ГТ — гипотермия

ИМ — инфаркт миокарда

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОИМ-ST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ОК — остановка кровообращения

ФЖ — фибрилляция желудочков

Эффективность достижения слабовыраженной гипотермии (ГТ), которую определяют как снижение температуры тела до 32—35 °С, оценивалась во многих экспериментальных моделях повреждения головного мозга, в частности, при ишемическом и геморрагическом инсульте, повреждении спинного мозга, печеночной энцефалопатии, травматическом повреждении головного мозга и гипоксической ишемической энцефалопатии новорожденных. В свою очередь результаты РКИ, включавших больных, у которых отмечалась остановка кровообращения (ОК) [1, 2], а также новорожденных с ишемической гипоксической энцефалопатией [3—5], могут указывать на возможность применения ГТ в клинической практике. Учитывая данные о возможном защитном действии ГТ на миокард, полагают, что роль ГТ может не ограничиваться только защитным влиянием на нервную систему при развитии комы после ОК у больных, госпитализированных по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ).

Экспериментальные и клинические данные подтверждали защитное действие ГТ на нервную систему. Механизмы, обусловливающие положительные эффекты ГТ, многофакторны и включают снижение метаболизма глюкозы в головном мозге и потребления кислорода [6—8], а также уменьшение выраженности таких факторов, как накопление эксайтотоксичных нейротрансмиттеров, развитие внутриклеточного ацидоза, поступление кальция внутрь клеток и образование свободных радикалов кислорода [9, 10], изменение экспрессии «белков холодового шока» [10—12]. Кроме того, ГТ приводит к уменьшению выраженности отека головного мозга [13, 14], минимизации риска развития тромбозов, а также снижению риска развития эпилептической активности за счет повышения электрической стабильности [10].

В ходе выполнения нескольких доклинических исследований были отмечены такие положительные эффекты ГТ, как уменьшение зоны ИМ; причем наиболее выраженные преимущества ГТ выявлялись при охлаждении сердца до развития реперфузии, что позволяет предположить наличие связи между степенью сохранения жизнеспособного миокарда и температурой миокарда в момент реперфузии [15—23]. Несмотря на то что механизмы, за счет которых ГТ усиливает защиту миокарда, изучены не в такой степени, как механизмы ее защитного влияния на головной мозг, предлагают ряд объяснений такого действия ГТ на миокард. К ним относят уменьшения метаболических потребностей миокарда, который подвергается риску повреждения [24], усиление целостности клеточных мембран за счет сохранения аденозинтрифосфата [24, 25], повышение стабильности мембран митохондрий [26—29] и улучшение кровотока в сосудах микроциркуляторного русла [22, 30—32].

После получения результатов обсервационных исследований, которые позволяли предположить, что использование ГТ положительно влияет на выживаемость больных, перенесших ОК [33], в ходе выполнения 2 РКИ были подтверждены данные об эффективности применения ГТ в такой клинической ситуации [1, 2]. Результаты первого исследования [1] свидетельствовали о связи между применением ГТ и улучшением неврологических исходов и выживаемости в течение 6 мес после перенесенной ОК вследствие фибрилляции желудочков (ФЖ) или желудочковой тахикардии в отсутствие пульса. В ходе выполнения второго РКИ [2] применение ГТ, начатое в машине скорой помощи, также сопровождалось улучшением неврологических исходов по сравнению с отсутствием такого вмешательства. Результаты мета-анализа, выполненного позднее для оценки эффективности применения ГТ, свидетельствовали о том, что ЧБНЛ для выписки из стационара с улучшением неврологических симптомов составлял 6 при 95% ДИ от 4 до 13 (т.е. для того чтобы выписать с улучшением неврологических симптомов 1 больного, перенесшего ОК, ГТ следовало применить у 6 больных) [34]. Эксперты Международного комитета по связям специалистов по реанимации на основании результатов таких исследований рекомендуют использование ГТ (с поддержанием температуры тела в диапазоне от 32 до 34 °С в течение 12—24 ч) у больных, находящихся в бессознательном состоянии при восстановлении спонтанного кровообращения после перенесенной вне стационара ОК, если исходно регистрировалась ФЖ (класс рекомендаций IIa). Охлаждение также рекомендовалось применять у больных, выживших после ОК, не обусловленной ФЖ [35, 36]. Такая тактика применения ГТ включена также и в более современные варианты рекомендаций по реанимации [37, 38].

