АТЭ — артериальные тромбоэмболии

ИМ — инфаркт миокарда

КЗВ НМГ — кратковременная замена варфарина

низкомолекулярным гепарином

НМГ — низкомолекулярный гепарин

ПНМК — преходящее нарушение мозгового

кровообращения

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ФП — фибрилляция предсердий

ЭЛА — эмболия легочной артерии

ЭСБКК — эмболия в сосуды большого круга

кровообращения

В течение длительного периода оставалось неясным, насколько необходима кратковременная замена варфарина низкомолекулярным гепарином (КЗВ НМГ) в период выполнения плановых хирургических операций или других плановых инвазивных вмешательств у принимающих варфарин больных с фибрилляцией предсердий (ФП)[1—3]. Ежегодно такая тактика КЗВ НМГ применяется примерно у 1 из 6 больных с ФП, которые принимают варфарин [4, 5]. Прием варфарина обычно прекращают за 5 дней до предполагаемого вмешательства, чтобы уменьшить его противосвертывающее действие; после вмешательства прием варфарина возобновляют в момент, когда кровотечение, связанное с вмешательствам, полностью остановлено, т. е. после возобновления терапии требуется 5—10 дней для достижения терапевтического эффекта варфарина [6, 7]. В период временного прекращения приема варфарина его кратковременная замена (обычно низкомолекулярным гепарином — НМГ), может применяться с целью минимизации продолжительности периода, в течение которого не обеспечивается оптимальное снижение свертываемости крови с целью максимального снижения риска развития артериальных тромбоэмболий (АТЭ), в частности инсульта, в период выполнения операции [6].

В ходе выполнения многих обсервационных исследований оценивали продолжительность периода и дозу НМГ, применяемого в качестве кратковременной замены варфарина [8—15]. Однако не было ответа на самый главный вопрос о том, нужна ли вообще КЗВ НМГ при временном прекращении приема варфарина в период выполнения хирургического вмешательства [16—18]. В отсутствие доказательной информации практические рекомендации о необходимости КЗВ НМГ недостаточно убедительны и существенно различаются [19—21]. В связи с этим для оценки необходимости КЗВ НМГ у больных с ФП в период временного прекращения приема варфарина до и после выполнения хирургической операции или других инвазивных вмешательств было предпринято исследование BRIDGE.

Проверить гипотезу о том, что у больных с ФП, принимающих варфарин, отказ от КЗВ НМГ по сравнению с КЗВ НМГ будет не менее эффективен для профилактики АТЭ и более эффективен для профилактики тяжелых кровотечений.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое было выполнено в США и Канаде; продолжительность наблюдения после выполнения вмешательства 30 дней.

В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше с хронической (постоянной или пароксизмальной) формой ФП или трепетания предсердий, которые были подтверждены с помощью ранее зарегистрированной электрокардиограммы или зарегистрированных сигналов электрокардиостимулятора (в исследование допускалось включение больных с ФП, связанной с клапанными пороками сердца, включая митральные пороки). Для включения в исследование требовалось, чтобы больной в течение не менее 3 мес принимал варфарин с достижением терапевтического диапазона международного нормализованного отношения от 2 до 3, а также чтобы у него выполнялась плановая хирургическая операция или другое плановое инвазивное вмешательство, при котором требуется временное прекращение приема варфарина. Кроме того, у больного должен был быть хотя бы один из следующих факторов риска развития инсульта, включенных в шкалу CHADS2: застойная сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, артериальная гипертония, возраст 75 лет или старше, сахарный диабет, а также ранее перенесенные инсульт, эмболия в сосуды большого круга кровообращения (ЭСБКК) или преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК). Критерии исключения: имплантированный механический клапанный протез; инсульт, ЭСБКК или ПНМК в течение предшествующих 12 нед; тяжелое кровотечение в течение предшествующих 6 нед; клиренс креатинина менее 30 мл/мин; число тромбоцитов в периферической крови менее 100·10⁹/л или предполагаемые хирургические вмешательства на сердце, в полости черепа или на спинном мозге. Все больные подписывали информированное согласие. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Больных рандомизированно распределяли в группу КЗВ НМГ с использованием далтепарина натрия (подкожно по 100 МЕ на 1 кг массы тела 2 раза в сутки) или группу контроля, в которой КЗВ НМГ не применялось (т.е. подкожно вводили плацебо). Такую тактику начинали применять за 3 дня до предполагаемого вмешательства и прекращали за 24 ч до начала вмешательства, а затем возобновляли после завершения вмешательства и продолжали еще в течение 5—10 дней. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра, которую выполняли либо с помощью интерактивной голосовой системы по телефону с бесплатным номером и кодами доступа, или с помощью доступа через Интернет. Исследуемые препараты предоставлялись в одинаковых флаконах.

