ИК - искусственное кровообращение

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарная артерия

КШ - коронарное шунтирование

МВ-КК - фракция МВ креатинкиназы

Большинство больных с коронарной болезнью сердца принимают аспирин с целью первичной или вторичной профилактики осложнений, обусловленных тромбозом [1]. Прием аспирина приводит подавлению функции тромбоцитов, а следовательно, к увеличению риска развития кровотечения у больных, которым выполняют коронарное шунтирование (КШ) [1], несмотря на то что выраженность такого риска считалась небольшой [2-5]. До последнего времени стандартная практика лечения в большинстве кардиохирургических центров состояла в прекращении приема аспирина за 5-7 дней до операции с целью снижения риска развития кровотечения. Однако повышенный риск кровотечения мог быть менее клинически значимым по сравнению с положительным влиянием аспирина на кровоток в коронарных шунтах и снижением риска развития тромбоза шунтов [6, 7], инфаркта миокарда (ИМ) [8] и, возможно, инсульта [7, 9, 10]. В качестве стандартной тактики рекомендуется начинать прием аспирина в течение 24 ч после выполнения КШ, но при таком подходе невозможно использовать аспирин для предупреждения тромбоза в наиболее критический послеоперационный период [6]. Результаты нескольких обсервационных исследований свидетельствовали о снижении смертности и/или частоты развития тяжелых осложнений при приеме аспирина до КШ или в ранние сроки после его выполнения [5, 9, 11].

Оставалось неясным, следует ли продолжать или прекращать прием аспирина у больных, которым выполняют хирургическое вмешательство на коронарных артериях (КА) [10]. Противоречивость рекомендаций экспертов профессиональных организаций отражала недостаток данных, полученных в ходе выполнения крупных клинических исследований, а также отсутствие надежных рекомендаций [12-16].

Цель данной части исследования состояла в проверке гипотезы о том, что прием аспирина приведет к снижению смертности и частоты развития осложнений, обусловленных тромбозом, у подвергающихся КШ больных с высоким риском развития таких неблагоприятных исходов.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное по факторному протоколу 2×2. В данном материале представлены результаты части исследования, посвященной оценке различных тактик применения аспирина у больных, которым выполняют КШ; продолжительность наблюдения в этой части исследования составляла 30 дней.

В исследование включали взрослых больных с повышенным риском развития тяжелых осложнений, обусловленных сопутствующими заболеваниями или возрастом и у которых в ближайшее время предполагалось выполнение хирургического вмешательства на КА как с использованием искусственного кровообращения (ИК), так и в его отсутствие, а также как в сочетании с протезированием клапанов сердца или другими вмешательствами, так и в их отсутствие. Для включения в исследование требовалось, чтобы больные не принимали аспирин регулярно до начала исследования или прекратили прием аспирина не менее чем за 4 дня до выполнения К.Ш. Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Рандомизированное распределение больных в группы лечения выполняли с использованием специальной компьютерной программы, генерирующей коды, с доступом в нее с помощью автоматической телефонной системы с распознаванием голоса или через Интернет. Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра с использованием перемещенных блоков.

У всех больных применялась стандартная хирургическая тактика и другие стандартные вмешательства, которые используют в период выполнения операции, включая подход к выбору вен и артерий для формирования кондуита, определения объема шунтирования на основании результатов коронарографии, выбор метода защиты миокарда, а также метода хирургической остановки кровотечения, препаратов положительного инотропного действия и тактику послеоперационного ведения. После операции применение аспирина или других антиагрегантов не ограничивали, и такая терапия назначалась в соответствии с практикой, принятой в каждом лечебном учреждении.

Прием варфарина и клопидогрела должен был быть прекращен не менее чем за 7 дней до операции; применение других антиагрегантов и антикоагулянтов прекращали в соответствии с практикой, принятой в каждом лечебном учреждении. В соответствии с факторным протоколом больных рандомизированно в соотношении 1:1 распределяли в группу приема аспирина или плацебо, которые назначались за 1-2 ч до операции. Врачам предоставляли рекомендации по лечению больных с чрезмерным кровотечением после выполнения как операции с ИК, так и без ИК, а также рекомендации по переливанию крови.

Регистрировали демографические данные о больных, а также данные, полученные в период исследования до операции, и результаты оценки по шкалам риска (см. таблицу). Электрокардиограмму в 12 общепринятых отведениях регистрировали до операции, а затем в1, 2 и 3-й дни после нее, а также при выписке из стационара. Образцы крови для оценки концентрации тропонина или, если это было неприемлемо, концентрации фракции МВ креатинкиназы (МВ-КК) брали в период между 12 и 24 ч, а затем между 48 и 72 ч послеоперации. Другие лабораторные анализы выполняли при наличии показаний.

В период пребывания в стационаре больных обследовали ежедневно, а через 30 дней после операции связывались с ними по телефону для оценки развития неблагоприятных исходов, включенных в критерии оценки, а также изучали записи в медицинской документации.

