Предпосылки к проведению исследования
Усовершенствование лекарственной терапии больных с сердечной недостаточностью (СН) считается важной задачей. Стандартная терапия включает средства, которые в большей степени блокируют, а не усиливают клеточные процессы. При этом некоторые важные потребности миокарда не компенсируются. Имеется много причин развития СН, но нарушение биоэнергетических функций, которое приводит к недостатку энергии, может становиться важным дополнительным механизмом развития С.Н. Коэнзим Q10 (КоQ10) представляет собой мощный растворимый антиоксидант, а также ключевой редокс-компонент электронной транспортной цепи и синтеза аденозинтрифосфата. Имеются данные о том, что в миокарде больных с СН снижено содержание КоQ10, а также о связи между уровнем КоQ10 в миокарде и тяжестью клинических проявлений СН и выраженности дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Кроме того, в ходе выполнения одного обсервационного исследования было установлено, что низкая концентрация в крови КоQ10 относится к независимым прогностическим факторам смерти у больных с СН, но результаты другого обсервационного исследования не подтвердили этого. Опубликованные результаты мета-анализов РКИ КоQ10 при СН в основном свидетельствовали о положительном влиянии применения КоQ10 на фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и либо о наличии положительного влияния на функциональный класс (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association), либо о его отсутствии. Ранее выполненные РКИ не имели достаточной статистической мощности для оценки частоты развития тяжелых неблагоприятных клинических исходов. Результаты 2 систематических обзоров свидетельствовали либо лишь о тенденции к снижению смертности за счет применения КоQ10, либо об отсутствии влияния на смертность.
Цели исследования
В течение первых 16 нед наблюдения цель исследования состояла в оценке влияния применения КоQ10 на клинические проявления СН (ФК по классификации NYHA) и функциональное состояние, определяемое с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) для оценки выраженности симптомов, 6-минутного теста с ходьбой (6МТХ), а также показатели эхокардиографии (ЭхоКГ) — ФВ ЛЖ и размер полостей сердца. Кроме того, в этот начальный период оценивали концентрацию в крови КоQ10 и N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (N-МНУП).
Цель исследования в течение длительного наблюдения за больными (в течение 106 нед) включала проверку гипотезы о том, что применение КоQ10 приводит к снижению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от таких осложнений (на основании результатов анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение).
Структура исследования
Многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; продолжительность наблюдения 2 года.
Больные
В исследование включали больных с хронической СН, которая соответствовала III или IV ФК по классификации NYHA, при наличии у них типичных клинических проявлений С.Н. Определенная точка разделения для ФВ ЛЖ не использовалась как критерий включения в исследование.
Вмешательство
Больным, характеристики которых удовлетворяли критериям включения, проводили дополнительное обследование в течение 2-недельного вводного периода с приемом капсул плацебо для подтверждения соответствия их характеристик критериям включения. Больных обследовали в начале и конце вводного периода с оценкой ФК по классификации NYHA, а также оценкой по ВАШ, результатов 6МТХ и ЭхоКГ. Образцы крови брали для анализа концентрации в крови КоQ10 и N-МНУП. После этого больных, у которых применялась стабильная терапия по поводу СН, рандомизированно распределяли в группы применения КоQ10 или плацебо.
