ВСУЗИ — внутрисосудистое ультразвуковое исследование

ГМС — голометаллический стент

ДКАТ — двухкомпонентная антиагрегантная терапия

КА — коронарная артерия

МКД — межквартильный диапазон

МПКАСУ — минимальная площадь просвета коронарной артерии в стентированном участке

СЛП — стент с лекарственным покрытием

СД — сахарный диабет

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

Имплантация коронарных стентов после ангиопластики коронарных артерий (КА) по сравнению с изолированной ангиопластикой КА привела к существенному снижению частоты развития неблагоприятных исходов [1, 2]. Однако развитие рестенозов становилось существенной проблемой при имплантации голометаллических стентов (ГМС), что стало основанием для внедрения в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием (СЛП). Основной эффект использования СЛП проявляется в подавлении образования неоинтимы, что приводит к снижению частоты развития рестенозов [3].

Проблема развития рестенозов увеличивается у больных ишемической болезнью сердца с определенными характеристиками, включая больных сахарным диабетом (СД), у которых в ходе выполнения первого клинического испытания ГМС частота развития рестенозов превышала 50% [4]. Вследствие этого применение СЛП у таких больных имело преимущества по влиянию на ангиографические показатели эффективности и частоту выполнения повторной реваскуляризации в определенном участке КА [5]. Однако у некоторых больных СД, которым выполняют чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), имеются существенные противопоказания к имплантации СЛП. К таким больным относятся те, у кого имеются показания к хирургическому вмешательству, а также больные, которым на протяжении длительного времени требуется применение антикоагулянтов, однако использование трехкомпонентной антитромботической терапии (прием двух антиагрегантов в сочетании с антикоагулянтом) сопровождается увеличением риска развития кровотечения, в связи с чем продолжительность использования такой терапии должна быть как можно меньшей [6]. Колхицин относится к давно известным препаратам, противовоспалительное и антипролиферативное действие которых хорошо известно. Оба свойства могут предположительно обусловливать влияние колхицина на образование неоинтимы в стентированных участках КА и за счет этого снижать частоту развития рестеноза в этих участках. Кроме того, были получены данные о безопасности применения колхицина у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями [7, 8].

Оценить влияние приема колхицина в течение 6 мес на образование неоинтимы и развитие рестенозов в стентированных участках КА у больных СД, которым выполняли ЧВКА с имплантацией ГМС.

Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 6 мес.

В исследование включали больных СД в возрасте 40—80 лет, которым выполняли ЧВКА с имплантацией ГМС в КА диаметром не менее 2,5 мм. Приемлемыми основаниями для отказа от имплантации СЛП считали следующие: наличие противопоказаний к длительному применению трехкомпонентной антитромботической терапии; показания к хирургическому вмешательству или высокая вероятность такого вмешательства в течение 12 мес; желание больного, которое было отражено в информированном согласии, подписанном перед выполнением ЧВКА. Если ЧВКА выполняли более чем в 1 участке КА, то учитывали участок КА с бо`льшим диаметром просвета. СД должен был ранее диагностирован эндокринологом, а больной должен был применять пероральные гипогликемические препараты или инсулинотерапию. Критерии исключения: поражение ствола левой КА (при стенозе более 30% по данным ангиографии); выполнение ЧВКА в качестве первичного вмешательства для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST; нарушение функции печени (класс В или С по классификации Чайлд—Пью); технические трудности выполнения внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) в оцениваемом участке КА (например, выраженная извитость или слишком острый угол отхождения артерии); тяжелая или терминальная стадия почечной недостаточности (при рассчитанной скорости клубочковой фильтрации 20 мл/мин/1,73 м2 поверхности тела и менее или потребности в выполнении диализа); наличие в анамнезе непереносимости колхицина, миопатии и токсического влияния приема статинов на печень или мышцы; детородный возраст; неспособность или нежелание соблюдать предписанный режим стандартной терапии. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Всем больным до включения в исследование выполняли коронарографию и ЧВКА с оценкой результатов имплантации ГМС с помощью ВСУЗИ. Во всех случаях после установки стента КА дилатировали с использованием неподатливого баллона соответствующего размера. Непосредственно после имплантации стентов во всех случаях с помощью ВСУЗИ выполняли исходные измерения. Сразу после имплантации стента изображения, полученные с помощью ВСУЗИ, использовали для оптимизации раскрытия и расположения стентов, а также для выявления значимых краевых диссекций или остаточного стеноза, обусловленного атеросклеротической бляшкой в области края стента. При необходимости, по усмотрению врача, выполняющего вмешательство, дополнительно корригировали выявленные дефекты (например, выполняли дополнительную дилатацию КА в стентированном участке или дополнительное стентирование). Через 6 мес после первого ЧВКА выполняли ангиографию и ВСУЗИ для повторной оценки изучаемых показателей.

