ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИИТ — избирательная инвазивная тактика

ИМ — инфаркт миокарда

КА — коронарные артерии

КГ — коронарография

КШ — коронарное шунтирование

ОКС — острый коронарный синдром

ОКСбпST — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

СИТ — стандартная инвазивная тактика

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ЧВКА — чрескожное вмешательство на коронарных артериях

ЭИМКВИ — эпизод ишемии миокарда, который был критерием включения в исследование

ЭКГ — электрокардиограмма

В течение последних лет при лечении больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST) применяли две альтернативные тактики. Инвазивная тактика лечения, применяемая в качестве стандартной (стандартная инвазивная тактика — СИТ), включала раннее выполнение коронарографии (КГ) в течение 72 ч после развития эпизода ишемии миокарда, который служил основанием для установления диагноза ОКСбпST, а также выполнение реваскуляризации миокарда по клиническим показаниям. При такой инвазивной тактике оценивают анатомические особенности коронарных артерий (КА) у всех больных и выбирают наиболее приемлемый подход к лечению. Напротив, при избирательной инвазивной тактике (ИИТ) у больных продолжают лекарственную терапию, а выполнение КГ и реваскуляризации миокарда используют в качестве подхода, применяемого только у больных с устойчивой или рецидивирующей ишемией миокарда. Цель ИИТ состоит в выявлении больных, у которых преимущества инвазивных вмешательств будут наиболее выраженными, что, следовательно, может в наибольшей степени снизить риск и затраты, которые обусловлены СИТ.

В ходе выполнения нескольких РКИ сравнивали СИТ и ИИТ у больных с ОКСбпST [1—9]. Результаты обобщенного анализа данных, полученных в ходе выполнения таких исследований, позволяли предполагать, что раннее применение СИТ приводит к снижению риска развития инфаркта миокарда (ИМ), тяжелой стенокардии и повторных госпитализаций [10—12]. Более того, результаты мета-анализа, включавшего индивидуальные данные об участниках 3 исследований с длительным наблюдением (FRISC-II — FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease; ICTUS — Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes и RITA-3 — Third Randomised Intervention Treatment of Angina) свидетельствовали о том, что применение СИТ сопровождается снижением риска смерти или развития ИМ в течение 5 лет наблюдения, особенно в подгруппе больных с исходно повышенным риском развития ишемии [13]. Такие данные были учтены при создании национальных и международных клинических рекомендаций [14—16].

В исследование RITA-3 были включены 1810 больных с ОКСбпST, которых распределяли в группу СИТ или ИИТ, а результаты, полученные в ходе наблюдения, продолжительность которого была небольшой или средней, были представлены ранее [1, 17, 18]. В течение первого года наблюдения СИТ по сравнению с ИИТ сопровождалась снижением почти в 2 раза риска развития устойчивой к лечению стенокардии [1]. Через 5 лет применение СИТ по сравнению с ИИТ сопровождалось снижением риска смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и развития ИМ на 26%, а также общей смертности на 24% [17]. Результаты анализа экономики здравоохранения позволяли предполагать, что применение СИТ может быть экономически эффективным, особенно у больных со средним или высоким исходным риском развития неблагоприятных исходов [19].

Оценить результаты СИТ и ИИТ, которая применялась в ходе выполнения исследования РКИ RITA-3, в течение 10 лет после рандомизации, а также оценить влияние исходного риска развития неблагоприятных исходов на смертность в отдаленные сроки наблюдения.

Многоцентровое проспективное обсервационное исследование; продолжительность наблюдения 10 лет.

Методы исследования, применявшиеся в ходе выполнения РКИ RITA-3, были подробно описаны ранее [1]. Вкратце с ноября 1997 г. по октябрь 2001 г. в открытое РКИ RITA-3 по сравнительной оценке СИТ и ИИТ были включены 1810 больных с ОКСбпST. Рандомизация выполнялась в течение 48 ч после развития эпизода ишемии миокарда, который был критерием включения в исследование (ЭИМКВИ), если предполагалось, что боль в грудной клетке развилась в состоянии покоя, а также имелось хотя бы одно из таких подтверждений наличия ишемической болезни сердца (ИБС), как признаки ишемии миокарда на электрокардиограмме (ЭКГ); наличие патологического зубца Q, который мог быть основанием предполагать ранее перенесенный ИМ; наличие признаков ИБС по данным ранее выполненной К.Г. Во всех случаях у кардиолога, участвующего в исследовании, не должно было быть определенного мнения об оптимальной тактике лечения больного, а продолжение лекарственной терапии должно было быть приемлемым подходом к лечению.

