ГПР — гликопротеиновые рецепторы

КАКЗИ — коронарная артерия, кровоснабжающая зону инфаркта

КГ — коронарография

ОИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ОКСбп ST — острый коронарным синдромом без подъема сегмента ST

ПДГ — прием на догоспитальном этапе

ПС — прием в стационаре

ТС — тромбоз стента

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

ЭКГ — электрокардиограмма

TIMI — Thrombolysis in Myocardial Infarction

Применение эффективной антиагрегантной терапии, подавляющей рецепторы тромбоксана обоих типов, необходимо у больных, которым выполняют чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), особенно в случае развития острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST). Результаты исследований, включавших таких больных, свидетельствовали о том, что более интенсивное подавление тромбоцитарных рецепторов P2Y12 за счет применения прасугрела, тикагрелора или кангрелора сопровождалось улучшением клинических исходов и снижением риска развития тромбоза стента (ТС) по сравнению с приемом клопидогрела [1—5]. Преимущества использования таких препаратов отмечались при назначении их во время пребывания больных в стационаре, так что оставалось неизвестным, будет ли более раннее начало применения указанных препаратов не менее безопасным и, возможно, более эффективным.

Гипотеза об эффективности применения антиагрегантов на догоспитальном этапе лечения больных, у которых предполагалось выполнение первичного ЧВКА, впервые изучалось в РКИ ингибитора гликопротеиновых рецепторов (ГПР) IIb/IIIa абсиксимаба, введение которого по сравнению с введением плацебо сопровождалось увеличением частоты достижения кровотока 3-й степени по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) до выполнения первичного ЧВКА и снижением частоты развития осложнений, связанных с ишемией [6]. Результаты дальнейших исследований подтвердили преимущества раннего применения ГПР IIb/IIIa у больных с ОИМпST, особенно в случае, когда они обращаются за медицинской помощью в очень ранние сроки после развития заболевания [7—11]. Однако преимущества такой тактики были менее определенными у больных с низким риском развития осложнений, связанных с ишемией, или в случаях более позднего обращения за медицинской помощью [12, 13].

Результаты нескольких исследований и мета-анализов позволяли предположить, что предварительное применение клопидогрела у больных с ОИМпST может снизить частоту развития осложнений, связанных с ишемией, в отсутствие увеличения риска развития кровотечений [14—16], но эффективность такой терапии может быть ограниченной из-за медленного начала действия клопидогрела и вариабельности ответной реакции на его прием. Напротив, прием новых антагонистов тромбоцитарных рецепторов P2Y12 приводит к подавлению функции тромбоцитов в течение менее 1 ч, т. е. в течение периода, который примерно соответствует продолжительности транспортировки больного для выполнения первичного ЧВКА [17, 18]. Хотя результаты некоторых исследований позволяли предположить, что для достижения полного влияния прасугрела или тикагрелора на функцию тромбоцитов у больных с ОИМпST может потребоваться несколько часов [19—21], по мнению авторов исследования, до последнего времени не оценивали влияние таких характеристик на частоту развития неблагоприятных исходов у больных с ОИМпST.

Тикагрелор представляет собой прямой ингибитор тромбоцитарных рецепторов P2Y12, после приема которого быстро развивается антитромбоцитарное действие [17, 22]. Результаты раннее выполненных исследований свидетельствовали о том, что применение тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с острым коронарным синдромом приводит к снижению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [23], а также может положительно влиять на перфузию миокарда и прогноз у больных с ОИМпST, которым выполняют первичное ЧВКА [24].

Проверить гипотезу о том, что прием тикагрелора в очень ранние сроки лечения больных с ОИМпST в период транспортировки в лечебное учреждение для выполнения первичного ЧВКА будет безопасно и приведет к улучшению перфузии миокарда.

Международное рандомизированное двойное слепое исследование IV фазы; продолжительность наблюдения 30 дней.

В исследование включали больных, у которых по данным обследования персоналом бригады скорой помощи был диагностирован ОИМпST, продолжительность клинических проявлений которого достигала более 30 мин, но была менее 6 ч, если предполагаемая продолжительность периода между регистрацией первой электрокардиограммы (ЭКГ) и первым раздуванием баллона было менее 120 мин. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Больных рандомизированно распределяли в группу приема тикагрелора на догоспитальном этапе лечения (группа приема на догоспитально этапе — ПДГ; прием препарата в машине скорой помощи) или группу приема тикагрелора после доставки больного в стационар (группа приема в стационаре — ПС; прием в рентгеноперационной) в дополнение к аспирину и стандартной терапии. Непосредственно после регистрации ЭКГ, на основании которой диагностировали ОИМпST, но до приема насыщающей дозы любого антагониста рецепторов P2Y12 больных рандомизировали и они принимали насыщающую дозу исследуемого препарата. После этого больных транспортировали в стационар для выполнения коронарографии (КГ), после которой ЧВКА могло выполняться или не выполняться.