Клинические показатели оценивали повторно через 16 нед после рандомизации. При этом учитывали результаты оценки по ВАШ, а также результаты 6МТХ, данные ЭхоКГ, а также повторно брали кровь для определения концентрации в крови КоQ10 и N-МНУП. Все больные продолжали принимать назначенные препараты до окончания исследования. В случае развития первого неблагоприятного исхода, включенного в основной показатель частоты развития тяжелых осложнений заболевания сердца, данные о больном анализировали как незавершенные (цензурированные) наблюдения; причем учитывали только первый из таких исходов. После развития тяжелого осложнения заболевания сердца (т.е. в период пребывания в стационаре по поводу утяжеления СН) больным предлагали продолжить прием исследуемого препарата с использованием слепого метода до окончания исследования (т.е. до 2 лет после рандомизации). Данные о больных, которым имплантировали устройство для ресинхронизирующей терапии, включали в анализ как незавершенные наблюдения; при этом учитывали данные, полученные к моменту имплантации устройства. В ходе выполнения исследования устройства не имплантировали в случае утяжеления СН; их имплантировали только в связи с изменениями показаний к такой имплантации в исследовательских центрах, которые произошли после начала исследования. Данные о больных, которые были внесены в список № 2 для трансплантации сердца, включались в анализ как незавершенные наблюдения. При этом в анализ включали данные, полученные в момент госпитализации для выполнения трансплантации. Такое вмешательство не учитывалось в качестве оцениваемого неблагоприятного исхода, так как в обеих группах обеспечивалась одинаковая доступность донорского сердца. Госпитализация считалась обусловленной утяжелением СН, если она была вызвана утяжелением клинических проявлений СН, и во время пребывания больного в стационаре требовалось внутривенное введение диуретиков. Кроме того, в период госпитализации учитывали потребность в применении препаратов положительного инотропного действия и применении внутриаортальной баллонной контрпульсации.
Следует отметить, что в ходе выполнения исследования Q-SYMBIO пребывание в стационаре в течение первых 30 дней после рандомизации ни в одной из групп не было включено в основные показатели. Результаты ранее выполненных обсервационных исследований свидетельствовали о том, что улучшение клинических проявлений СН отмечается примерно через 4 нед (до 12 нед) после начала применения КоQ10. В ходе выполнения исследований по оценке абсорбции препарата было установлено, что между повышением концентрации КоQ10 в крови и увеличением его содержания в митохондриях должно пройти не менее 2 нед. На основании таких данных авторы исследования считали приемлемым установление 30-дневного периода, в течение которого эффекты КоQ10 проявляться не будут. Сходный подход применялся и в других РКИ КоQ10 у больных с С.Н. Все возможные побочные эффекты оценивались с начала исследования. Исследование Q-SYMBIO было прекращено членами его управляющего комитета досрочно в 2012 г., когда число включенных в него больных не достигло предполагаемых 550 в связи с низкой скоростью набора больных.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основные показатели для начальной части исследования (в течение первых 16 нед после рандомизации): изменение ФК по классификации NYHA, функционального состояния по данным оценки с помощью ВАШ, результатов 6МТХ и показатели ЭхоКГ (ФВ ЛЖ и размер полостей сердца). Кроме того, в этот начальный период оценивали концентрацию в крови КоQ10 и N-МНУП.
Основной показатель для всего периода наблюдения (в течение 106 нед): комбинированный показатель частоты развития осложнений ССЗ и смертности от таких осложнений.
Методы статистического анализа
Все виды анализа проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Выраженность непрерывного эффекта терапии оценивали с помощью линейной модели с использованием данных для каждого исследовательского центра как эффекта случайного отсечения. Эффект лечения анализировали с учетом таких заранее определенных вмешивающихся факторов, как возраст, пол, ФК по классификации NYHA, диагноз при включении в исследование (СН, обусловленная ишемической болезнью сердца или дилатационной кардиомиопатией) и исследовательского центра. Для оценки влияния терапии на качественные показатели использовали критерий χ2 для независимых выборок с точными значениями p. Кривые кумулятивной частоты развития тяжелых осложнений заболеваний сердца, госпитализации по поводу утяжеления СН, смертности от осложнений ССЗ и общей смертности строили с помощью метода Каплана—Мейера и анализировали с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса с использованием стратификации в зависимости от центра. После завершения анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение, был выполнен дополнительный анализ чувствительности с наихудшим предполагаемым вариантом развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель. Такой анализ выполняли с допущением о том, что в группе вмешательства у больных, данные о которых были включены в анализ как незавершенные наблюдения в связи с потерей контакта с ними, развились тяжелые осложнения заболевания сердца. При этом считалось, что в группе плацебо у таких же больных тяжелые осложнения заболевания сердца не развивались. В ходе выполнения анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками стандартизованные отношения риска развития тяжелых осложнений заболевания сердца рассчитывали с использованием стратификации в зависимости от наличия или отсутствия определенных факторов риска при включении в исследование; кроме того, выполняли тесты на взаимодействие между определенными характеристиками и эффектом лечения. Частоты развития нежелательных явлений сравнивали между группами с помощью критерия χ2 для независимых выборок с точными значениями p.