Ангиографические характеристики КА и участков поражения КА оценивали с помощью пакета программ для количественной коронарографии (Xcelera, «Philips Healthcare», Эйндховен, Нидерланды). Уменьшение просвета КА в отдаленные сроки после ЧВКА выражали как изменение минимального диаметра просвета КА по данным первой и повторной коронарографии. Рестеноз в стентированном участке КА определяли как стенозирование просвета соответствующего участка КА более чем на 50% по данным коронарографии, выполненной через 6 мес после ЧВКА. ВСУЗИ выполняли после внутрикоронарного введения 0,3—0,5 мг нитроглицерина. Катетер с электронным датчиком для ВСУЗИ (Eagle Eye Gold, Volcano Corp., Ранчо Кордова, Калифорния, США) вводили в пораженную КА и затем выполняли исследование при обратном движении датчика через стентированный участок КА с постоянной скоростью 0,5 мм/с с применением снабженного электроприводом приспособления для обратного движения датчика (Track Back II, Volcano Corp.). Дополнительное обратное движение датчика повторяли для обеспечения достаточного качества полученных изображений. В последующем анализировали запись изображений ВСУЗИ, которые идентифицировали только по порядковому номеру. Каждая запись изображения, полученная при обратном движении датчика, проверялась специально обученными специалистами по выполнению ВСУЗИ, которые при необходимости корректировали границы, автоматически обозначенные с помощью компьютерной программы. После этого автоматически рассчитывались объемные показатели. Объем неоинтимы определяли как разницу между объемом стента и просвета КА, которую для учета различий в длине стентов делили на длину стента в миллиметрах для учета различной длины стентов (нормализованный объем неоинтимы). Объем неоинтимы в процентах определяли как частное от деления объема неоинтимы внутри стента и объема стента. Кроме того, измеряли и регистрировали минимальную площадь просвета коронарной артерии в стентированном участке (МПКАСУ). Рестеноз КА в стентированном участке по данным ВСУЗИ определяли как уменьшение МПКАСУ в ходе наблюдения менее чем до 4 мм² (точка разделения, которую использовали в последних исследованиях [9]). Уменьшение площади просвета КА в стентированном участке рассчитывали как разницу между МПКАСУ непосредственно после ЧВКА и МПКАСУ в ходе наблюдения. Около 20% записей изображения, полученного при обратном движении датчика, анализировали повторно, не сообщая экспертам о том, что анализ был повторным. Индекс корреляции между повторными анализами, выполненными одним и тем же специалистом, для измерения просвета и объемов КА, достигал 0,93 и 0,91 соответственно. Все записи, выполненные с помощью ВСУЗИ во время обратного движения датчика, анализировали в центральной лаборатории.

Предполагаемая продолжительность приема колхицина и плацебо после рандомизации составляла 6 мес. Больные начинали прием колхицина в день выполнения исходного ЧВКА (в течение 24 ч) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Больных периодически обследовали во время посещения исследовательского центра вплоть до выполнения контрольной коронарографии через 6 мес наблюдения.

В ходе наблюдения за частотой развития побочных эффектов в первую очередь обращали внимание на симптомы нарушения функции желудочно-кишечного тракта, токсические влияния на печень, костный мозг и/или кровь, а также мышцы и на развитие алопеции. Через 2, 4, 8, 16 и 24 нед после исходного ЧВКА выполняли развернутый клинический и стандартный биохимический анализы крови, включая определение концентрации в крови глюкозы, мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз, креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы.

Основной показатель: частота развития рестеноза в стентированном участке КА по данным ангиографии и ВСУЗИ. Дополнительные показатели: степень уменьшения просвета КА и увеличения неоинтимы в стентированном участке, включая уменьшение просвета в стентированном участке КА в отдаленные сроки наблюдения (по данным ангиографии), уменьшение площади просвета КА в стентированном участке, объем неоинтимы в процентах и нормализованный объем неоинтимы (по данным ВСУЗИ).