В группе ПДГ больные принимали насыщающую дозу тикагрелора 180 мг до начала транспортировки в стационар, а затем в рентгеноперационной — плацебо к тикагрелору. В группе ПС до начала транспортировки принимали плацебо, а затем в рентгеноперационной — насыщающую дозу тикагрелора. После этого все больные принимали тикагрелор по 90 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней, а также им рекомендовали продолжить применение тикагрелора до 12 мес. Введение ингибиторов ГПР IIb/IIIa в машине скорой помощи не рекомендовалось, но допускалось по усмотрению врача. В рентгеноперационной решение об использовании ГПР IIb/IIIa в качестве тактики первого ряда или вынужденной тактики в ходе выполнения ЧВКА должно было приниматься после выполнения ангиографии. В ходе выполнения дополнительной части исследования в 5 исследовательских центрах оценивали фармакодинамические показатели; причем основным показателем в такой части исследования были результаты оценки индекса реактивности тромбоцитов после стимуляции вазодилататором фосфопротеином в момент начала катетеризации (т.е. до выполнения ЧВКА), который измеряли с помощью реактива для определения степени фосфорилирования.

Основные: доля больных, у которых до выполнения первичного ЧВКА: 1) регрессирование подъема сегмента ST от изоэлектрической линии не достигало 70% или более и/или 2) степень кровотока в коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта (КАКЗИ), не соответствовала 3-й степени по классификации TIMI. Дополнительные: комбинированный показатель частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от любой причины, инфаркт миокарда, ТС, инсульт или выполнение неотложной реваскуляризации в течение 30 дней после рандомизации; частота развития определенного ТС в течение 30 дней после рандомизации; потребность в применении ингибиторов ГПР IIb/IIIa; частота достижения кровотока в КАКЗИ, которая соответствовала 3-й степени по классификации TIMI в конце ЧВКА; частота достижения полного (на 70% или более) регрессирования подъема сегмента ST от изоэлектрической линии к 60-й минуте после выполнения ЧВКА.

Показатели безопасности: частота развития тяжелого кровотечения; частота развития угрожающего жизни кровотечения; частота развития слабовыраженного кровотечения (кроме частоты кровотечений, связанных с выполнением коронарного шунтирования) в течение первых 48 ч и в течение 30 дней после рандомизации, которые оценивались по критериям TIMI, ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) и BARC (Bleeding Academic Research Consortium), а также по критериям, применявшимся в исследованиях PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes), STEEPLE (Safety and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous Coronary Intervention Patients) и GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogren Activator for Occluded Coronary Arteries).

Ангиографические данные, а также записи ЭКГ анализировали централизованно с использованием слепого метода в лабораториях Cardialysis Core Laboratory services (Роттердам, Нидерланды) и eResearch Technology (ERT; Питерборо, Соединенное Королевство) соответственно.

Все случаи развития неблагоприятного клинического исхода рассматривались членами независимого комитета по подтверждению клинических диагнозов (за исключением случаев смерти и слабовыраженных кровотечений) в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы вмешательства.

Было рассчитано, что исследование будет обладать 80% статистической мощностью для выявления различий между группами в 6% (относительные различия в 40%) по показателю частоты полного регрессирования подъема сегмента ST при допущении, что полное регрессирование подъема сегмента в группе ПС (т.е. в группе контроля, в которой больные принимали насыщающую дозу тикагрелора в стационаре) будет отмечаться у 15% больных. Следует также отметить, что исследование имело достаточную статистическую мощность для оценки различий между группами по частоте достижения кровотока в КАКЗИ 3-й степени по классификации TIMI.

В анализ эффективности включали данные о больных, у которых предполагалось выполнение анализа исходя из допущения, что все больные принимали назначенное лечение, т. е. в группе больных, которые были рандомизированы и приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Из анализа двух основных показателей были исключены данные о больных, для которых не было информации либо о подъеме сегмента ST, либо о степени кровотока в КАКЗИ по классификации TIMI. Сравнение групп по каждому показателю выполняли с помощью логистической регрессионной модели с использованием тактики терапии в качестве исследуемого показателя. Для снижения общей частоты ошибки I типа до 5% при оценке двух основных показателей применяли процедуру Холма для проверки множественных сравнений, которая включала учет уровня статистической значимости и последовательности проверок.