Больных не включали в исследование, если выполнение КГ предполагалось в течение 72 ч после развития ЭИМКВИ, или считалось, что ишемия миокарда обусловлена аритмией, анемией или заболеванием, не связанным с ИБС. Включение больных в исследование RITA-3 выполнялось до внедрения в клиническую практику стандартной практики определения уровня биомаркеров некроза миокарда, и больные не включались в исследование, если в момент рандомизации концентрация креатинкиназы была повышена в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы.

В соответствии с протоколом исследования рекомендовалось, чтобы при лечении во время пребывания в стационаре по поводу ЭИМКВИ все больные применяли аспирин и эноксапарин (подкожно по 1 мг на 1 кг массы тела 2 раза в сутки в течение 2—8 дней). Антагонисты рецепторов аденозиндифосфата и ингибиторы тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa применялись по клиническим показаниям. У всех больных с целью вторичной профилактики рекомендовалось применение аспирина, β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и статинов, и за применением такой терапии наблюдали члены исполнительного комитета исследования RITA-3 в течение первых 5 лет после рандомизации.

Больным, распределенным в группу СИТ, КГ выполняли как можно раньше, а оптимальным считалось ее выполнение в течение первых 72 ч после рандомизации. Требования к выполнению чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА) и коронарного шунтирования (КШ) включали выполнение вмешательств на основании результатов КГ в отсутствие каких-либо ограничений в протоколе по использованию внутрикоронарных стентов или других устройств или лекарственной терапии. Решения о других подходах к лечению принимались по усмотрению лечащего врача.

Больные, которых распределяли в группу ИИТ, принимали противоишемические препараты с целью уменьшения симптомов стенокардии. В этой группе КГ выполняли только при неэффективности тактики ИИТ, которую определяли как рецидив болей ишемического характера в покое или при минимальной нагрузке, которые сопровождались преходящими или устойчивыми признаками ишемии на ЭКГ, несмотря на применение противоишемической терапии в полном объеме (обычно такая терапия включала β-блокаторы, нитраты и антитромботические средства в приемлемых дозах). После выписки из стационара КГ могла выполняться при наличии стенокардии напряжения, несмотря на применение приемлемой противоишемической терапии, или при подтверждении ишемии миокарда по данным нагрузочных проб.

Ежегодно больные должны были обследоваться в исследовательском центре в течение 5 лет наблюдения. При каждом обследовании оценивали наличие клинических проявлений, а также учитывали перенесенные осложнения заболевания сердца. Кроме того, ежегодно получали данные о том, жив ли больной; такие данные через 5 лет наблюдения были известны для 1802 (99,6%) из 1810 больных. Ранее были представлены данные о смертности, а также частоте развития ИМ и выполнения реваскуляризации через 5 лет после рандомизации [17]. Следует отметить, что исследование не было спланировано для получения информации о частоте развития несмертельных неблагоприятных исходов в течение более 5 лет, и получение такой информации не финансировалось. Однако данные о всех выживших больных проспективно регистрировались в Управлении национальной статистики Англии и Управлении записи актов гражданского состояния Шотландии для подтверждения случаев смерти, информацию о которых получали с помощью национальных данных о смертности, а общую смертность в течение 10 лет использовали в качестве заранее определенного дополнительного показателя. Изменение политики Управления национальной статистики делало невозможным сбор данных о смертности после марта 2011 г. Случаи смерти в течение первых 5 лет после рандомизации оценивали как неблагоприятный исход, который подтверждался членами комитета по подтверждению таких исходов, и классифицировали как смерть от осложнений ССЗ, а также смерть, не связанную с осложнениями ССЗ. Смертельные исходы, развившиеся в период между 5-м и 10-м годом после рандомизации, классифицировались таким же образом исследователем в отсутствие информации о распределении больных в группу определенной тактики лечения на основании информации, которая содержалась в свидетельстве о смерти.

Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что у всех была применена тактика лечения в соответствии с результатами рандомизации. С помощью метода Каплана—Мейера оценивали общую смертность и смертность от осложнений ССЗ в течение 10 лет и рассчитывали различие риска развития таких исходов и ДИ, а эффект применения определенной тактики оценивали с помощью лог-рангового критерия. Взаимодействие между эффектом применения определенной тактики и продолжительностью периода после рандомизации использовали для проверки гипотезы о том, что эффект определенной тактики лечения как-либо изменялся со временем.

Для установления исходных характеристик, связанных с общей смертностью, выполняли многофакторный логистический анализ, а выполнение регрессионного анализа Кокса было неприемлемо в связи с явно непропорциональными данными в двух группах. Для включения в анализ данных о 220 (12%) больных, у которых период наблюдения между 9,4 и 10 годами после рандомизации совпал с изменениями политики Управления национальной статистики, использовали ковариату, представляющую собой общее время наблюдения в ходе выполнения исследования для каждого больного, которое переводили в логарифмическую форму. Однако такой анализ оказал небольшое влияние на эффективность модели. В эту модель включали такие показатели, как определенная тактика лечения, возраст и пол, независимо от их статистической значимости. Кроме того, другие возможные показатели включали в анализ, выполняемый с применением ступенчатой модели и использованием значения p менее 0,01 как критерия исключения. Критерий Валда применяли для оценки эффекта в целом для показателей 3-й категории (например, курения). В ходе выполнения анализа с учетом продолжительности периода наблюдения после рандомизации в многофакторную модель включали данные о случаях развития ИМ и выполнения реваскуляризации в течение первых 5 лет после рандомизации.

Кроме того, выполняли анализ для оценки эффектов определенной тактики в зависимости от риска развития неблагоприятных исходов у каждого больного. При этом использовали шкалу для оценки риска, которая не была разработана специально для целей исследования RITA-3. В ходе анализа применяли модель GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) для оценки риска развития неблагоприятных исходов после выписки из стационара, которая представляет собой внешнюю, хорошо подтвержденную модель, разработанную для прогнозирования смертности в течение 6 мес после развития острого коронарного синдрома (ОКС), у больных, доживших до выписки из стационара [20]. Такая модель была выбрана в связи с тем, что рандомизация включенных в исследование RITA-3 больных выполнялась в стационаре в течение 48 ч после развития ЭИМКВИ и после периода очень высокого риска развития в дальнейшем осложнений ССЗ. Шкалу риска рассчитывали для каждого больного с помощью номограммы модифицированного варианта модели GRACE для выписанных больных. Исследование RITA-3 планировалось раньше, чем стало полностью понятно влияние функции почек на риск развития неблагоприятных исходов у больных с ОКС в отдаленные сроки наблюдения. Поэтому в ходе выполнения данного исследования оценка исходной функции почек не была включена в перечень обязательных методов исследования. Следовательно, результаты оценки функции почек были исключены из модели риска. Следует отметить, что обоснованность такого подхода ранее была подтверждена в ходе выполненного в Соединенном Королевстве крупного когортного исследования, включавшего больных с ОКС [21]. Кроме того, выполнение ЧВКА в период пребывания в стационаре также было исключено из данной модели, поскольку ЧВКА выполнялось после рандомизации и его выполнение в основном зависело от распределения больных в группу определенной тактики, что могло обусловливать систематическую ошибку при сравнении групп по шкалам. Индивидуальные данные оценки по шкале риска затем использовали при распределении больных в подгруппы низкого, среднего и высокого риска, так что в целом смертность в каждой группе определенной тактики достигала около 30%. В каждой подгруппе сравнение СИТ и ИИТ по влиянию на общую смертность выполняли с помощью метода Каплана—Мейера. Взаимодействие между подгруппой определенного риска и эффективностью лечения оценивали формально на основании абсолютных и относительных данных о различиях в эффектах применения СИТ или ИИТ между 3 подгруппами определенного риска. Результаты расчета предполагаемой смертности в течение 10 лет, который выполнялся с помощью логистической регрессионной модели на основании индивидуальных данных оценки по шкале риска, затем на графике сопоставляли с оценкой по шкале риска.