Исходя из предположения, что частота развития рестеноза в стентированном участке КА составляет 40% в каждую группу должен был быть включен 81 больной (в соотношении 1:1) для обеспечения 80% вероятности выявления снижения частоты развития рестеноза в стентированном участке КА на 50% при уровне альфа 0,05. В анализ включали данные обо всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Непрерывные данные представляли в виде среднего ± стандартное отклонение, а сравнения проводили с помощью t-критерия Стьюдента, если распределение таких данных существенно не отличалось от нормального (нормальность распределения оценивали с помощью критерия Колмогорова—Смирнова). В случае существенного отклонения распределения данных от нормального непрерывные их представляли в виде медианы и межквартильного диапазона (МКД), а сравнение проводили с помощью непараметрических критериев (U-критерия Манна—Уитни и критерия Вилкоксона для непарных и парных сравнений соответственно; все показатели, которые суммарно представляли в виде медианы и МКД, анализировали с помощью непараметрических методов). Качественные данные представляли как абсолютное число больных и число больных в процентах, а сравнивали их с помощью критерия χ² или точного критерия Фишера, если созданные матрицы содержали клетки с предполагаемым значением менее 5. ОШ рассчитывали с помощью метода Мантеля—Хенцеля. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SPSS версия 17 (SPSS Inc., Чикаго, штат Иллинойс, США). Статистически значимыми считали различия при p<0,05 для двустороннего критерия за исключением 2 основных показателей: для учета 2 основных нулевых гипотез использовали формулу Сидак—Бонферрони с целью коррекции предполагаемой ошибки I типа. Рассчитанный стандартизованный уровень альфа должен был достигать 0,025, а статистически значимыми считали различия при p<0,025 для двух основных показателей частоты рестеноза.

Из 222 больных, которые согласились участвовать в исследовании, у 26 больных невозможно было выполнить повторную ангиографию. Таким образом, все процедуры исследования были полностью выполнены у 196 больных (в группе колхицина и группе плацебо у 100 и 96 больных соответственно), и данные о них были доступны для анализа.

Группы существенно не различались по исходным характеристикам (см. таблицу).

В целом в течение 6 мес наблюдения частота развития ангиографических признаков рестеноза в стентированном участке КА достигала 24%: в группе колхицина и группе плацебо у 16 и 33% больных соответственно. Снижение частоты развития ангиографических признаков рестеноза в стентированном участке КА в группе колхицина по сравнению с группой плацебо достигало 52%. В целом выраженность ангиографических признаков рестеноза была умеренной, у большинства больных тяжесть рестеноза находилась в диапазоне от 50 до 70%. Результаты анализа свидетельствовали о статистически значимых различиях между группами по этому показателю: в группе колхицина по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимое снижение частоты развития рестеноза в стентированном участке КА (ОШ=0,38 при 95% ДИ от 0,18 до 0,79; p=0,007); ЧБНЛ=6 (при 95% ДИ от 3,4 до 18,7), т.е. для предотвращения 1 случая развития ангиографических признаков рестеноза в течение 6 мес 6 больных должны были принимать колхицин.

Результаты анализа данных, полученных с помощью ВСУЗИ, были сходными. В целом в течение 6 мес наблюдения частота развития ультразвуковых признаков рестеноза в стентированном участке КА достигала 33%: в группе колхицина и группе плацебо у 24 и 43% больных соответственно. Снижение частоты развития ультразвуковых признаков рестеноза в стентированном участке КА в группе колхицина по сравнению с группой плацебо достигало 44% (ОШ=0,42 при 95% ДИ от 0,22 до 0,81; p=0,006). ЧБНЛ=5 (при 95% ДИ от 3,2 до 18,1), т.е. для предотвращения 1 случая развития рестеноза по данным ВСУЗИ в течение 6 мес 5 больных должны были принимать колхицин.

Результаты анализа развития как ангиографических, так и ультразвуковых признаков образования неоинтимы свидетельствовали об уменьшении ее гиперплазии в группе колхицина по сравнению с группой плацебо. Результаты анализа ангиографических данных свидетельствовали о том, что выраженность уменьшения просвета КА в группе контроля была почти в 2 раза больше, чем в группе колхицина, и это приводило к статистически значимому уменьшению МПКАСУ в группе колхицина по сравнению с группой плацебо. Сходные данные были получены и в ходе анализа площади и объемов, измеренных с помощью ВСУЗИ. Уменьшение площади просвета КА в стентированном участке в группе колхицина составляло

1,6 мм² (МКД от 1,0 до 2,9 мм²), в то время как в группе плацебо этот показатель достигал 2,9 мм² (МКД от 1,4 до 4,8 мм²); p=0,002. В соответствии с такими данными объем неоинтимы и нормализованный объем неоинтимы в группе плацебо по сравнению с группой колхицина были больше на 63 и 70% соответственно.