Анализ в подгруппах больных с определенными характеристиками выполняли с помощью логистической регрессионной модели с учетом применяемой тактики лечения; характеристик больных, включенных в определенную подгруппу, а также взаимодействия между тактикой лечения и определенной подгруппой. Стандартизацию значения p для такого анализа не выполняли. Дополнительные показатели (частоту развития неблагоприятных клинических исходов, частоту регрессирования подъема сегмента ST и частоту достижения кровотока в КАКЗИ, соответствующего 3-й степени по классификации TIMI в конце вмешательства, а также потребность в применении ингибиторов ГПР IIb/IIIa анализировали с помощью методов, которые использовались для анализа двух основных показателей. Частоту развития неблагоприятных исходов в течение 30 дней после приема первой дозы исследуемого препарата оценивали с помощью метода Каплана—Мейера. Поскольку заранее не было выдвинуто определенных гипотез, статистический анализ всех дополнительных показателей эффективности, включая частоту развития неблагоприятных клинических исходов, считался поисковым, и иерархические правила для применяемых тестов или учет дополнительных факторов не применялись.

В анализ безопасности были включены данные обо всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Данные о подтвержденных случаях развития кровотечений суммировали отдельно в соответствии с определением, указанным в протоколе (критерии кровотечения, применявшиеся в ходе выполнения исследования PLATO), а также другими заранее выбранными определениями.

В период с 12 сентября 2011 г. по 3 октября 2013 г. в целом в исследование были включены 1875 больных, из которых 1862 подписали информированное согласие и были рандомизированно распределены в группу ПДГ (n=909) и группу ПС (n=953). Рандомизация выполнялась в 102 службах скорой помощи, а затем больных доставляли в 112 исследовательских центров, расположенных в 13 странах

Исходные характеристики больных двух групп в целом существенно не различались, за исключением небольшого и статистически незначимого различия между группой ПДГ и группой ПС по числу больных, у которых оценка риска развития неблагоприятного исхода по шкале TIMI достигала 6 баллов или более (таких больных с группе ПДГ и группе ПС было 2,2 и 1,6% соответственно). В целом первый контакт с медицинским работником у 75% больных был в машине скорой помощи; у остальных больных такой контакт был в отделении неотложной помощи до начала транспортировки в машине скорой помощи. КГ выполнялась преимущественно с использованием доступа через лучевую артерию (у 67,3% больных, которым выполняли КГ). Медиана продолжительности периода между развитием клинических проявлений заболевания до установления диагноза ОИМпST, между рандомизацией и выполнением КГ, а также приемом двух нагрузочных доз исследуемых препаратов (т.е. между приемом на догоспитальном этапе лечения и во время пребывания в стационаре) достигала 73, 48 и 31 мин соответственно. Первая и вторая насыщающая доза исследуемого препарата была назначена 99 и 95% больных соответственно и около 99% больных приняли хотя бы одну дозу аспирина. У большинства больных с подтвержденным диагнозом ОИМпST применялась поддерживающая терапия тикагрелором (у 85,6%) и аспирином (у 92,5%). Почти 30% больных вводили ингибитор ГПР IIb/IIIa.

По данным части исследования с оценкой фармакодинамических показателей (n=37), в обеих группах после приема тикагрелора агрегация тромбоцитов снижалась статистически значимо и прогрессивно. Не было отмечено статистически значимых различий между группой ПДГ и группой ПС в какой-либо момент оценки агрегации тромбоцитов при максимально выраженных различиях через 1 ч после выполнения ЧВКА.

Не отмечено статистически значимых различий между группой ПДГ и группой ПС и по числу больных, у которых не было достигнуто регрессирование подъема сегмента ST от изоэлектрической линии на 70% или более до выполнения ЧВКА (ОШ=0,93 при 0,69 до 1,25; p=0,63), и по числу больных, у которых по данным первой КГ в КАКЗИ не достигался кровоток, соответствующий 3-й степени по классификации TIMI (ОШ=0,97 при 95% ДИ от 0,75 до 1,25; p=0,82). Регрессирование подъема сегмента ST на 70% или более через 1 ч после выполнения ЧВКА в группе ПДГ и группе ПС отсутствовало у 42,5 и 47,5% больных соответственно (p=0,055), а кровоток 3-й степени по классификации TIMI в КАКЗИ — у 17,8 и 19,6% больных соответственно (p=0,34). Такие результаты были устойчивыми для разных квартилей определенной продолжительности периода между приемом насыщающей дозы исследуемого препарата и регистрацией ЭКГ или выполнением КГ до ЧВКА, что соответствовало и различным периодам транспортировки больных. Кроме того, полученные результаты совпадали для обоих основных показателей и по данным анализа, выполненного в подгруппах больных с заранее определенными характеристиками, за исключением подгруппы больных, у которых применялся морфин. Причем было отмечено статистически значимое улучшение по основному показателю регрессирования сегмента ST при приеме тикагрелора на догоспитальном этапе лечения в подгруппе больных, у которых не применялся морфин (p=0,005 для взаимодействия).