Исходные характеристики больных двух групп существенно не различались. Средний возраст больных в момент рандомизации достигал 62 года; 38% составляли женщины. Признаки ишемии миокарда на ЭКГ исходно отмечались у 92% больных, а у 41% больных определялось отклонение сегмента ST от изоэлектрической линии хотя бы на 0,1 мВ. Повышенный уровень биомаркеров повреждения миокарда в крови (креатинкиназы или тропонина) выявляли в 25% случаев, а наличие в анамнезе ранее перенесенного ИМ и сахарного диабета при включении в исследовании отмечали у 25 и 13% больных соответственно [1, 17].

Через 1 год после рандомизации аспирин, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и статины принимали 86, 61, 29 и 74% больных соответственно (через 5 лет такие показатели достигали 80, 58, 37 и 82% соответственно). Не выявлено статистически значимых различий между группой СИТ и группой ИИТ по частоте применения препаратов, относящихся к указанным классам. Тиенопиридиновые производные в обеих группах использовались в составе стандартной терапии после имплантации стента в КА.

Отмечались отчетливые различия между группами по тактике лечения. В период госпитализации по поводу ЭИМКВИ в группе СИТ и ИИТ у 96 и 16% больных соответственно выполнялась КГ. В группе СИТ после проведения КГ механическая реваскуляризация была выполнена у 397 (55%) больных (ЧВКА и КШ у 35 и 21% больных соответственно; причем в 88% случаев выполнение ЧВКА сопровождалось стентированием КА). В группе ИИТ реваскуляризация в период госпитализации по поводу ЭИМКВИ была выполнена у 94 (10%) больных (ЧВКА и КШ у 7 и 4% больных соответственно). В ходе последующего наблюдения частота выполнения реваскуляризации была несколько меньше в группе СИТ по сравнению с группой ИИТ, а в целом в течение 5 лет после рандомизации хотя бы одно вмешательство с целью реваскуляризации в группе СИТ и группе ИИТ было выполнено у 61 и 38% больных соответственно [17].

В целом в ходе наблюдения в течение 10 лет умерли 457 (25%) рандомизированных больных (501 больной умер в ходе наблюдения, медиана длительности которого достигала 10,6 года), в том числе 242 (53%) больных умерли в течение первых 5 лет наблюдения и 215 (47%) — в период между 5-м и 10-м годами после рандомизации. В течение 10 лет 282 больных умерли от осложнений ССЗ (в целом 305 больных), что составляло 62% от всех случаев смерти.

В целом не отмечалось статистически значимых различий между группами по общей смертности: в группе СИТ и группе ИИТ умерли 25,1 и 25,4% больных соответственно (различие по риску составляло –0,2% при 95% ДИ от –4,2 до 3,8%; p=0,94). Смертность от осложнений ССЗ также была сходной в обеих группах: в группе СИТ и группе ИИТ от такой причины умерли 15,1 и 16,1% больных соответственно; p=0,65). Кривые смертности расходились между группами в течение первых 5 лет после рандомизации, но затем прогрессивно сходились в течение периода между 5-м и 10-м годами после рандомизации. В течение первых 5 лет после рандомизации риск смерти от любой причины был ниже в группе СИТ по сравнению с группой ИИТ (отношение риска 0,76 при 95% ДИ от 0,59 до 0,98), но выше в период между 5-м и 10-м годами после рандомизации (отношение риска 1,28 при 95% ДИ от 0,98 до 1,68; p=0,006 для взаимодействия между применением определенной тактики и продолжительностью периода наблюдения). Сходные результаты были получены и для смертности от осложнений ССЗ (отношение риска для смертности от осложнений ССЗ для первых 5 лет после рандомизации составляло 0,70 при 95% ДИ от 0,51 до 0,97; а для периода между 5-м и 10-м годами после рандомизации — 1,29 при 95% ДИ от 0,70 до 1,83; p=0,013 для взаимодействия между применением определенной тактики и продолжительностью периода наблюдения).

Исходные характеристики больных, связанные с риском смерти от любой причины в течение 10 лет наблюдения, также были связаны с риском смерти в течение первых 5 лет после рандомизации. Результаты многофакторного анализа, выполненного с учетом продолжительности периода наблюдения, позволяли предполагать, что отношение риска смерти от любой причины в течение 10 лет увеличивалось за счет развития новых случаев ИМ в течение 5 лет после рандомизации, но не было связано с выполнением реваскуляризации.

