АД — артериальное давление

ДПА — денервация почечных артерий

ПА — почечная артерия

САД — систолическое артериальное давление

УЛАГ — устойчивая к лечению артериальная гипертония

Примерно у 10% больных артериальная гипертония устойчива к лечению. Такую устойчивую к лечению артериальную гипертонию (УЛАГ) диагностируют при сохранении повышенного уровня систолического артериального давления (САД) до 140 мм рт.ст. или более, несмотря на прием антигипертензивных препаратов, относящихся к 3 различным основным классам или более, включая диуретик в соответствующей дозе [1—4]. У больных УЛАГ, несмотря на применение соответствующей лекарственной терапии, имеется высокий риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, а возможности лечения в таких случаях ограничены.

Считается, что вегетативный отдел симпатической нервной системы, особенно опосредуемые им взаимодействия между почками и головным мозгом, играют важную роль в формировании УЛАГ [5]. Результаты нерандомизированных исследований позволяли предполагать, что хирургическая симпатэктомия эффективна при лечении некоторых больных УЛАГ, но от такого вмешательства постепенно отказались из-за часто развивающихся после его выполнения ортостатических реакций [6, 7].

В последние годы катетерную радиочастотную денервацию почечных артерий (ДПА) стали рассматривать в качестве возможного подхода к лечению больных УЛАГ, и такое вмешательство уже выполняется в клинической практике более чем 80 стран мира, включая Европу, Северную Америку, Австралию и Канаду [8—10]. В ходе выполнения первых нерандомизированных и рандомизированных открытых исследований были получены данные о выраженном снижении артериального давления — АД (по результатам измерения в исследовательском центре) —после денервации почек [11, 12]. Однако такие исследования имели ряд недостатков, включая небольшой размер выборки, ограниченные данные о результатах амбулаторного измерения АД, отсутствие слепого метода, а также имитацию вмешательства в группе контроля, что обусловливает недостаточную надежность полученных результатов для их широкого использования. Исследование SYMPLICITY HTN-3 было тщательно спланировано для преодоления таких методологических недостатков.

Поверить гипотезу о том, что выполнение чрескожной ДПА приведет к снижению САД у больных УЛАГ.

Проспективное простое слепое рандомизированное исследование с использованием имитации вмешательства в группе контроля; продолжительность наблюдения 6 мес.

В исследование включали больных в возрасте от 18 до 80 лет с тяжелой УЛАГ. Для включения больных в исследование требовалось, чтобы при первом обследовании уровень САД достигал 160 мм рт.ст. или более (по данным трех измерений в исследовательском центре в положении больного сидя). Кроме того, для включения в исследования было необходимо, чтобы больной принимал максимально переносимые дозы трех антигипертензивных препаратов или более, которые относились к разным классам; причем одним из препаратов должен был быть диуретик, применяемый в соответствующей дозе. Не допускалось изменений в антигипертензивной терапии в течение 2 нед, предшествующих первому обследованию. В течение последующих 2 нед больные записывали результаты измеренного утром и вечером в домашних условиях АД, а также вели дневник, который подтверждал соблюдение предписанного режима лекарственной терапии. После этого больных обследовали для подтверждения соответствия критериям включения и исключения, а также выполнения 24-часового амбулаторного мониторирования АД с целью подтверждения повышения систолического АД до 135 мм рт.ст. или более.