Не отмечалось статистически значимых различий между группами по комбинированному показателю общей смертности, а также частоты развития таких неблагоприятных исходов, как ИМ, инсульт, выполнение неотложной реваскуляризации или Т.С. Однако частота развития ТС статистически значимо снижалась в группе ПДГ по сравнению с группой ПС как в течение первых 24 ч после стентирования (ТС в группе ПДГ не развился ни у одного больного, а в группе ПС — у 8, или 0,8% больных; p=0,008 для точного критерия Фишера), так и в течение 30 дней после стентирования (ТС в группе ПДГ развился у 2, или 0,2%, больных, а в группе ПС у 11, или 1,2%, больных; p=0,02). В ходе выполнения анализа не удалось установить отчетливое взаимодействие между типом применяемого антикоагулянта и частотой развития ТС.

В целом в группе ПДГ и группе ПС умерли 3,3 и 2% больных соответственно (p=0,08). Наиболее частой причиной смерти были кардиогенный шок, остановка кровообращения, механические осложнения и сердечная недостаточность.

Частота развития кровотечений, не связанных с выполнением коронарного шунтирования, была низкой в течение первых 48 ч после приема первой дозы, а также в течение периода между 48 ч и 30 днями и не различалась статистически значимо между группами. Результаты анализа частоты развития кровотечений были устойчивыми при использовании всех определений кровотечения и всех типов кровотечений, подтвержденных комитетом по подтверждению неблагоприятных клинических исходов. Не отмечалось статистически значимых различий при приеме нагрузочной дозы тикогрелора на догоспитальном этапе лечения или в стационаре в подгруппе больных, у которых не выполнялась реваскуляризация миокарда (11,1% больных) и в подгруппе больных, у которых окончательный диагноз ОИМST не подтверждался (8,6% больных). Не отмечалось и существенных различий между группами и по частоте развития тяжелых нежелательных явлений.

Прием тикагрелора на догоспитальном этапе лечения больных с ОИМST представляется безопасным, но не приводит к улучшению реперфузии миокарда до выполнения первичного ЧВКА.

Имеются данные о том, что лечение больных с развивающимся ОИМпST на догоспитальном этапе с помощью фибринолитических средств или ГПР IIb/IIIa сопровождается улучшением перфузии миокарда и клинических исходов [6, 8, 25—28]. Результаты исследования ATLANTIC свидетельствуют о том, что применение мощного антагониста рецепторов тромбоцитарных P2Y12 тикагрелора незадолго до выполнения ЧВКА не приводит к улучшению реперфузии в КАКЗИ до выполнения вмешательства, но безопасно и может предупреждать развитие острого ТС. Полученные данные о преимуществах раннего приема тикагрелора для профилактики такого осложнения согласуются с результатами фармакодинамической части исследования и анализа динамики ЭКГ, которые позволяют предположить, что максимальный эффект приема тикагрелора на догоспитальном этапе достигается после выполнения ЧВКА.

Ранее были получены данные о том, что предварительное (т.е. до выполнения КГ) применение ингибиторов ГПР IIb/IIIa или антагонистов рецепторов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST) сопровождается увеличением риска развития кровотечения в отсутствие снижения частоты развития осложнений, связанных с ишемией [18, 29, 30]. С учетом таких данных в соответствии с клиническими рекомендациями считается необоснованным применение таких средств в указанной клинической ситуации [31, 32]. Имеются лишь ограниченная информация об эффектах предварительного применения клопидогрела у больных с ОИМпST, которым выполняют ЧВКА, но полученные данные позволяют предположить, что такая тактика безопасна, а также может приводить к снижению риска развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [14, 15]. Результаты исследования свидетельствуют о том, что раннее применение тикагрелора у больных с ОИМпST безопасно, независимо от используемой классификации кровотечений. Такие данные в целом о большей безопасности раннего приема тикагрелора, по мнению авторов, могут быть обусловлены высокой вероятностью как подтверждения диагноза, так и выполнения ЧВКА и имплантации стента у больных с предполагаемым диагнозом ОИМпST, в отличие от больных с преходящими болями в грудной клетке, у которых диагноз ОКСбпST нередко не подтверждается, а ЧВКА не выполняются в 30—60% случаев [33, 34].