Риск развития неблагоприятных исходов рассчитывали для всех 1810 больных с помощью модифицированной шкалы GRACE для выписанных больных. Больных распределяли в подгруппы в зависимости от рассчитанного риска развития неблагоприятных исходов. Причем в подгруппу низкого, среднего и высокого риска были включены 63, 22,8 и 14,2% больных соответственно. Смертность в течение 10 лет существенно варьировала в подгруппах с разным рассчитанным риском: от 13,4% в группе низкого риска до 58% в группе высокого риска. Медиана оценки по шкале риска достигала 82 баллов (межквартильный диапазон от 64 до 97 баллов). Результаты сопоставления результатов предполагаемой и реальной смертности в течение 10 лет свидетельствовали о согласованности данных во всех 3 подгруппах больных с определенным рассчитанным риском.

Кумулятивная смертность в течение 10 лет статистически значимо не различалась при использовании СИТ и ИИТ в подгруппах больных с низким и средним риском. В подгруппе больных с высоким риском применение СИТ по сравнению с ИИТ приводило к снижению смертности (различия по риску смерти в течение первых 5 лет после рандомизации достигали 11,4% при 95% ДИ от –22,8 до –0,1%), но такое различие уменьшалось при более длительном наблюдении в связи с низкой смертностью в группе ИИТ. В течение 10 лет после рандомизации различия по АР составляли лишь –0,3% (при 95% ДИ от –12,4 до 11,7%), и в целом отсутствовали данные о взаимодействии между определенной оценкой по шкале риска и влиянием применения определенной тактики на риск смерти от любой причины в течение 10 лет после рандомизации, причем как на АР (p=0,79), так и ОР (p=0,88).

Преимущества раннего применения СИТ в качестве стандартного подхода к лечению больных с ОКСбпST по влиянию на общую смертность, которое отмечалось в течение первых 5 лет после рандомизации, уменьшалось при более длительном наблюдении в отсутствие различий между группами по частоте развития неблагоприятных исходов в течение 10 лет наблюдения. Желательно выполнение дальнейших исследований по оценке эффективности применения современных инвазивных методов лечения таких больных.

В ходе выполнения исследования сравнивали влияние на частоту развития неблагоприятных исходов при использовании СИТ и ИИТ у больных с ОКСбпST. Причем в ранее представленных отчетах о результатах исследования отмечалось снижение общей смертности и смертности от осложнений ССЗ в течение 5 лет наблюдения [17]. Результаты продолжения наблюдения за участниками исследования RITA-3 до 10 лет свидетельствуют о прогрессивном уменьшении любых различий по смертности после 5 лет наблюдения. По мнению авторов исследования, эти результаты позволяют предполагать, что различия по частоте выполнения реваскуляризации между группой СИТ и группой ИИТ в период госпитализации по поводу ЭИМКВИ (частота реваскуляризации достигала 55 и 10% соответственно), которые сохранялись в течение первых 5 лет после рандомизации (частота реваскуляризации в этот периода составляла 61 и 34% соответственно), не сопровождаются преимуществами в выживаемости в течение длительного периода. Следовательно, остается неясным, было ли различие по смертности обусловлено непосредственным лечебным эффектом вмешательства, выраженность которого уменьшалась со временем, возможно, в связи с применением у отдельных больных тактики, которая не соответствовала результатам рандомизации, или такое различие было просто случайным.

Относительно низкая частота выполнения реваскуляризации в группе СИТ в ходе выполнения исследования RITA-3 отражает существующую практику, которая применялась в Соединенном Королевстве в период включения больных в исследование; в то же время следует отметить существенное различие между группами по частоте выполнения реваскуляризации. Более того, в ходе выполнения других крупных исследований, несмотря на более высокую частоту выполнения реваскуляризации, СИТ не приводила к снижению общей смертности или смертности от осложнений ССЗ в течение 5 лет наблюдения [13, 22, 23]. Результаты мета-анализа индивидуальных данных о больных, включенных в исследования FRISC-II, ICTUS и RITA-3, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий по общей смертности в течение 5 лет при различии по смертности от осложнений ССЗ, которое имело лишь пограничный уровень статистической значимости и в основном за счет результатов исследования RITA-3 [13]. Следовательно, определенные доказательства влияния СИТ на смертность в отдаленные сроки после вмешательства отсутствуют, но на основании представленных результатов можно предполагать, что у большинства больных с ОКСбпST маловероятно повышение выживаемости за счет применения СИТ в течение более 10 лет.