Возможность применения ГТ и ее положительное влияние на неврологические исходы были подтверждены и в ходе выполнения многочисленных обсервационных исследований [39—63]. Представленные M. Holzer и соавт. [46] результаты ретроспективного исследования, включавшего всех больных, находящихся в коматозном состоянии, которые выжили после ОК, развившейся на фоне любого ритма сердца, свидетельствовали о том, что применение ГТ сопровождается повышением выживаемости и улучшением неврологических исходов в течение 1 мес наблюдения. Данные анализа регистра ERC HACA (European Resuscitation Council Hypothermia After Cardiac Arrest), в котором была собрана информация о 650 больных, находившихся в коматозном состоянии после ОК, развившейся на фоне любого ритма сердца, также подтвердили мнение о том, что применение ГТ приводит к увеличению выживаемости к моменту выписки из стационара и улучшению неврологических исходов [40]. Сходные результаты, подтверждающие клиническую эффективность применения ГТ, были получены и при анализе базы данных регистра Hypothermia Network Registry, в который были включены данные обо всех 986 больных, перенесших ОК при любом ритме сердца [51].

Несмотря на то что доказана возможность использования ГТ у больных с ОК, не связанной с ФЖ [53, 64], отсутствуют результаты исследований, которые бы свидетельствовали о положительном влиянии ГТ на выживаемость или неврологические исходы у этой категории больных [62, 65]. Такая ситуация может быть обусловлена тем, что развитие асистолии характеризуется неблагоприятным прогнозом, независимо от применяемых терапевтических вмешательств [66].

Результаты экспериментальных исследований на животных позволяли предположить положительный эффект применения ГТ при кардиогенном шоке за счет влияния на процессы воспаления, апоптоза и ремоделирования [67, 68]. Несмотря на то что у человека шок, развивающийся после ОК, относится к достаточно частым осложнениям [66], таких больных не включали в РКИ, а интерпретация результатов обсервационных исследований затруднена из-за большой вариабельности применяемых критериев шока, а также отсутствия в отчетах об этих исследованиях данных о влиянии ГТ на частоту развития неблагоприятных клинических исходов у таких больных. В ходе выполнения 2 ретроспективных исследований с участием больных, госпитализированных с шоком, который развился после реанимации, применение ГТ отрицательно не влияло на изучаемые клинические исходы [47, 61].

Результаты нескольких обсервационных исследований свидетельствовали о возможности сочетанного применения ГТ и немедленной коронарографии как в сочетании с чрескожным вмешательством на коронарных артериях, так и в его отсутствие, а также о том, что такое сочетанное использование указанных вмешательств может улучшить клинические исходы у больных, успешно реанимированных после ОК, развившейся на фоне острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМ-ST) [49, 55, 58, 59]. В ходе выполнения одного самого раннего исследования по оценке эффективности сочетанного применения таких вмешательств [58] было отмечено улучшение неврологических исходов и повышение выживаемости к моменту выписки после внедрения в клиническую практику стандартизованного протокола лечения больных, перенесших реанимацию, в который была включена ГТ. Результаты проспективного исследования с историческим контролем, включавшего 72 больных, находящихся в коматозном состоянии после успешной реанимации по поводу ФЖ, обусловленной ОИМ-ST, и нуждавшихся в первичном ЧВКА [49], свидетельствовали о повышении выживаемости и улучшении неврологических исходов в течение 6 мес при использовании ГТ в отсутствие отрицательного влияния на продолжительность периода между развитием клинических проявлений ИМ и временем до раздувания баллона при выполнении ЧВКА. Данные, полученные в ходе других исследований, также указывали на то, что применение такой тактики не влияет отрицательно на продолжительность периода между развитием клинических проявлений ИМ и временем до раздувания баллона [59].