После назначения исследуемого препарата применяли стандартный протокол предоперационного ведения больного. Прием варфарина прекращался за 5 дней до вмешательства, а исследуемый препарат (далтепарин или соответствующее плацебо) начинали вводить за 3 дня до вмешательства. Последнюю доза далтепарина или плацебо применяли утром примерно за 24 ч до вмешательства [22, 23]. Прием варфарина возобновляли вечером того дня, в который было выполнено вмешательство, или на следующий день, в обычной для больного дозе. Введение далтепарина или плацебо возобновляли через 12—24 ч после вмешательства, если его объем был небольшим (или оно сопровождалось низким риском развития кровотечения) и через 48—72 ч после вмешательства, если его объем был большим (или оно сопровождалось высоким риском развития кровотечения) [8, 10]. Низкий или высокий риск развития кровотечения, связанного с вмешательством, оценивали с помощью специальной схемы, но окончательная оценка риска выполнялась по усмотрению исследователя. После вмешательства исследуемый препарат вводили до тех пор, пока международное нормализованное отношение не достигало 2 или более. Наблюдение за больными продолжали с помощью еженедельных контактов по телефону с последней оценкой через 30—37 дней после вмешательства. В каждом исследовательском центре тактика применения антиагрегантов определялась по усмотрению исследователя.

Основной комбинированный показатель эффективности: частота развития АТЭ, включая инсульт (ишемический или геморрагический), ПНМК или ЭСБКК в течение 30 дней после вмешательства. Основной показатель безопасности: частота развития тяжелых кровотечений в течение 30 дней после вмешательства. Дополнительные показатели эффективности: частота развития острого инфаркта миокарда (ИМ), тромбоза глубоких вен (ТГВ), эмболии легочной артерии (ЭЛА) и общая смертность. Дополнительный показатель безопасности: частота развития слабовыраженных кровотечений. Все оцениваемые неблагоприятные исходы подтверждались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики. Все изучаемые неблагоприятные исходы оценивали через 27 дней после вмешательства.

Первоначально расчет объема выборки для оценки частоты развития АТЭ основывали на результатах современных когортных исследований, которые позволяли предполагать, что частота развития такого исхода в группе КЗВ НМГ будет составлять 1%. Основной анализ выполняли для проверки гипотезы о том, что исследуемая тактика, при которой не выполняется КЗВ НМГ, будет не менее эффективна, чем тактика КЗВ НМГ, при одностороннем уровне статистической значимости 0,025. Граница для подтверждения не менее высокой эффективности отсутствия КЗВ НМГ по сравнению с КЗВ НМГ составляла 1%. Было определено, что гипотеза, согласно которой отсутствие КЗВ НМГ не менее эффективно, чем ее приеменение, будет отклонена, если граница 95% ДИ для различий по частоте развития АТЭ будет менее 1%. Заранее определяли, что 95% границы ДИ для различий между группами по основному показателю будут рассчитываться с помощью метода Барнарда, поскольку его использование позволяет рассчитывать ДИ в ходе выполнения анализа данных, полученных в небольших выборках. Значения Д.И. рассчитывали с помощью пакета программ StatXact, версия 9 (Cytel).

Нулевую гипотезу об отсутствии статистически значимых различий между группами по частоте развития тяжелых кровотечений проверяли с помощью двустороннего критерия при уровне статистической значимости 0,05. Предполагаемая частота развития тяжелых кровотечений в группе контроля и группе КЗВ НМГ достигала 1 и 3% соответственно. Значения p рассчитывали с помощью критерия Фишера среднего значения р («mid-P») с использованием пакета программ SAS версия 9.3 (SAS Institute), а 95% ДИ представляли собой отношения правдоподобия ДИ, которые рассчитывали с помощью пакета программ SAS той же версии.

Было рассчитано, что объем выборки, включающей 1641 больного в каждой группе, обеспечит 80% статистическую мощность исследования для установления не меньшей эффективности тактики без КЗВ НМГ при допущении о том, что частота развития АТЭ в каждой группе будет составлять 1%, а границы для подтверждения гипотезы о не менее высокой эффективности отсутствия КЗВ НМГ будут соответствовать 1% при одностороннем уровне альфа 0,025 для частоты развития АТЭ и двустороннем уровне альфа 0,05 для частоты развития кровотечений. С учетом допущения о том, что 10% больных прекратят участие в исследовании, требуемый объем выборки увеличивался до 1813 больных в каждой группе. Было также рассчитано, что такой объем выборки обеспечит более чем 99% статистическую мощность исследования для установления предполагаемых различий по частоте развития кровотечений.