В ходе выполнения многофакторного анализа данных о больных, включенных в исследование RITA-3, о которых указывалось в данном материале ранее, удалось установить несколько факторов, которые были независимо связаны со смертностью в течение 10 лет. Например, увеличение возраста больных на каждые 10 лет сопровождалось увеличением риска смерти в 4,4 раза, но наличие маркеров нарушения функции сердца (например, ранее перенесенный ИМ или сердечная недостаточность), а также выраженность коронарной болезни сердца (например, снижение сегмента ST от изоэлектрической линии) также оказывали существенное влияние на общую смертность.

Многофакторная модель оценки риска, разработанная на основании данных, полученных в ходе выполнения исследования, позволяла эффективно разделять больных в зависимости от риска развития неблагоприятных исходов. Однако авторы настоящего исследования предпочли использовать модифицированную шкалу GRACE для выписанных больных с целью стратификации в зависимости от исходного риска, так как такая шкала была разработана независимо от исследования RITA-3 с целью прогнозирования смертности в течение 6 мес у больных с ОКС, которые дожили до выписки из стационара, а обоснованность ее применения была подтверждена в когорте больных, которые были включены в крупный международный регистр в отсутствие специальных критериев отбора [20]. Обоснованность шкалы GRACE для оценки риска выписанных больных не была подтверждена в ходе выполнения других длительных исследований, но некоторые показатели шкалы были также независимо связаны со смертностью в течение 10 лет в ходе выполнения исследования RITA-3 (например, возраст, наличие в анамнезе сердечной недостаточности, а также снижение сегмента ST от изоэлектрической линии на ЭКГ). Более того, были получены данные о том, что применение модифицированной шкалы GRACE для оценки риска у выписанных больных позволяет надежно различать больных с высоким и низким риском смерти в течение 10 лет. Это позволяет предположить возможность использования шкалы GRACE для прогнозирования смертности в отдаленные сроки наблюдения.

Авторы исследования использовали модифицированную шкалу для разделения больных на подгруппы низкого, среднего и высокого риска. В ходе выполнения анализа не было получено данных о преимуществах применения СИТ в подгруппах низкого и среднего риска, в которые были включены более 80% больных. Была выявлена тенденция к преимуществам СИТ в подгруппе больных с высоким риском при различии между применением СИТ и ИИТ по выживаемости в течение 10 лет, медиана которой достигала 1,09 года. Если это отражает реальность, то указанное различие по выживаемости можно считать клинически значимым, но к интерпретации таких результатов следует относиться с осторожностью, поскольку вторичный анализ в подгруппах, включавший данные об относительно небольшом числе смертельных исходов, не имел достаточной статистической мощности. Кроме того, не было подтверждения взаимодействия между оценкой по шкале риска и эффектом лечения в течение 10 лет наблюдения. Необходимы дальнейшие исследования по оценке влияния исходного риска на эффективность применения СИТ для снижения частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Авторы отмечают, что предполагается выполнение мета-анализа, включающего индивидуальные данные об участниках исследований FRISC-II, ICTUS и RITA-3.

Авторы данного исследования указывают на то, что у включенных в исследование RITA-3 больных было приемлемо как применение СИТ, так и ИИТ, а больные, у которых считалось неприемлемым раннее выполнение КГ (или наоборот, обязательным), не включались в исследование. Следовательно, результаты исследования RITA-3 не могут распространяться на более широкую группу больных с ОКСбпST, которых не отбирали специально по определенным критериям. Результаты анализа исследования свидетельствовали о том, что смертность в течение 6 мес после рандомизации в подгруппах больных с низким, средним и высоким риском, который оценивался с помощью модифицированной шкалы GRACE для выписанных больных, составляла 1,8, 5,6 и 8% соответственно. Такие данные свидетельствуют о том, что смертность больных, включенных в исследование RITA-3, была в диапазоне между низкой и средней, в то время как в неотобранной популяции больных с ОКСбпST в Соединенном Королевстве такой диапазон соответствует более высокому риску. По данным национального регистра Myocardial Ischaemia National Audit Project, более чем у 50% таких больных риск смерти в течение 6 мес превышает 9% [24]. В ходе выполнения как исследования FRISC-II, так и исследования ICTUS в группах СИТ и ИИТ смертность в течение 6 мес была менее 3% [4, 25], а следовательно, результаты таких исследований не могут непосредственно относиться к больным с ОКСбпST, которые имеют самый высокий риск развития неблагоприятных исходов. Такие данные позволяют предположить, что из всех РКИ по сравнительной оценке СИТ и ИИТ у больных с ОКСбпST исключали больных с наиболее высоким риском, а оптимальная тактика лечения таких больных точно не установлена.