Результаты крупных исследований, в ходе выполнения которых сравнивали эффективность применения прасугрела или тикагрелора с эффективностью приема клопидогрела, свидетельствовали о снижении риска развития ТС при использовании прасугрела или тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела [1, 35]. Однако оставалось неизвестным, приведет ли раннее применение таких препаратов к дальнейшему снижению риска. В ходе выполнения исследования ATLANTIC все случаи развития ТС в течение первых 24 ч после вмешательства отмечались в группе ПС, и преимущества ПДГ тикагрелора сохранялись в течение 30 дней. Несмотря на то что часть исследования с оценкой реактивности тромбоцитов не имела достаточной статистической мощности, максимальные различия в подавлении агрегации тромбоцитов отмечались в период снижения частоты развития ТС, что подтверждает обоснованность полученных результатов. Следует отметить тщательность наблюдения за случаями развития ТС, а также напомнить, что увеличение частоты развития ТС в ранние сроки после его имплантации в разных исследованиях по оценке эффективности применения бивалирудина [36—38] во многом стало основанием для ограничения его использования. В ходе выполнения исследования ATLANTIC частота развития определенного ТС снижалась при раннем использовании тикагрелора в отсутствие уменьшения безопасности терапии. Несмотря на то что частота развития ТС была заранее определенным критерием оценки эффективности раннего применения тикагрелора по сравнению с отсроченным, такой показатель был дополнительным, а улучшения других показателей не отмечалось. Следовательно, такие результаты, по мнению авторов, нельзя считать достаточно определенными.

Результаты крупного исследования PLATO свидетельствовали о статистически значимом снижении смертности при применении тикагрелора по сравнению с плацебо [23]. В ходе выполнения исследования смертность была низкой, при этом отмечалась тенденция к увеличению числа умерших больных в группе ПДГ. Почти все случаи смерти в основном были обусловлены развитием кардиогенного шока, остановкой кровообращения или разрывом сердца, а не кровотечениями или осложнениями, связанными с ишемией. Такие результаты позволяют предположить, что персонал скорой медицинской помощи не исключал из исследования наиболее тяжелых больных, в связи с чем нельзя исключить различие между группами по тяжести клинических проявлений заболевания (например, в группе ПДГ мог быть более высоким риск развития неблагоприятного исхода по данным оценки с помощью шкалы TIMI).

Среди неизбежных недостатков исследования его авторы выделяют небольшой размер выборки и небольшую продолжительность периода между приемом исследуемого препарата и выполнением вмешательства, направленного на достижение реперфузии. В ходе анализа результатов исследования отмечалось соответствие данных, полученных при оценке фармакодинамики, при оценке регрессирования подъема сегмента ST и достижения кровотока определенной степени по классификации TIMI. Это позволяет предположить преимущественное развитие эффекта препарата после выполнения ЧВКА. Продолжительность периода до выполнения ЧВКА в исследовании ATLANTIC была очень небольшой в обеих группах, что отражает высокое качество оказания медицинской помощи, но такой фактор мог затруднять выявление преимуществ применения исследуемого препарата и может не отражать качество лечения в условиях реальной клинической практики. К другим возможным ограничениям исследования авторы отнесли отсроченную абсорбцию антагонистов тромбоцитарных рецепторов P2Y12 после приема [19—21]. Начало действия препарата могло становиться еще более отсроченным за счет сопутствующего применения морфина примерно у 50% больных [21, 39]. Следует отметить, что у больных, которым не вводили морфин, отмечалось статистически значимое улучшение основного показателя степени регрессирования подъема сегмента ST на ЭКГ при достижении статистически значимого значения p для взаимодействия между применением морфина и эффектом приема тикагрелора на догоспитальном этапе лечения или в стационаре. Пока остается неизвестным, в какой степени такое взаимодействие могло повлиять на полученные в целом результаты.

Таким образом, результаты исследования ATLANTIC свидетельствуют о безопасности приема тикагрелора на догоспитальном этапе лечения незадолго до выполнения ЧВКА у больных с ОИМпST, а также о том, то такая тактика не приводит к увеличению частоты достижения реперфузии до выполнения ЧВКА.