В ходе наблюдения в каждой группе умер 1 больной (в группе плацебо от остро развившегося отека легких, а в группе колхицина от инсульта). Повторное вмешательство на КА в целом было выполнено у 9 больных: в группе колхицина у 4 (3,6%), а в группе плацебо у 5 (4,5%). В ходе выполнения исследования под повторным вмешательством на КА понимали ЧВКА или коронарное шунтирование в том же участке КА, в котором выполнялось исходное ЧВКА.

Среди побочных эффектов в группе колхицина наиболее частыми были симптомы нарушения функции желудочно-кишечного тракта (диарея и тошнота). В ходе выполнения исследования о развитии диареи или тошноты в группе колхицина и группе плацебо сообщили 16 и 7% больных соответственно (p=0,058), а о развитии болей в мышцах и их судорог — 15 и 10% больных соответственно (p=0,336). В одном случае у больного с развитием болей в мышцах и их судорог отмечалось увеличение концентрации креатинфосфокиназы более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы с нормализацией ее после прекращения приема статина и колхицина. Следует отметить, что у этого больного отсутствовали клинические или лабораторные признаки рабдомиолиза. Ни у одного больного не отмечено токсическое влияние приема исследуемого препарата на печень или кровь. О выпадении волос сообщили 2 больных (по 1 больному в каждой группе).

В целом в группе колхицина и группе плацебо досрочно прекратили прием исследуемого препарата 17 и 9% больных соответственно (p=0,116). Следует отметить, что в группе колхицина по сравнению с группой плацебо больные статистически значимо раньше прекращали прием исследуемого препарата: средняя продолжительность периода до прекращения приема такого препарата достигала 26 и 47 дней соответственно (p=0,03). Уменьшение площади просвета КА в стентированном участке у больных, прекративших прием колхицина, достигало 0,8 мм² (МКД от 0,3 до 1,5 мм²), в то время как у продолжавших прием колхицина этот показатель составлял лишь 0,3 мм² (МКД от 0,2 до 0,6 мм²; p=0,025). Кроме того, в подгруппе больных, досрочно прекративших прием колхицина, по сравнению с больными, продолжавшими прием, отмечалась тенденция к более высокой частоте развития ангиографических признаков рестеноза КА в стентированном участке, которые выявлялись у 29,4 и 13,3% больных соответственно (p=0,141). В подгруппе больных, которые продолжали прием исследуемых препаратов до окончания исследования, степень соблюдения предписанного режима терапии была высокой (по данным, полученным с помощью подсчета возвращенных таблеток): такие больные принимали 95,6% назначенной дозы препарата.

С целью учета данных о больных, контакт с которыми был потерян или которые отказались от выполнения повторной ангиографии, был выполнен альтернативный анализ, в ходе которого принималось допущение о том, что у всех 7 таких больных в группе колхицина развивался рестеноз в стентированном участке КА, а также о том, что у 8 больных из группы плацебо, которым не была выполнена повторная ангиография, частота развития рестеноза была сходной с таковой у остальных больных группы плацебо. Результаты такого анализа также свидетельствовали о статистически значимом различии между группами по частоте развития рестеноза в стентированном участке КА (ОШ=0,54 при 95% ДИ от 0,29 до 0,99; p=0,048).

У больных СД прием колхицина по сравнению с плацебо после выполнения ЧВКА с имплантацией ГМС сопровождается менее выраженным развитием гиперплазии неоинтимы и снижением частоты развития рестеноза в стентированном участке КА. Полученные данные могут свидетельствовать о пользе применения колхицина у больных, которым выполняют ЧВКА, если имеются противопоказания к имплантации СЛП или имплантация такого стента нежелательна.

Достаточно давно было установлено, что у больных СД при использовании ГМС повышен риск развития рестеноза и повторного вмешательства на КА [10]. В то же время в ходе выполнения многих клинических исследований получены данные о том, что имплантация СЛП по сравнению с ГМС обусловливает снижение риска развития рестеноза, в том числе у больных СД, что стало основанием для продолжения имплантации СЛП в качестве стандартной тактики при выполнении ЧВКА у таких больных [11]. Однако имеются определенные клинические ситуации, при которых врачи вынуждены избегать имплантации СЛП, особенно в тех случаях, когда требуется длительное применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии (ДКАТ).

В соответствии с американскими и европейскими рекомендациями продолжительность ДКАТ в таких случаях должна достигать 12 и 6—12 мес соответственно [12, 13].