Критерии исключения: указание на вторичный характер артериальной гипертонии и более чем одну госпитализацию по поводу осложненного гипертонического криза в течение предшествующего года. К анатомическим критериям исключения относили стеноз почечной артерии (ПА), превышающий 50%, а также наличие аневризмы ПА, вмешательство на почках в анамнезе, наличие нескольких ПА, диаметр ПА менее 4 мм или протяженность сегмента ПА, в котором можно выполнить вмешательство, менее 20 мм. До рандомизации всем больным выполнялась ангиография почек. Через 6 мес после рандомизации в группе контроля допускалось выполнение денервации, если их характеристики продолжали удовлетворять критериям включения в исследование. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Больных в соотношении 2:1 распределяли в группу ДПА или группу имитации вмешательства (группа контроля). В группе ДПА больным выполняли ДПА с помощью радиочастотной энергии, распространяемой от катетера Symplicity для ДПА (Medtronic). Больные не имели информации о том, выполнялась ли у них ДПА или только ангиография почек. Персонал, оценивавший уровень АД, также не имел информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики. Эффективность использования слепого метода в ходе выполнения исследования оценивали с помощью специального индекса, который рассчитывался по данным анкетирования, проводимого в момент выписки из стационара и через 6 мес после рандомизации [13]. Диапазон оценок по шкале этого индекса составляет от 0 (в тех случаях, когда все больные правильно определили результаты распределения в группу определенной тактики) до 1 балла (в тех случаях, когда ни один больной не указал правильно результаты распределения в группу определенной тактики); причем оценка более 0,5 балла служила подтверждением успешного применения слепого метода. В течение 6 мес наблюдения не допускалось изменения антигипертензивной терапии за исключением случаев, когда была клиническая необходимость в таком изменении.

Основной показатель эффективности: среднее изменение САД по данным измерения в исследовательском центре через 6 мес после рандомизации в группе ДПА по сравнению со средним изменением САД в течение этого же периода в группе контроля; причем более высокая эффективность вмешательства по сравнению с контролем считалась при достижении различий по САД 5 мм рт.ст. и более. Исследование имело также достаточную статистическую мощность для оценки дополнительного показателя эффективности — изменения среднего САД по данным 24-часового амбулаторного мониторирования АД в течение 6 мес наблюдения. Основной комбинированный показатель безопасности включал частоту развития таких неблагоприятных исходов, как смерть от любой причины; терминальная стадия почечной недостаточности; эмболии, приводящие к повреждению органов-мишеней; осложнения, связанные с повреждением ПА или других сосудов, а также развитие гипертонического криза в течение 30 дней после рандомизации или нового стеноза ПА более чем на 70% в течение 6 мес после рандомизации. На основании ранее полученных данных вмешательство считалось безопасным, если основной показатель безопасности не превышал 9,8%. Предполагалось, что все больные будут обследоваться каждые 6 мес в течение 6 лет после рандомизации.

Как уже отмечалось, данное исследование имело достаточную статистическую мощность для оценки основных показателей эффективности и безопасности, а также для оценки изменения среднего САД по данным 24-часового амбулаторного мониторирования АД в течение 6 мес наблюдения (дополнительный показатель эффективности). С учетом выбранной границы основного показателя безопасности 9,8% для обеспечения 80% статистической мощности исследования при использовании одностороннего уровня статистической значимости 0,05 в группу ДПА следовало включить 316 больных. В связи с решением о распределении больных в группу ДПА и группу контроля в соотношении 2:1, в группу контроля требовалось включить 158 больных. После учета предполагаемой частоты прекращения участия в исследовании было рассчитано, что в целом необходимо включить в исследование 530 больных. В соответствии с согласованным мнением экспертов Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, выполнение ДПА считалось более эффективным по сравнению с имитацией вмешательства при достижении различий по основному показателю эффективности 5 мм рт.ст. Для дополнительного показателя эффективности такая граница составляла 2 мм рт.ст. Мнение о том, что различие 5 мм рт.ст. для основного показателя эффективности будет соответствовать клинически значимому снижению САД, основывалось на результатах исследований, в ходе выполнения которых небольшое снижение САД (на 2—5 мм рт.ст.) за счет использования лекарственной терапии сопровождалось снижением смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Анализ данных проводили, исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Для каждой группы непрерывные данные представляли в виде среднего и стандартного отклонения. Различия показателей между группами и изменения их в каждой группе в течение 6 мес наблюдения оценивали с помощью непарного и парного критерия t соответственно. Качественные показатели для каждой группы представляли в виде процентов и числа больных с соответствующим признаком, а сравнение групп по таким показателям выполняли с помощью точного критерия Фишера или критерия χ² для бинарных (дихотомических) переменных и переменных, которые могли иметь несколько значений, соответственно. Все анализы в подгруппах больных с определенными характеристиками были запланированными.