После включения в исследование примерно 850 больных стало понятно, что частота развития АТЭ, по данным оценки исследователями в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики, составляла менее 0,5%. В связи с этим требуемый объем выборки был пересмотрен и увеличен до 2526 больных в каждой группе с целью обеспечения по крайней мере 90% статистической мощности для каждого из основных показателей. После включения в исследование 1720 больных в целом частота развития АТЭ составляла 0,46%, а частота развития кровотечений 2,3%. Пересмотренный объем выборки в целом достигал 1882 больных с учетом данных о том, что такой объем выборки мог обеспечить почти 90% статистическую мощность исследования для обоих основных показателей.

В целом в период с июля 2009 г. по декабрь 2014 г. в 108 исследовательских центрах, расположенных в США и Канаде, в исследование в целом были включены 1884 больных: в группу КЗВ НМГ и группу контроля 934 и 950 больных соответственно. В целом средний возраст больных достигал 71,7 года; 73,4% составили мужчины; средняя масса тела достигала 95,8 кг. Средняя оценка по шкале CHADS2 (шкалу CHADS2 применяют для оценки риска развития инсульта у больных с ФП; диапазон оценки по шкале от 1 до 6 баллов; более высокой оценке по шкале соответствует более высокий риск развития инсульта) составляла 2,3 балла; у 38,3% больных оценка по шкале CHADS2 достигала 3 баллов или более. В целом аспирин или другие антиагреганты принимали 34,7 и 7,2% больных соответственно.

Из 1884 больных, включенных в исследование, у 1722 действительно было выполнено предполагаемое вмешательство, а у 162 оно не выполнялось. Наиболее часто выполнялись вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта, органах грудной клетки, а также ортопедические вмешательства (у 44, 17,2 и 9,2% больных соответственно). В целом у 89,4% больных объем выполненного в соответствии с заранее принятой классификацией вмешательства считался небольшим (имеющим низкий риск развития кровотечения). Однако риск развития кровотечения оценивался исследователем в исследовательском центре как низкий только у 69,1% больных.

Среднее число введенных доз исследуемого препарата до и после вмешательства составляло 5±1,1 и 16±7,9 соответственно. Средняя доза далтепарина, вводимого подкожно 2 раза в сутки, достигала 9093±2240 М.Е. Степень соблюдения предписанного режима применения исследуемых препаратов, которую рассчитывали в процентах от максимальной в соответствии с протоколом исследования вводимой дозы, до и после вмешательства достигала 86,5 и 96,5% соответственно.

Из 1884 больных, включенных в исследование, у 71 оценить изучаемые клинические исходы было невозможно в связи с досрочным прекращением участия в исследовании. Таким образом, в анализ были включены данные о 1813 больных. В группе контроля и группе КЗВ НМГ частота развития АТЭ достигала 0,4 и 0,3% соответственно (среднее различие между группами достигало 0,1% при 95% ДИ от −0,6 до 0,8%; p=0,01 для анализа, выполненного в целях проверки гипотезы о том, что отсутствие КЗВ НМГ будет не менее эффективно, чем КЗВ НМГ; p=0,73 для анализа, выполненного в целях проверки гипотезы о том, что отсутствие КЗВ НМГ будет более эффективно, чем КЗВ НМГ). По данным анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, частота развития АТЭ в группе контроля и группе КЗВ НМГ составляла 0,3 и 0,4% соответственно (среднее различие между группами составляло 0 при 95% ДИ от −0,7 до 0,7%; p=0,006 для анализа, выполненного в целях проверки гипотезы о том, что отсутствие КЗВ НМГ будет не менее эффективно, чем КЗВ НМГ). В подгруппе больных, у которых развилась АТЭ, средняя оценка по шкале CHADS2 достигала 2,6 балла (диапазон от 1 до 4 баллов), причем в 5 из 7 случаев АТЭ развились после вмешательств, объем которых считался небольшим. Медиана продолжительности периода до развития АТЭ после выполнения вмешательства составляла 19 дней (межквартильный диапазон от 6 до 23 дней).