Результаты экспериментальных исследований на животных с использованием модели ИМ позволяли предположить, что применение ГТ может быть эффективным для уменьшения размера ИМ [15, 17, 69, 70]. В нескольких исследованиях у человека изучались эффекты применения ГТ как метода уменьшения повреждения миокарда у больных с ОИМ-ST [71—76]. На основании данных о возможности применения ГТ, которые были получены S.R. Dixon и соавт. [71], были выполнены исследования COOL-MI (Cooling as an Adjunctive Therapy to Percutaneous Intervention in Patients with Acute Myocardial Infarction) [72] и ICE-IT (Intravascular Cooling Adjunctive to Percutaneous Coronary Intervention) [77]. Их результаты должны были ответить на вопрос о том, приводит ли применение ГТ к уменьшению размера ИМ, оцениваемого с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии через 30 дней после развития ОИМ-ST. Однако в ходе выполнения этих исследований не удалось выявить преимущества использования ГТ для уменьшения размера ИМ. Тем не менее следует отметить, что в подгруппе больных с ОИМ-ST, у которых внутренняя температура тела составляла менее 35 °С, отмечалась благоприятная тенденция к уменьшению размеров ИМ. Более того, результаты анализа в подгруппах больных, включенных в исследование ERC HACA [78], свидетельствовали об отсутствии статистически значимого влияния применения ГТ на концентрацию в крови креатинфосфокиназы и ее фракции МВ, а также на электрокардиографические показатели. Необходимо, однако, отметить, что в подгруппе больных с более короткой продолжительностью периода до достижения целевой температуры (8 ч и менее) отмечалось статистически значимое снижение концентрации креатинфосфокиназы и ее фракции МВ. Возможно, более раннее начало охлаждения, а не его продолжительность, может быть ключевым фактором для уменьшения размера ИМ [15, 17, 22, 23, 69, 70]. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют предположить, что в дополнение к раннему охлаждению оптимальное защитное действие ГТ может быть достигнуто за счет достижения внутренней температуры тела менее 35 °С [15, 22, 23, 72, 77]. Дополнительные подтверждения такой гипотезы получены M. Götberg и соавт. [76]. Результаты выполненного ими исследования свидетельствовали о том, что у больных, которым выполняют первичное ЧВКА по поводу ОИМ-ST, достижение внутренней температуры тела менее 35 °С может быть достигнуто без увеличения продолжительности периода между развитием клинических проявлений ИМ и временем до раздувания баллона, но также сопровождается снижением на 38% размера ИМ по данным оценки с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Несмотря на относительно небольшое число больных, включенных в это исследование, это было первое исследование, в ходе выполнения которого были получены данные о преимуществах применения ГТ у такой категории больных. Достижения внутренней температуры тела менее 35 °С и использование МРТ, которая в настоящее время считается «золотым стандартом» для оценки размеров ИМ [79—81], может быть предложено в качестве объяснений выявленной в этом исследовании эффективности применения ГТ. В отличие от однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, которую использовали в большинстве указанных ранее исследований, к преимуществам МРТ следует отнести получение информации не только о таких геометрических характеристиках как объем желудочков, но также о нарушениях локальной сократимости и функции левого желудочка, о его ремоделировании.

Однако, несмотря на такие обнадеживающие результаты, оптимальный метод и сроки применения ГТ у больных с ОИМ-ST необходимо изучить в ходе выполнения РКИ, имеющих достаточную статистическую мощность. Пока результаты таких исследований не получены, полезность применения ГТ может считаться предположительной и это вмешательство не может быть рекомендовано в качестве стандартной тактики лечения таких больных в условиях реальной клинической практики.

Доступные в настоящее время методы охлаждения в основном были разработаны для применения у больных, находящихся в коматозном состоянии после ОК; подробные описания таких методов представлены в соответствующих публикациях [82—96].

Имеются данные о том, что инфузия холодовых растворов может быть эффективным методов охлаждения больных, особенно во время вводной фазы, учитывая доступность ее применения на догоспитальном этапе. Предлагалось несколько протоколов, например инфузия холодового раствора 0,9% ледяной раствор (4 °C) хлорида натрия с лактатом по 30 мл на 1 кг массы тела в течение 30 мин [82] или введение 500—2000 мл 0,9% раствора хлорида натрия, охлажденного до 4 °С, как можно раньше после завершения реанимации [83]. Обоснованность последнего протокола была подтверждена в ходе выполнения РКИ, результаты которого свидетельствовали о том, что инфузия холодового раствора, которая начиналась непосредственно в месте проведения реанимационных мероприятий, эффективна для снижения температуры тела к моменту доставки больного в стационар в отсутствие отрицательного влияния на уровень артериального давления, частоту сердечных сокращений, степень насыщения артериальной крови кислородом, риск развития отека легких или повторной ОК [83]. Несмотря на то что внутривенное введение холодовых растворов представляется эффективным, безопасным и быстрым методом вводной ГТ, его изолированное применение не может считаться достаточным в период поддерживающей фазы ГТ, когда необходимо дополнительное использование либо наружных методов охлаждения или применение внутрисосудистых охлаждающих устройств [84, 85].