Основной комбинированный показатель общей смертности и частоты развития осложнений, связанных с тромбозом (несмертельный ИМ, инсульт, эмболия легочной артерии, почечная недостаточность и инфаркт кишечника) в течение первых 30 дней после операции. ИМ, развившийся после операции, диагностировали в соответствии с критериями Третьего универсального определения инфаркта миокарда [17]. Кроме того, учитывая трудность выявления болей в грудной клетке ишемической природы в раннем послеоперационном периоде и регистрацию зубца Q у больных, которым выполняют электрокардиостимуляцию, или при наличии блокады ножки пучка Гиса, ИМ диагностировали в отсутствие формирования зубца Q при существенном повышении хотя бы одного из следующих биомаркеров повреждения миокарда не ранее 12 ч после выполнения изолированного КШ: тропонина I более 10 нг/мл [17-19], тропонина Т более 4 нг/мл [18, 20] или МВ-КК более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. Для обеспечения соответствия диагностического повышения уровня МВ-КК, который приводился в других публикациях, пороговую концентрацию МВ-КК, которая считалась критерием развития ИМ, в ходе выполнения анализа изменяли до увеличения в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы.

Дополнительные показатели: общая смертность, частота развития несмертельного ИМ, тяжелого кровотечения, тампонады сердца и потребности в переливании крови. Тяжелое кровотечение диагностировали при развитии чрезмерного кровотечения, которое обусловливало необходимость повторной хирургической ревизии, а тампонаду сердца диагностировали при наличии типичных гемодинамических или эхокардиографических признаков, а также при необходимости повторной хирургической ревизии. Все тяжелые неблагоприятные клинические исходы подтверждались членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

С учетом принятой ошибки I типа 0,05 и ошибки II типа 0,1 было рассчитано, что для выявления клинически значимых различий между группой аспирина и группой плацебо по частоте развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель общей смертности и частоты развития осложнений, связанных с тромбозом (предполагаемая частота развития таких исходов составляла 7 и 10% соответственно), в исследование предполагали включить 4600 больных. Однако учитывая, что темпы включения больных в исследование были ниже предполагаемых, 25 июля 2013 г. была принята поправка к протоколу. Основной причиной этого было большое число больных, которым рекомендовали прием аспирина до хирургического вмешательства, что обусловливало неприемлемость их включения в исследование. Действительно, персонал исследовательских центров проявлял интерес к участию в исследовании, но протоколы лечебных учреждений, сотрудниками которых они были, препятствовали этому в связи с тем, что включали рекомендации по продолжению приема аспирина до выполнения хирургического вмешательства. Во многом это было связано с тем, что современные клинические рекомендации подтверждают обоснованность такой тактики.

Кроме того, действительная частота развития клинических исходов, включенных в основной показатель (в целом в обеих группах), была выше предполагаемой частоты 19,6%, что обусловливало более высокую статистическую мощность исследования по сравнению с предполагаемой. Члены управляющего комитета исследования рассчитывали объем выборки только на основании частоты развития таких исходов 19,6% и указывали на снижение риска их развития на 30% при использовании аспирина по сравнению с плацебо. При этом они рассчитали, что для включенных в исследование 1880 больных к этому моменту исследование будет достигать 96% статистической мощностью в целях выявления 30% снижения риска в группе больных, продолживших прием аспирина до операции, по с равнению с больными, не принимавшими аспирин до операции. Минимальное различие между группами, которое могло быть установлено при 80% статистической мощности, достигало 24% СОР и 5,2% САР при использовании аспирина по сравнению с плацебо.

Следовательно, управляющий комитет исследования принял решение о прекращении включения больных в группу аспирина и выполнении окончательного сравнительного анализа данных о больных, включенных в группу аспирина и группу плацебо. Такое решение было подтверждено членами комитета по наблюдению за данными и безопасностью. Часть исследования, посвященная сравнению эффектов применения транексамовой кислоты или плацебо, еще продолжается до включения в исследования целевого числа больных. О результатах этой части исследования будет сообщено позднее. В этой части исследования число больных, принимавших аспирин, достигло 2127.

В анализ основного и дополнительных показателей, который выполняли исходя их допущения о том, что все больные получали назначенное лечение, были включены данные о всех больных, которые были рандомизированно распределены в группу аспирина или группу плацебо и у которых было выполнено хирургическое вмешательство. Основной показатель и дихотомические дополнительные показатели анализировали с помощью биноминального регрессионного анализа с логарифмической связью; результаты такого анализа представляли в виде отношения рисков и 95% Д.И. Дополнительные показатели, представляющие собой непрерывные данные, оценивали с помощью критерия t Стьюдента или критерия Вилкоксона. Продолжительность периода до развития неблагоприятных клинических исходов оценивали с помощью критерия Вилкоксона-Бреслоу-Гехана с использованием цензурированных данных о продолжительности пребывания больных в стационаре и отделении интенсивной терапии к 30-му дню и цензурированных данных о начале приема аспирина к 3-му дню после рандомизации, а также с определением больничной смертности при наибольшей длительности пребывания в стационаре.