Тяжелые кровотечения в группе контроля и группе КЗВ НМГ развились у 1,3 и 3,2% больных соответственно, что указывало на статистически значимое преимущество отказа от КЗВ НМГ по сравнению с КЗВ НМГ по частоте развития тяжелых кровотечений (ОР=0,41 при 95% ДИ от 0,20 до 0,78; p=0,005). Ни в одном случае тяжелое кровотечение не было смертельным. В отсутствие КЗВ НМГ риск развития был статистически значимо меньше, чем при КЗВ НМГ (частота развития таких кровотечений составляла 12 и 20,9% соответственно; p<0,001). Медиана продолжительности периода до развития тяжелого кровотечения после выполнения вмешательства достигала 7 дней (межквартильный диапазон от 4 до 18 дней).

Не было отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития острого ИМ, ТГВ и ЭЛА, а также по общей смертности.

У больных с ФП, которые принимают варфарин, временное прекращение антикоагулянтной терапии в связи с плановой хирургической операцией или инвазивным вмешательством в отсутствие КЗВ НМГ было не менее эффективно, чем такая замена в период выполнения вмешательства для профилактики АТЭ, и приводило к снижению риска развития тяжелых кровотечений.

В ходе выполнения исследований BRIDGE были получены данные о том, что при необходимости временного прекращения приема варфарина в период выполнения плановых хирургических или инвазивных вмешательств у больных с ФП тактика прекращения приема варфарина в отсутствие КЗВ НМГ не менее эффективна, чем тактика КЗВ НМГ для профилактики АТЭ, но КЗВ НМГ по сравнению с ее отсутствием приводит к увеличению риска развития тяжелых кровотечений. Кроме того, в отсутствие КЗВ НМГ по сравнению с тактикой КЗВ НМГ отмечалась также меньшая частота развития слабовыраженных кровотечений, но не выявлено статистически значимых различий между группами по частоте развития ИМ, венозных тромбоэмболий (ТГВ и ЭЛА) и общей смертности. Полученные результаты свидетельствуют в целом о клинических преимуществах тактики отказа от КЗВ НМГ по сравнению с тактикой КЗВ НМГ в период выполнения вмешательств.

Результаты исследования BRIDGE в целом совпадают с данными, полученными в ходе выполнения нерандомизированных исследований по оценке таких тактик. Результаты мета-анализа обсервационных исследований, включавших в целом 12 278 больных с ФП и механическими клапанными протезами, у которых либо применялась КЗВ НМГ, либо не применялась, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий по частоте развития АТЭ при КЗВ НМГ по сравнению с ее отсутствием (ОШ=0,80 при 95% ДИ от 0,42 до 1,54), но указывали на статистически значимое увеличение частоты развития тяжелых кровотечений (ОШ=3,60 при 95% ДИ от 1,52 до 8,50) [24]. Информация, полученная при анализе данных об участниках открытого РКИ RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [25], указывала на то, что тактика кратковременной замены перорального антикоагулянта НМГ в период выполнения планового инвазивного вмешательства сопровождается увеличением частоты развития тяжелых кровотечений по сравнению с отсутствием такой замены в подгруппе больных, которые принимали варфарин (n=1424): частота развития таких кровотечений при КЗВ НМГ и в ее отсутствие составляла 6,8 и 1,6% соответственно (p<0,001) [26]. Причем КЗВ НМГ по сравнению с ее отсутствием не приводила к статистически значимому влиянию на частоту развития АТЭ, которые развивались у 0,5 и 0,2% больных соответственно (p=0,32). В ходе выполнения обсервационного исследования ORBIT-AF (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation), включавшего 2200 больных с ФП, у которых требовалось плановое инвазивное вмешательство, также были получены данные об увеличении частоты развития кровотечений при КЗВ НМГ в период временного прекращения приема варфарина при выполнении хирургической операции [27].

Мнение о целесообразности КЗВ НМГ основано на предположении о том, что увеличение риска развития кровотечения при такой тактике с клинической точки зрения приемлемо в связи с выраженным снижением риска развития АТЭ [28]. Результаты исследования BRIDGE, а также данные, полученные в ходе выполнения нерандомизированных исследований, позволяют предположить, что риск развития АТЭ в период выполнения хирургических вмешательств у больных с ФП при временном прекращении приема варфарина может переоцениваться и не снижается за счет КЗВ НМГ. Действительно, механизмы развития АТЭ во время выполнения хирургических вмешательств могут быть в большей степени связаны с такими факторами, как тип вмешательства [29] или изменения артериального давления в период его выполнения [30]. Предположения о том, что временное прекращение приема варфарина приводит к рикошетному повышению свертываемости крови, а также о том, что в период выполнения вмешательства существенно повышается свертываемость крови, которые приводят к развития АТЭ, не подтвердились в ходе выполнения исследования BRIDGE [31—33].