Применение наружного охлаждения относится к недорогим, простым для использования методам, который достигается с помощью размещения упаковок со льдом в области паха, на туловище, в подмышечной области и на шее и/или наложения смоченных в ледяной воде полотенец и использования вентиляторов. Применение таких методов можно учитывать как во время вводной, так и поддерживающей фазы в отделениях интенсивной терапии, но к их недостаткам следует отнести невозможность регулировать скорость согревания больного, а также необходимость тщательного наблюдения и опыта для предотвращения переохлаждения [86]. В настоящее время продается несколько охлаждающих устройств, включая охлаждающие матрасы, наполняемые циркулирующим воздухом или водой, одеяла для охлаждения и специальная одежда с устройством, охлаждающим ее поверхность [87]. Помимо возможности надежной регуляции температурного режима к преимуществам применения таких устройств следует отнести снижение риска переохлаждения во время вводной фазы охлаждения, но такие устройства дорогостоящи, а их использование иногда приводит к развитию нежелательных кожных реакций (эритема кожи или пятнистый узор в месте контакта с охлаждающими элементами) [88].

Вначале методы внутрисосудистого охлаждения, которые не включали инфузию холодовых растворов, были разработаны для охлаждения пришедших в сознание больных, которые не были интубированы, с целью уменьшения дискомфорта, связанного с охлаждением, и дрожи. В течение последних нескольких лет такой метод применялся после ОК [71, 75]. Методы внутрисосудистого охлаждения включают установку охлаждающего катетера, который обычно вводится чрескожно в нижнюю полую вену и соединяется с охлаждающей системой, которая автоматически поддерживает требуемую температуру. Такая система поглощает тепло непосредственно из так называемого ядра тела и ее функционирование не зависит от сосудосуживающих реакций кожи, которые участвуют в терморегуляции [89]. За счет этого применение таких устройств позволяет быстро и точно устанавливать желаемую температуру тела, а также обеспечивает поддержание стабильной температуры после начала вмешательства и допускает эффективное наблюдение за температурным режимом во время фазы согревания [60, 90—92]. К основным недостаткам такого метода, который ограничивает его использование в клинической практике в качестве стандартного подхода к лечению, считают необходимость канюляции центральной вены, а также повышенный риск развития венозного тромбоза, инфекционных осложнений и высокую стоимость устройства. Более того, Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов требует дополнительных данных, полученных в ходе выполнения РКИ, имеющих достаточную статистическую мощность, прежде чем рекомендовать применение подобных устройств для достижения слабовыраженной ГТ у выживших, но находящихся в коматозном состоянии после ОК. Несмотря на то что, вероятно, применение разных устройств в целом приводит к одинаковым эффектам, проверить такую гипотезу можно только в ходе выполнения РКИ, но вряд ли такое сравнение может быть выполнено ввиду неопределенности современной экономической ситуации.

Предлагается также использование нескольких новых методов охлаждения и охлаждающих устройств в качестве альтернативы существующим. К таким новым методам относят промывание желудка ледяным солевым раствором [93], использование охлаждающего шлема [64], системы для общего иммерсионного охлаждения с помощью холодной воды [94], а также охлаждающих устройств, вводимых через нос [95], применение которых позволяет быстро снижать внутреннюю температуру тела до 34 °С. Возможность использования более современных методов охлаждения учитывается в ходе выполнения исследования CHILL-MI (Efficacy of Endovascular Catheter Cooling Combined With Cold Saline for the Treatment of Acute Myocardial Infarction), которое финансируется компанией Philips Innercool.

Применение ГТ может быть разделено на 3 фазы: вводную, поддерживающую и фазу согревания.

Использование ГТ сопровождается изменением ряда физиологических показателей и возможностью развития осложнений [10, 87].

Дрожь относится к естественным физиологическим ответным реакциям на ГТ и может затруднять проведение ГТ как во время вводной, так и поддерживающей фазы за счет теплообразования, а также увеличения потребления кислорода тканями и их метаболических потребностей [97]. Кроме сужения периферических сосудов дрожь представляется «последним средством», который использует организм, чтобы противодействовать снижению внутренней температуры тела менее 35,5 °С.