В целом обследовали1441 больного; из них 535 (37,1%) больных в 88 исследовательских центрах США были включены в исследование в период с октября 2011 г. по май 2013 г. Группы больных статистически значимо не различались по исходным характеристикам (см. таблицу). Больные принимали в среднем 5 антигипертензивных препаратов и в среднем 4 таких препарата применялись в максимально переносимых дозах. Большинство больных принимали гидрохлоротиазид. В обеих группах число и тип применяемых антигипертензивных препаратов через 6 мес были сходными с таковыми в начале исследования. Индекс эффективности использования слепого метода был статистически значимо выше 0,5 балла как при выписке, так и во время посещения исследовательского центра через 6 мес после рандомизации, что свидетельствовало о правильности соблюдения такого метода в ходе выполнения исследования.

Не отмечалось статистически значимых различий между группами по степени изменения САД в течение 6 мес наблюдения: в группе ДПА САД снижалось в среднем на 14,13±23,93 мм рт.ст., а в группе контроля — на 11,74±25,94 мм рт.ст., так что различие между группами по изменению САД составляло –2,39 мм рт.ст. при 95% ДИ от –6,89 до 2,12 мм рт.ст. (p=0,26 с границей более высокой эффективности 5 мм рт.ст.). По данным 24-часового амбулаторного мониторирования АД, через 6 мес после рандомизации изменения САД в группе ДПА достигали 6,75±15,11 мм рт.ст., а группе контроля — 4,79±17,25 мм рт.ст., так что различие между группами по изменению САД составляло –1,96 мм рт. ст при 95% ДИ от –4,97 до 1,06 (p=0,26 с границей более высокой эффективности 2 мм рт.ст.).

Результаты анализа данных об изменении диастолического АД в целом соответствовали результатам анализа данных об изменении САД. В группе ДПА по сравнению с группой контроля ответная реакция САД и диастолического АД была статистически значимо выше.

Несмотря на то что формально различия между некоторыми подгруппами больных с определенными характеристиками достигали уровня статистической значимости, абсолютное различие было небольшим и составляло менее 10 мм рт.ст. Причем при использовании границы более высокой эффективности 5 мм рт.ст. или по данным анализа, выполненного с учетом многих факторов, различия не достигали уровня статистической значимости. Не отмечалось также статистически значимых различий между группами и по изменению частоты сердечных сокращений в течение 6 мес наблюдения (в группе ДПА частота сердечных сокращений снижалась на 3,8±11,2 уд/мин, а в группе контроля — на 2,7±10,9 уд/мин; p=0,30).

В ходе выполнения исследования в целом отмечалось небольшое число тяжелых нежелательных явлений: в группе ДПА и группе контроля частота их развития достигала 1,4 и 0,6% соответственно (различие между группами по частоте развития таких явлений достигало 0,8% при 95% ДИ от 0,9 до 2,5%; p=0,67).

Не отмечалось статистически значимых различий между группами по показателям функции почек в любой момент выполнения исследования, а также по этому показателю и в подгруппе больных с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин на 1,73 м² поверхности тела. В целом не выявлено статистически значимых различий между группами по изменению уровня гликированного гемоглобина в течение 6 мес наблюдения; такой уровень увеличивался на 0,06±0,93% в группе ДПА и снижался на 0,06±0,87% в группе контроля (p=0,19). Не получено также различий по изменению уровня гликированного гемоглобина после выполнения ДПА или имитации вмешательства и в подгруппе больных с сахарным диабетом: при выполнении ДПА этот показатель увеличивался на 0,12±1,15%, а в группе контроля снижался на 0,22±1,14% (p=0,051).