Авторы отмечают ряд недостатков исследования BRIDGE. Во-первых, несмотря на попытки сформировать в целом репрезентативную выборку больных с ФП, у которых стандартная тактика обычно включает КЗВ НМГ, определенные группы больных с ФП не были представлены достаточно. В частности, лишь у небольшого числа больных оценка по шкале CHADS2 достигала 5 или 6 баллов. Однако следует отметить, что средняя оценка по шкале CHADS2 2,3 балла была сходной с таковой у больных с ФП, включенных в недавно выполненные исследования и регистры; при этом средняя оценка по такой шкале CHADS2 у этих больных была в диапазоне от 2,1 до 2,8 балла [25, 34—36]. В данное исследование не включали больных, у которых выполняли хирургические операции с большим объемом вмешательств, сопровождающиеся высоким риском АТЭ и кровотечений (например, эндартерэктомию, операции по поводу рака с большим объемом вмешательства, а также операции на сердце или нейрохирургические операции) [19, 29]. В то же время выполненные вмешательства отражали наиболее часто выполняемые операции у больных, которые временно прекращают прием антикоагулянта. Причем у большинства из них выполняются такие вмешательства, характеризующиеся низким риском развития кровотечений, как колоноскопия или операции, выполненные в амбулаторных условиях [4, 5, 37]. Кроме того, полученные в ходе исследования данные, не могут быть применены к больным с механическими клапанными протезами, так как таких больных намеренно не включали в это исследование.

Во-вторых, в целом частота развития АТЭ была ниже предполагаемой, что могло влиять на статистическую мощность исследования для выявления преимуществ КЗВ НМГ. Несмотря на то что предполагаемая частота развития АТЭ в период выполнения вмешательства составляла около 1% [8, 9, 12, 38], реальная частота развития АТЭ 0,4% была сходной с частотой, отмечаемой в ходе выполнения современных исследований, включавших больных, которые в период выполнения операции временно прекращали прием варфарина [4, 5, 27, 39]. Кроме того, выбранная граница ДИ, который учитывали в ходе выполнения анализа для проверки гипотезы о том, что отказ от КЗВ НМГ будет не менее эффективен, чем КЗВ НМГ, были слишком большими относительно реально отмеченной частоты развития неблагоприятных исходов. Выбор такой границы, которая указана в протоколе, основывался на рассчитанной частоте развития неблагоприятных исходов.

В-третьих, отмечаемая частота развития тяжелых кровотечений в группе КЗВ НМГ (3,2% в отсутствие смертельных кровотечений) может считаться умеренной. Однако протокол исследования BRIDGE был разработан с целью минимизировать частоту развития кровотечений, а более высокая частота развития кровотечений, отмечаемая в ходе выполнения других исследований по оценке эффектов КЗВ НМГ, вероятно, была обусловлена возобновлением применения НМГ в слишком ранние сроки после операции [10, 40] или отсутствием стандартизованного протокола КЗВ НМГ [24, 26].

В-четвертых, к недостаткам исследования можно отнести и уменьшение объема выборки. Такое уменьшение было обусловлено в целом низкой частотой развития АТЭ, однако, несмотря на уменьшение выборки, предполагалось сохранение статистической мощности исследования для проверки основной гипотезы. Несмотря на предполагаемое увеличение продолжительности периода наблюдения за больными, оно не было выполнено, ввиду того, что при этом незначительно увеличивалась статистическая мощность, а также в связи с трудностями набора больных.

Наконец, можно предположить, что результаты исследования могут становиться менее актуальными, если учитывать уменьшение частоты применения варфарина у больных с ФП из-за увеличения доступности новых прямых пероральных антикоагулянтов [6]. Следует, однако, отметить, что варфарин широко применяется у больных с ФП [41—43]. Более того, по мнению авторов, данные, полученные в ходе выполнения исследования, могут быть использованы и при применении новых пероральных антикоагулянтов. Результаты анализа данных об участниках исследования RE-LY, которые обсуждались ранее, у больных, принимающих дабигатран, при перерыве в приеме антикоагулянта в связи с плановым инвазивным вмешательством, свидетельствуют, что частота развития тяжелых кровотечений была выше при кратковременной замене дабигатрана НМГ по сравнению с отсутствием такой замены без статистически значимого влияния на риск развития АТЭ [26].

Таким образом, результаты исследования BRIDGE свидетельствуют о том, что при необходимости временного прекращения приема варфарина у больных с ФП в связи с выполнением плановой хирургической операции или другого инвазивного вмешательства тактика отказа от КЗВ НМГ была не менее эффективна, чем тактика КЗВ НМГ для профилактики АТЭ. Кроме того, тактика КЗВ НМГ приводила к снижению частоты развития тяжелых кровотечений.