При анализе данных, полученных в первой фазе исследования, для достижения основного показателя требовалось достижения различий между всеми тремя оцениваемыми неблагоприятными исходами, включенными в такой показатель; при этом статистически значимыми считались различия при p≤0,05. При анализе данных, полученных в ходе длительного наблюдения, терапия считалась эффективной в случае достижения статистически значимых различий между группами по основному показателю при p<0,05. Различия между группами по дополнительным показателям считали статистически значимыми при p<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Stata/SE версия 11−2 для Windows (StataCorp LP, Колледж Стейшен, штат Техас, США).
Основные результаты
В целом 420 больных были рандомизированно распределены в группу приема КоQ10 (n=202) или группу плацебо (n=218). В целом в ходе выполнения исследования 36 больных стойко прекратили прием исследуемого препарата: в группе КоQ10 и группе плацебо 22 и 14 больных соответственно. Результаты анализа причин стойкого прекращения приема исследуемого препарата не выявляли каких-либо статистически значимых различий между группами (p=0,118). Данные о больных, которые стойко прекратили прием исследуемого препарата, не исключались из анализа, выполненного исходя из допущения о том, что все больные применяли назначенное лечение.
В конце исследования обо всех больных были получены данные о том, живы ли они, за исключением 4 больных в каждой группе, для которых считалось, что с ними потерян контакт.
В целом осложнения ССЗ, включенные в основной показатель, развились у 87 больных, и 60 больных умерли. Группы больных были сходными по основным исходным характеристикам, которые оценивали после завершения 2-недельного вводного периода. В обеих группах средняя продолжительность периода после развития СН достигала 3 года, а средняя ФВ ЛЖ, составляющая 31%, и среднее расстояние, проходимое при 6МТХ, были сходными в обеих группах. До начала исследования группы больных существенно не различались по применяемой для лечения СН стандартной терапии. Частота применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также β-блокаторов достигала 90 и 75%, а дозы таких препаратов соответствовали рекомендуемым. В ходе выполнения исследования дозы препаратов изменяли нечасто, поэтому представляется маловероятным, что небольшие изменения доз могли влиять на различия между группами по частоте развития неблагоприятных клинических исходов.
У 2 из 4 больных, которые принимали КоQ10 в течение менее 30 дней, что считалось отклонением от протокола исследования, были незапланированные госпитализации по поводу утяжеления СН в течение 30 дней после рандомизации. Ни в одной из групп не были отмечены смертельные исходы в течение начального 30-дневного периода, когда эффекты КоQ10 могли не проявляться.
Через 16 нед после рандомизации в обеих группах не было отмечено снижение ФК по классификации NYHA, а также оценки по ВАШ и улучшение результатов 6МТХ, а различия между группами по таким показателям не достигали уровня статистической значимости. Не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте сердечных сокращений, уровню артериального давления и показателям ЭхоКГ. В группе КоQ10 концентрация КоQ10 в крови через 16 нед после рандомизации статистически значимо увеличивалась примерно в 3 раза по сравнению с исходным. Различия между группами по концентрации N-МНУП через 16 нед после начала лечения статистически значимо не различались. Однако отмечались тенденция к снижению средней концентрации N-МНУП на 384 пкг/мл (т.е. на 20%) в группе применения КоQ10 и пропорциональное увеличение на 199 пкг/мл (т.е. на 12%) в группе плацебо.
В течение 106 нед после рандомизации в группе применения КоQ10 и группе плацебо тяжелые осложнения заболевания сердца развились у 15 и 26% больных соответственно (СОР=43%; p=0,005 по данным анализа, выполненного с помощью точного критерия Фишера). Отношение риска развития тяжелых осложнений заболевания сердца в группе КоQ10 по сравнению с группой плацебо достигало 0,50 при 95% ДИ от 0,32 до 0,80; p=0,003.