У больных с фибрилляцией предсердий, которым имплантируют СЛП, требуется применение как ДКАТ, так и антикоагулянтной терапии, что приводит к существенному увеличению риска развития кровотечения [14]. Другим основанием для имплантации ГМС может быть необходимость в прекращении ДКАТ в связи с выполнением хирургического вмешательства или сомнениями в соблюдении больным предписанного режима терапии. Однако желательно, чтобы отказ от использования СЛП у больных с высоким риском развития кровотечения или в случае необходимости в прекращении ДКАТ, не сопровождался увеличением частоты развития рестеноза или повторного вмешательства на КА. В настоящее время имеется несколько подходов для решения такой терапевтической проблемы. Имеющиеся данные позволяют предположить, что имплантация СЛП третьего поколения может быть безопаснее, чем использование более ранних типов СЛП, по риску развития тромбоза стента, а после имплантации таких стентов продолжительность периода ДКАТ может быть меньше и составлять всего 3 мес [15, 16]. Кроме того, проверяли эффективность применения вмешательств, связанных с воздействием на метаболические показатели, и эффективность устройств для снижения риска развития стенозов,в обоих случаях с оценкой частоты развития разных клинических исходов, у больных СД, которым имплантировали ГМС. В ходе выполнения исследования STREAM (Stent Restenosis and Metabolism) не удалось подтвердить гипотезу о снижении частоты развития рестенозов за счет более выраженного снижения уровня глюкозы в крови за счет подбора суточной дозы инсулина [17]. В то же время применение баллонов с лекарственным покрытием паклитакселом может оказаться привлекательным подходом для предотвращения развития рестенозов, как в сочетании с использованием кобальтовых ГМС во время первого ЧВКА [18] так и в качестве терапии, направленной на профилактику повторных рестенозов у больных с развившимся рестенозом после предшествующей имплантации ГМС или СЛП [19, 20]. Наконец, результаты представленного исследования, которое было выполнено S. Deftereos и соавт., свидетельствуют о том, что прием колхицина может быть еще одним походом к снижению частоты развития рестенозов КА у больных СД, которым имплантируют ГМС. Полученные в ходе этого исследования результаты привлекают особое внимание в связи с тем, что в ходе двух выполненных вначале 90-х годов ХХ века исследований были получены отрицательные результаты и не удалось подтвердить гипотезу о том, что прием колхицина эффективен для уменьшения выраженности рестеноза КА после выполнения баллонной ангиопластики [21, 22]. Авторы предполагают, что такое положительное действие применения колхицина после стентирования по сравнению с баллонной ангиопластикой обусловлено эффективностью приема колхицина для предупреждения гиперплазии интимы [23], а не на ремоделирование КА, которое считается основным механизмом развития рестеноза после баллонной ангиопластики [11]. По мнению автора редакционной статьи B. Strauss [11], механизмы, за счет которых прием колхицина был эффективен для предупреждения рестеноза КА после их стентирования ГМС у больных СД, должны быть уточнены в ходе дополнительных исследований. Кроме того, автор этой статьи ставит вопрос о том, достаточно ли имеющихся данных для того, чтобы немедленно начать применение колхицина после стентирования КА с помощью ГМС у больных СД. Действительно, многие кардиологи имеют опыт применения колхицина в связи с его частым использованием при лечении больных с перикардитом. Однако, по мнению B. Strauss [11], пока врачам следует с осторожностью относиться к возможности использования колхицина при лечении больных СД, у которых был имплантирован ГМС. Очевидно, что эффективность применения колхицина в такой клинической ситуации должна быть подтверждена в ходе выполнения дополнительных РКИ.

Следует отметить, что несмотря на различия между группами по ангиографическим данным и результатам ВСУЗИ, в группе колхицина и группе плацебо была сходная и относительно небольшая частота выполнения повторной реваскуляризации (в группе плацебо такая частота составляла 4,5%). Недавно полученные данные позволяют предположить, что частота повторных вмешательств на КА после имплантации ГМС у больных СД может быть ниже, чем предполагалось ранее. Так, Р. Woudstra и соавт. [23] сообщили о сходной частоте развития повторных вмешательств как у больных без СД, так и больных с инсулиннезависимым СД, которая достигала 6,3 и 5,6% соответственно. Обусловлены ли такие результаты более частым использованием новых хромокобальтовых ГМС или другими факторами, связанными с вмешательством, остается неизвестным. Такие данные наряду с новыми подходами, включая использование баллонов с лекарственным покрытием, а возможно, и применение колхицина, могут изменить мнение об отсутствии эффективных подходов к уменьшению риска развития рестеноза в имплантированном участке КА при использовании ГМС у больных СД.