Результаты исследования, выполненного с использованием слепого метода, свидетельствуют об отсутствии статистически значимого снижения САД у больных с УЛАГ через 6 мес после выполнения ДПА по сравнению с имитацией вмешательства.

После сообщения M. Schlaich и соавт. [14], которое было опубликовано в журнале New England Journal of Medicine в 2009 г., об успешном лечении с помощью ДПА больного с УЛАГ и уровнем АД 161/107 мм рт.ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов, относящихся к 7 разным классам, этот метод стал привлекать внимание врачей. Следует отметить, что диагноз УЛАГ стал все чаще устанавливаться в реальной клинической практике, а число публикаций, посвященных проблеме УЛАГ, в последние годы быстро увеличивалось [15]. Представители компаний, выпускающих медицинские устройства, предполагали, что ДПА станет инновационной технологией лечения миллионов больных. Более того, эксперты Американской ассоциации кардиологов выражали мнение о том, что выполнение ДПА может быть возможным радикальным методом для «излечения» больных со слабовыраженной артельной гипертонией [16]. Результаты исследований SYMPLICITY HTN-1 [17] и SYMPLICITY HTN-2 [18] свидетельствовали о существенном снижении АД, что позволяло предположить эффективность и безопасность ДПА. В течение 3 лет наблюдения за больными, включенными в исследование SYMPLICITY HTN-1, выраженность снижения АД достигала 32/14 мм рт.ст. [19]. Можно было предполагать, что результаты выполнения ДПА намного превосходят возможности лекарственной терапии для снижения АД, а сам метод представлялся очень перспективным.

Напротив, результаты исследования SYMPLICITY HTN-3 оказались разочаровывающими. Через 6 мес после рандомизации степень снижения САД, по данным измерения в исследовательском центре, оказалась сходной в группе ДПА и группе контроля, в которой выполнялась имитация вмешательства (САД снижалось статистически значимо при p<0,001 для изменений АД в каждой группе). При этом различия между группами по степени снижения САД оказались незначительными и составляли лишь 2,39 мм рт.ст. Более того, и различия в изменении САД, по данным 24-часового мониторирования АД, достигали только 2 мм рт.ст. Таким образом, у больных с УЛАГ ДПА в сочетании с антигипертензивной терапией не имела преимуществ по сравнению с изолированным применением такой терапии по влиянию на уровень САД, измеренного как при посещении больным исследовательского центра, так и по данным 24-часового мониторирования АД. Кстати, такие результаты совпадают с данными, полученными недавно в ходе небольшого РКИ, которые свидетельствовали даже о более высокой эффективности лечения больных с истинной УЛАГ при использовании тактики, основанной на подборе антигипертензивной терапии, по сравнению с тактикой, включающей ДПА [20].

По мнению F. Messerli и S. Bangalore, высказанному в редакционной статье [21], наиболее вероятное объяснение отличий результатов исследования SYMPLICITY HTN-3 от результатов ранее выполненных РКИ может заключаться в имитации вмешательства в группе контроля. В клинических исследованиях по оценке эффективности инвазивных вмешательств и медицинских устройств очень важно использовать имитацию вмешательства, которая в данном случае играет ту же роль, что плацебо в исследованиях по оценке эффективности лекарственной терапии. Однако с этической точки зрения такая имитация может считаться неприемлемой [22]. Следует напомнить, что ни в исследовании SYMPLICITY HTN-1, ни в исследовании SYMPLICITY HTN-2 в группе контроля не было имитации вмешательства. Таким образом, различия по уровню АД в группах ДПА и контроля в этих РКИ во многом можно было объяснить «эффектом плацебо». Нельзя также не учитывать, что отрицательные результаты исследования SYMPLICITY HTN-3 могли быть связаны и с неполной или недостаточно эффективно выполненной аблацией. В настоящее время отсутствуют надежные показатели эффективности ДПА и, по мнению авторов редакционной статьи, до конца не понятно, к каким конкретно изменениям приводит вмешательство. В то же время следует отметить, что катетерная аблация, применявшаяся в ходе выполнения исследования SYMPLICITY HTN-3, не отличалась от выполнявшейся в исследованиях SYMPLICITY HTN-1 и SYMPLICITY HTN-2.

