута гипотеза о том, что прием АВК сопровождается усилением кальцификации тканей. Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что прием АВК может приводить к снижению активности γ-карбоксиглутаминовой кислоты матриксного протеина G, которая считается мощным ингибитором кальцификации мягких тканей. Были получены данные о том, что длительное применение АВК сопровождается усилением кальцификации некоронарных артерий. Однако до последнего времени отсутствовали данные об усилении кальцификации также и коронарных артерий (КА) на фоне приема АВК. Следует отметить, что c учетом клинических данных в целом эффективность приема АВК для профилактики инсульта более важна, чем возможное влияние такой терапии на кальцификацию. В то же время нельзя исключить, что у больных с ФП и высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при длительном применении АВК развивается кальцификация, которая приводит к отрицательным эффектам. Такое же отрицательное действие может проявляться и у большого числа больных с ФП и низким риском развития осложнений, многие из которых применяют АВК без достаточных оснований. У таких больных возможные преимущества профилактики инсульта в отдаленные сроки наблюдения могут не компенсировать отрицательные последствия кальцификации сосудов.
Цель исследования
Оценить влияние приема АВК на степень кальцификации коронарных артерий (ККА) по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) у больных с ФП в отсутствие клинически значимого ССЗ.
Структура исследования
Одномоментное обсервационное исследование.
Материал и методы исследования
В исследование включали больных с ФП и низким риском развития осложнений ССЗ, которые последовательно обследовались в исследовательском центре. Всем больным выполняли МСКТ либо как часть обследования перед электрофизиологической аблацией по поводу ФП (у 58% больных), либо для оценки ККА, которое было предусмотрено в рамках данного исследования. До выполнения МСКТ собирали данные о больных и рассчитывали абсолютный риск развития острого осложнения ишемической болезни сердца — ИБС (смертельный или несмертельный инфаркт миокарда, а также остро развившаяся смерть от осложнений ИБС) в течение 10 лет с помощью шкалы PROCAM. В соответствии с результатами оценки по шкале PROCAM риск развития острого осложнения ИБС оценивали как низкий, средний или высокий при риске развития такого осложнения 10%, 10—20% или более 20% соотв. Образцы крови для анализа брали утром натощак. Во время выполнения МСКТ у всех больных регистрировался синусовый ритм.
Риск развития осложнений оценивали как низкий при риске развития острого осложнения ИБС менее 10% по шкале PROCAM, возрасте моложе 70 лет, а также в отсутствие любого ССЗ, включая клинически значимую артериальную гипертонию, сахарный диабет (уровень глюкозы в крови натощак менее 7 ммоль/л) и гиперхолестеринемию (концентрация общего холестерина в крови менее 6,4 ммоль/л). Кроме того, для включения в исследование у больных не должно было быть клинических проявлений ИБС, т.е. типичных приступов стенокардии при физических нагрузках, положительных результатов нагрузочных проб с существенным снижением сегмента ST от изоэлектрической линии (при доступности таких результатов), ранее перенесенного острого коронарного синдрома, а также ранее выполненной чрескожной или хирургической реваскуляризации миокарда и подтверждения ИБС, полученного с помощью ангиографии), отсутствие клинически значимого нарушения функции почек (рассчитанный с помощью формулы Кокрофта—Гаулта клиренс креатинина более 60 мл/мин), застойной сердечной недостаточности (фракция выброса левого желудочка более 50%), перенесенного инсульта, злокачественных новообразований, заболеваний щитовидной железы и заболеваний легких в анамнезе, а также признаков структурного заболевания сердца по данным эхокардиографии, включая признаки гипертрофии миокарда левого желудочка (толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка менее 10 мм).
В ходе выполнения проспективного исследования всем больным была проведена МСКТ с помощью 64-срезового сканера (Brilliance 64; Philips Healthcare, Нидерланды). Количественную оценку кальцификации КА выполняли с помощью шкалы Агатстона с использованием 3-миллиметровых срезов при пороговой плотности 130 единиц Хаунсфилда (HU) и более, включая участки поражения площадью 1 мм2 и более (3 пикселя). Больных разделяли на подгруппы отсутствия ККА (оценка по шкале Агатстона равна 0), минимальной ККА(1—10 баллов), слабовыраженной ККА (101—400 баллов) и тяжелой ККА (более 400 баллов). Компьютерную томографическую ангиографию выполняли с использованием коллимации 64×0,625 мм и времени ротации 0,4 с. Сила тока в трубке достигала 240—400 мА (в зависимости от массы тела) при напряжении 120 кВ. Контрастный материал (Iobitridol, Xenetix 350; Guerbet, Париж, Франция) вводили медленно в переднюю локтевую вену со скоростью 7,0 мл/с в объеме 80—110 мл, который зависел от общего времени сканирования. Уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений (ЧСС) регистрировали до начала исследования. В отсутствие противопоказаний больные с ЧСС 60 уд/мин или более принимали метопролол по 50—100 мг или им вводили метопролол по 5—15 мг внутривенно. Расчет времени введения контрастного вещества выполнялся с помощью автоматического определения максимального усиления изображения в нисходящей аорте с использованием порога плотности 130 HU. Анализ данных выполнялся совместно опытным кардиологом и радиологом, у которых не было информации о каких-либо медицинских данных. Изображения анализировали с помощью специальных рабочих станций для последующей обработки и оценки данных (Cardiac Comprehensivew Analysis software, Philips Healthcare).