Предлагается использование нескольких терапевтических вмешательств, направленных на противодействие такой ответной реакции организма [89]. У больных, реанимированных после ОК, широко применяются сочетание бензодиазепинов с целью достижения седативного эффекта, а также опиоидные анальгетики и средства, вызывающие системную блокаду нервно-мышечного проведения с целью достижения расслабления мышц [2]. Напротив, сочетанное применение меперидина (как в сочетании с буспироном, так и в его отсутствие) и согревание кожи с целью уменьшения пороговой температуры, при которой развивается дрожь, а также профилактика дискомфорта, связанного с ГТ, стало стандартным подходом при лечении пришедших в сознание больных [71, 74—77].

Влияние ГТ на сердечно-сосудистую систему представляется сложным [10, 87]. После завершения вводной фазы ГТ может сопровождаться развитием брадикардии и повышением сократительной способности миокарда [87, 98]. Такое снижение частоты сердечных сокращений может, в свою очередь, приводить к снижению минутного объема сердца, которое, однако, не бывает достаточно выраженным для того, чтобы привести к нарушениям гемодинамики [10, 87]. На этой стадии вызванное ГТ сужение периферических артерий и артериол может привести к увеличению системного сосудистого сопротивления и слабовыраженному повышению артериального давления [87, 99, 100]. Следует, однако, отметить, что у больных, которые подверглись охлаждению после ОК, отмечается также гипотензивная ответная реакция, обусловленная «постреанимационным синдромом», который характеризуется нарушением функции миокарда, системной ответной реакцией на ишемию и реперфузию, а также системной воспалительной ответной реакцией [66]. Более того, такая гипотензивная ответная реакция может приводить к дальнейшему усугублению таких осложнений, приведших к ОК, как ИМ, желудочковые аритмии и «холодовой диурез». Описанные состояния часто наблюдаются у больных, у которых применяется ГТ, что обусловлено увеличением венозного возврата к сердцу за счет сужения периферических сосудов, нарушением баланса диуретических гормонов и нарушением функции канальцев [10]. Несмотря на то что в ходе выполнения РКИ применение ГТ не сопровождалось развитием аритмий, а устойчивые аритмии, развивающиеся в ходе выполнения обсервационных исследований, могли быть следствием чрезмерного охлаждения (при снижении внутренней температуры тела до 32 °С и менее), нарушением электролитного баланса и дисфункцией канальцев [10].

Хотя применение ГТ может приводить к увеличению частоты развития инфекционных осложнений за счет вызванного ГТ нарушения клеточного и гуморального иммунитета [101], результаты клинических исследований не дают однозначного ответа на вопрос о том, имеет ли клиническое значение гипотетический риск развития таких осложнений. Результаты нескольких исследований свидетельствовали об увеличении такого риска [46, 59], в то время как в ходе выполнения других исследований такие данные не подтверждались [53, 58, 102].

Применение ГТ может приводить к увеличению риска развития кровотечений за счет нарушения функции тромбоцитов, тромбоцитопении и нарушения свертывающей системы крови [87]. Следует, однако, отметить, что увеличение такого риска не отмечалось в клинической практике как при изолированном использовании ГТ, так и при применении ГТ в сочетании с ЧВКА.

Известно, что ГТ приводит к замедлению метаболизма, обусловленного действием ряда печеночных ферментов, включая цитохром P450. Следовательно, при использовании лекарственных препаратов, которые метаболизируются в печени, например, седативных средств или блокаторов нервно-мышечной передачи, потребуется изменение их дозы [103].

Таким образом, на основании имеющихся доказательных данных и в соответствии с современными клиническими рекомендациями следует учитывать возможность применения ГТ в качестве стандартного метода лечения больных, перенесших ОК, независимо от исходно регистрируемого ритма сердца. В то же время остается много вопросов, ответы на которые пока не получены. В частности, вопрос об оптимальной продолжительности ГТ, глубине охлаждения, а также скорости согревания, наилучшем методе охлаждения и экономической эффективности вмешательства. В настоящее время отсутствуют убедительные данные, которые могли бы служить основанием для рекомендаций по применению ГТ в клинической практике при лечении больных, госпитализированных по поводу острого ИМ, если его развитие не сопровождалось ОК.