Результаты исследования SYMPLICITY HTN-3, свидетельствовавшие о существенном снижении САД как в группе ДПА, так и в группе контроля, в значительной степени отличались от данных, полученных в ходе выполнения других исследований по оценке эффективности ДПА. Через 6 мес в группе ДПА снижение уровня САД по данным измерения в исследовательском центре в исследовании SYMPLICITY HTN-3 оказалось почти в 2 раза меньше, чем в соответствующей группе в исследовании SYMPLICITY HTN-2, несмотря на то что исходный уровень АД в обоих РКИ был примерно одинаковым. Такой факт трудно объяснить, так как имеются данные о том, что степень снижения АД зависит от его уровня до начала лечения. Кроме того, в исследовании SYMPLICITY HTN-3 констатировано более выраженное снижение АД по сравнению с таковым в группе контроля в исследовании SYMPLICITY HTN-2. Можно предполагать, что более частое применение спиронолактона в исследовании способствовало более выраженному снижению АД, а это, по мнению авторов редакционной статьи [21], могло обусловливать полученные данные об отсутствии преимуществ ДПА по сравнению с изолированной лекарственной терапией.

Возникает также вопрос, можно ли было предполагать такой результат исследования SYMPLICITY HTN-3? Стандартные отклонения изменений САД по данным его измерения в исследовательском центре в каждой группе в обоих исследованиях были сходными, что указывало на широкую вариабельность ответной реакции АД на вмешательства. Действительно, как отмечают F. Messerli и S. Bangalore [21], у 95% больных в ходе выполнения исследования SYMPLICITY HTN-2 изменения САД в группе ДПА находились в диапазоне от –78 до 14 мм рт.ст., а в группе контроля — от –43 до 41 мм рт.ст. В исследовании SYMPLICITY HTN-3 среднее снижение САД в обеих группах было примерно в таком же диапазоне. Выраженная вариабельность ответной реакции САД на выполнение ДПА позволяет предположить, что вмешательство может быть более эффективно у больных с изолированным повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, которое имеется у больных с сердечной недостаточностью.

Следует отметить, что для включения больных в исследование их уровень АД в определенный день должен был соответствовать заранее принятым критериям. Преимущественно включались больные, у которых АД превышало средний уровень, обычно регистрируемый у них. Таким образом, в последующем АД обычно было ниже, независимо от того, выполнялось вмешательство или нет. Такой феномен, несмотря на то что им нельзя полностью объяснить различия по степени снижения АД в разных исследованиях, отмечался только в тех случаях, когда определенный уровень АД был одним из критериев включения. Кроме того, нельзя исключить, что различия в ответной реакции АД на вмешательство в исследованиях SYMPLICITY могли быть, по крайней мере, отчасти обусловлены как регрессированием к среднему, так и «эффектом плацебо». Действительно, регрессирование к среднему могло влиять на менее выраженное снижение САД, по данным измерения в исследовательском центре, в группе ДПА и к более выраженному снижению его в группе контроля в ходе выполнения исследования SYMPLICITY HTN-3 по сравнению с ранее выполненными РКИ.

Как бы там ни было, полученные в ходе выполнения исследования SYMPLICITY HTN-3 свидетельствуют о преждевременности надежд на ДПА как на метод, который позволит решить проблему лечения больных УЛАГ, а также о необходимости более осторожных предположений о возможности использования ДПА для лечения больных с другими заболеваниями, при которых отмечается повышенный тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы, в частности больных сахарным диабетом, с гиперинсулинемией, сердечной недостаточностью, аритмиями и хронической болезнью почек. Очевидно, что для окончательного ответа на вопрос об эффективности ДПА для лечения больных УЛАГ необходимы дополнительные исследования.