Учитывая, что больные не были рандомизированно распределены в группу приема АВК и группу контроля, для уменьшения выраженности систематической ошибки выполняли анализ с учетом факторов, которые могли влиять на решение о применении АВК с помощью шкалы для оценки предпочтительного назначения определенного лечения. Все виды статистического анализа выполняли с помощью пакета программ SPSS версия 18.0); различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Основные результаты
Из 157 больных, включенных в исследование, повышенная ККА в целом отмечена у 79 (50%). У остальных 78 больных не было определяемых признаков ККА. Больные с более высокой оценкой по шкале Агатстона были старше, чем больные с оценкой 0 баллов (60±7 и 54±9 года; p<0,001). Длительно принимал АВК 71 (45%) больной, несмотря на оценку по шкале CHA2DS2-VASc 0 баллов (n=55) или 1 балл (n=16; в таких случаях 1 балл присваивался на основании женского пола). Остальные 86 больных не принимали АВК в момент включения в исследование или ранее.
Среди больных с повышенной оценкой по шкале Агатстона по сравнению с больными с оценкой по шкале 0 баллов было больше больных, которые принимали АВК (58 и 32% больных соотв.; p=0,001). Продолжительность приема АВК составляла от 6 до 143 мес (в среднем 46 мес). Отсутствие различий по клиническим характеристикам больных, которые принимали АВК (группа АВК), и больных, которые не применяли антикоагулянты (группа контроля), подтверждает низкий риск развития осложнений ССЗ в исследуемой группе больных. Несмотря на нормальные в целом размеры левого предсердия в обеих группах, в группе АВК он был статистически значимо больше, чем в группе контроля, в основном за счет большей длительности ФП.
Оценка по шкале Агатстона 0 баллов в группе АВК и группе контроля в целом отмечена 35 и 62% больных соотв. (p=0,001). Медиана оценки по шкале ККА статистически значимо различалась между больными, не применявшими АВК, и больными, которые принимали АВК: в группе контроля 0 баллов (межквартильный диапазон — МКД от 0 до 40 баллов; в группе АВК 29 баллов (МКД от 0 до 184 баллов); p=0,001. Из 2512 анализируемых участков КА 37 (1,5%) не были включены в анализ из-за недостаточно высокого качества изображения. Общее число участков КА, в которых отмечалась локальная кальцификация, в группе АВК и группе контроля достигало 43 (3,2%) и 94 (8,4%) (p<0,001). Общее число участков КА, содержащих смешанные атеросклеротические бляшки (бляшки, содержащие как мягкие, так и кальцинированные компоненты), статистически значимо не различалось между группой АВК и группой контроля (число таких участков достигало 3,3 и 3,5%; p=0,567). Средняя оценка по шкале Агатстона увеличивалась статистически значимо с увеличением продолжительности приема АВК (в отсутствие применения АВК при приеме в среднем в течение 6—60 мес и более 6 мес оценка по шкале Агатстона достигала 53±115, 90±167 и 236±278 баллов соотв.; r=0,453; p<0,001). Результаты многофакторного логистического регрессионного анализа свидетельствовали о том, что возраст и продолжительность приема АВК (в месяцах) были статистически значимо связаны с увеличением оценки по шкале ККА. Такая окончательная модель имела высокую избирательность при c-статистике 0,8.
Следует отметить, что введение в модель продолжительности приема АВК как качественного признака (отсутствие прима АВК, применение в течение 6—60 мес и в течение более 6 мес) или биноминального показателя (прием АВК или его отсутствие) не приводило к изменениям результатов анализа. Повторное выполнение анализа с введением непрерывных данных, полученных по шкале для оценки предпочтительного применения терапии, не привело к изменению эффекта применения АВК, оцениваемого по шкале ККА. Модель, в которой использовалась шкала оценки предпочтительного назначения той или иной терапии, имела высокую избирательность (с-статистика =0,7), а результаты анализа с помощью критерия Хосмера—Лемешова для оценки согласованности не достигали уровня статистической значимости (p=0,916), что свидетельствовало о хорошей калибровке.
После сопоставления данных о больных в соответствии с квантилями оценки по шкале предпочтительного назначения того или иного лечения (Q1: менее 0,32388; Q2: 0,32389—0,40409; Q3: 0,40410—0,50302; Q4: 0,50303—0,57883 и Q5: более 0,57883) использование АВК сопровождалось повышением оценки по шкале Агатстона во втором квантиле (15 и 70% соотв.; отношение риска 13,222 при 95% ДИ от 2,29 до 82,129) и в пятом квантиле (50 и 84% соотв.; отношение риска 5,333 при 95% ДИ от 1,000 до 28,435; p=0,050). В других квантилях отмечалась тенденция к увеличению оценки по шкале Агатстона при использовании АВК.
По сравнению с другими подгруппами в подгруппе больных с наибольшей вероятностью применения АВК (пятый квантиль) было больше мужчин, а также чаще применялись антиаритмические препараты, отмечались более высокий индекс массы тела и больший размер левого предсердия.
Выводы
У больных, применяющих АВК, увеличивается степень кальцификации коронарных артерий. Возраст и прием АВК были независимо связаны с увеличением оценки по шкале ККА.