В ходе выполнения исследования в каждой группе контакт был потерян c 4 больными. Результаты анализа чувствительности основного показателя, в который были включены 2 случая госпитализации ранее 30 дней после рандомизации, в ходе выполнения которого считались умершими 4 больных группы КоQ10, с которыми был потерян контакт, и выжившими — 4 больных группы плацебо, с которыми был потерян контакт, также свидетельствовали о преимуществах применения КоQ10 по сравнению с плацебо (отношение риска 0,64 при 95% ДИ от 0,42 до 0,98; p=0,038).
В группе КоQ10 по сравнению с группой плацебо отмечалось большее число больных, у которых в течение 106 нед после рандомизации снизился ФК по классификации NYHA (у 58 и 45% больных соответственно; p=0,028), а также число больных, у которых улучшение составило хотя бы 1ФК. Не отмечалось статистически значимых различий между группами по показателям ЭхоКГ. Концентрация N-МНУП в группе КоQ10 и группе плацебо снижалась в среднем на 1337 и 881 пкг/мл соответственно, т. е. на 60 и 52% соответственно и различия между группами по этому показателю не достигали уровня статистической значимости.
В целом число больных, умерших от осложнений ССЗ, было меньше в группе КоQ10 по сравнению с группой плацебо (от таких осложнений умерли 9 и 16% больных соответственно; СОР=43%; p=0,039 по данным анализа, выполненного с помощью точного критерия Фишера). По данным анализа, выполненного с помощью регрессионной модели Кокса со стратификацией в зависимости от исследовательского центра, отношение риска для смертности от осложнений ССЗ при использовании КоQ10 по сравнению с плацебо достигало 0,51 (при 95% ДИ от 0,28 до 0,92; p=0,026). Частота госпитализаций по поводу утяжеления СН, которое считалось тяжелым осложнением заболевания сердца, в группе КоQ10 и группе плацебо составляло 8 и 14% соответственно (отношение риска 0,51 при 95% ДИ от 0,27 до 0,95; p=0,033). В течение 106 нед наблюдения в группе КоQ10 и группе плацебо умерли 10 и 18% больных соответственно (СОР=42%; p=0,036 для анализа, выполненного с помощью точного критерия Фишера). По данным анализа, который выполнялся с помощью регрессионной модели Кокса со стратификацией с учетом исследовательского центра, отношение риска для общей смертности составляло 0,51 (при 95% ДИ от 0,30 до 0,89; p=0,018). Результаты ретроспективного анализа свидетельствовали о снижении общей смертности в группе КоQ10 по сравнению с группой плацебо также в течение первых 16 нед после рандомизации (отношение риска 0,18 при 95% ДИ от 0,04 до 0,87; p=0,032).
В целом частота развития других нежелательных явлений была меньше в группе КоQ10 по сравнению с группой плацебо и достигала 13 и 19% соответственно (p=0,110 для анализа, выполненного с помощью точного критерия Фишера).
Анализ частоты развития тяжелых осложнений заболевания сердца, который выполнялся в подгруппах больных с определенными характеристиками, не выявлял статистически значимых взаимодействий между определенными характеристиками больных и эффектов лечения. Однако результаты такого анализа свидетельствовали о тенденции к благоприятным эффектам применения КоQ10 по сравнению с плацебо в следующих подгруппах: у больных более пожилого возраста; мужчин; у больных с СН, соответствующей III классу по классификации NYHA; больных с дилатационной кардиопатией, больных с исходной концентрацией N-МНУП 300 пкг/мл и более, а также у больных с ФВ ЛЖ 30% и более (p=0,065). Кроме того, преимущества приема КоQ10 отмечались у больных, которые применяли β-блокаторы, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Выводы
У больных с хронической СН длительный прием КоQ10 безопасен, а также приводит к уменьшению клинических проявлений СН и снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ.