Результаты анализа данных о длительном наблюдении за больными, включенных в исследование RITA-3, имеют большое практическое значение. Они указывают на то, что у больных с ОКСбпST, для которых может быть приемлемо применение как СИТ, так и ИИТ, использование любой из таких тактик не обусловливает достижение определенных преимуществ в течение 10 лет наблюдения. Однако отсутствие положительного влияния на прогноз должно компенсироваться положительным влиянием применения СИТ на частоту развития других неблагоприятных исходов [10—12, 17, 18, 22, 23], но у многих больных с низким исходным риском консервативное лечение, по мнению авторов исследования, остается приемлемым подходом к лечению.

Авторы исследования отмечают ряд его недостатков. Информацию о том, жив ли больной в период между 5-м и 10-м годами после рандомизации, получали с помощью национальных данных о смертности, а разделение причин смерти после 5-го года наблюдения на причины, обусловленные осложнениями ССЗ, и причины, не связанные с ССЗ, основывали на анализе свидетельств о смерти. В Соединенном Королевстве имеется официальное требование регистрации всех случаев смерти в Управлении национальной статистики или Управлении записи актов гражданского состояния, но авторы исследования не исключают возможность, что некоторые случаи смерти не были зарегистрированы (например, при эмиграции больного), в связи с чем смертность могла быть недооценена. Однако как бы то ни было, по данным кривых Каплана—Мейера, смертность оставалась достаточно стабильной в течение 10 лет наблюдения. Это позволяет предполагать небольшую вероятность недооценки смертности, а также отсутствие систематической ошибки при сообщении о случаях смерти.

Отсутствие преимуществ в снижении смертности у любой из исследуемых тактик в течение 10 лет после рандомизации могло компенсироваться более быстрым снижением риска развития рецидива ишемии или ИМ в группе СИТ [13, 17]. Однако авторы исследования не собирали информацию о таких неблагоприятных исходах или о частоте выполнения реваскуляризации после 5 лет наблюдения, и это ограничивает возможности выполнения поискового анализа с целью установления возможных причин исчезновения при длительном наблюдении преимуществ СИТ по влиянию на смертность, которые отмечались через 5 лет после рандомизации. Однако, как бы то ни было, по данным многофакторного анализа, выполненного с учетом продолжительности периода наблюдения, отмечалась связь между частотой развития ИМ в течение первых 5 лет после рандомизации и общей смертностью в течение 10 лет наблюдения. Тем не менее выполнение реваскуляризации не оказывало существенного влияния на частоту развития неблагоприятных исходов.

Следует также отметить, что больные включались в исследование RITA-3 в период с 1997 по 2001 г., т.е. до того, как стали доступны стенты с лекарственным покрытием и применение антагонистов рецепторов аденозиндифосфата в качестве стандартной тактики лечения больных с ОКСбпST [15]. Результаты мета-анализов, в которых выполнялись смешанные сравнения тактик, позволяют предположить, что имплантация стентов с лекарственным покрытием (эверолимусом) второго поколения может снизить смертность по сравнению с имплантацией голометаллических стентов [26], но такие преимущества не подтверждались у больных с ОКСбпST, которых лечили в соответствии с СИТ.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что преимущества раннего применения СИТ по сравнению с ИИТ у больных с ОКСбпST, которое отмечалось в исследования RITA-3 в течение первых 5 лет после рандомизации, уменьшались в ходе дальнейшего наблюдения. На риск смерти в течение 10 лет влияло несколько исходных характеристик, и отмечалась существенная вариабельность такого риска от 14,4% в подгруппе низкого риска до 56,2% в подгруппе высокого риска, но такая тенденция смертности не зависела от распределения больных в группу определенной тактики. Желательно выполнение дальнейших исследований по оценке эффектов применения современных вмешательств у больных с ОКСбпST.