Анализ повторяли с учетом таких стратификационных факторов, как исследовательский центр, а также выполнение КШ с использованием ИК или в его отсутствие. Такой анализ выполняли с помощью линейной или обобщенной смешанной модели с использованием исследовательского центра как случайного эффекта. Результаты различались незначительно, и в данной статье представлены только результаты анализа, выполненного без учета дополнительных факторов. Различия по основному показателю в различных подгруппах больных рассчитывали путем добавления в регрессионную модель данных о взаимодействии. Для проверки влияния распределения больных в группу транексамовой кислоты на эффекты приема аспирина по сравнению с плацебо независимый статистик выполнял анализ на взаимодействие для основного и дополнительного показателя частоты развития тяжелых кровотечений. О результатах сообщалось только в том случае, если p>0,05, и не с целью сокрытия результатов продолжающейся части исследования, в которой оцениваются эффекты применения транексамовой кислоты. Все представленные значения p были двусторонними и рассчитаны без учета множественных сравнений.

Предполагалось также выполнение анализа в подгруппах больных в зависимости от пола, возраста, наличия или отсутствия сахарного диабета, ранее перенесенного ИМ, наличия или отсутствия нестабильной стенокардии, а также определенного риска, связанного с хирургическим вмешательством (оценивался с помощью шкалы EuroSCORE - European System for Cardiac Operative Risk Evaluation, которая была создана на основании уравнения логистической регрессии; диапазон оценок от 0 до 100%; при этом более высокой оценке по шкале соответствует более высокий риск, а оценка по шкале более 20% указывает на высокий риск, связанный с хирургическим вмешательством), функции левого желудочка, риска кровотечения во время операции, выполнения операции с ИК или в его отсутствие и общей продолжительности периода пережатия аорты. К факторам риска развития кровотечения во время операции относили возраст старше 70 лет, женский пол, применение низкомолекулярного гепарина или антиагрегантов в течение менее чем за 5 дней до операции, нарушение функции почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин) и инсулинзависимый сахарный диабет.

В течение 30 дней наблюдались более 99,9% больных, и представленные результаты основываются на анализе данных обо всех этих больных. Больные включались в исследование в период с марта 2006 г. по январь 2013 г. в 19 исследовательских центрах, расположенных в 5 странах. Из 5784 обследованных больных с соответствующими характеристиками в исследование были включены 2100, данные о которых затем были включены в анализ основного показателя. В группу аспирина и группу плацебо были включены 1047 и 1053 больных соответственно. Средний предполагаемый риск смерти, рассчитанный с помощью шкалы EuroSCORE, достигал 4,1±2,8%. Почти у 75% больных КШ было первым выполненным вмешательством на КА. У 97% больных операция выполнялась с использованием ИК. В среднем у каждого больного было наложено 3 шунта, причем примерно у 90% больных при наложении хотя бы одного шунта использовалась грудная артерия. Демографические и клинические характеристики, а также данные, полученные в период выполнения операции, были сходными в двух группах (см. таблицу). Медиана продолжительности периода до назначения аспирина после выполнения операции в группе аспирина составляла 18,5 ч (межквартильный диапазон от 12,3 до 22,9 ч), а в группе плацебо 18,8 ч (межквартильный диапазон от 13,1 до 23,5 ч).

В течение 30 дней после операции неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель общей смертности и частоты развития осложнений, связанных с тромбозом (несмертельный ИМ, инсульт, эмболия легочной артерии, почечная недостаточность и инфаркт кишечника), в группе аспирина и группе плацебо развились у 19,3 и 20,4% больных соответственно (ОР=0,94 при 95% ДИ от 0,80 до 1,12; p=0,55). Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, кроме частоты развития почечной недостаточности, в группе аспирина и группе плацебо развились у 16,4 и 18,3% больных соответственно (ОР=0,90 при 95% ДИ от 0,75 до 1,09; p=0,30). Не было отмечено статистически значимого взаимодействия между эффектами применения аспирина и транексамовой кислоты по влиянию на основной показатель или частоту развития тяжелых кровотечений (р>0,05 для каждого из взаимодействий).

В течение первых 30 дней после операции ИМ в группе аспирина и группе плацебо был диагностирован у 13,8 и 15,8% соответственно (ОР=0,87 при 95% ДИ от 0,71 до 1,07; p=0,20). Частота развития только ИМ без формирования патологического зубца Q после выполнения КШ, который был диагностирован на основании существенного увеличения концентрации в крови тропонина или кардиоспецифичных ферментов, в группе аспирина и группе плацебо составляла 1,4 и 1,3% соответственно.

Частота развития тяжелых кровотечений, которая обусловливала необходимость выполнения повторной операции, в группе аспирина и группе плацебо достигала 1,8 и 2,1% соответственно (p=0,75), а тампонады сердца - 1,1 и 0,4% соответственно (p=0,08). Группа аспирина и группа плацебо были сходны по общей смертности, частоте развития инсульта, эмболии легочной артерии, почечной недостаточности и инфаркта кишечника. В обеих группах медиана продолжительности пребывания в стационаре составляла 7 дней.

Не было отмечено статистически значимого взаимодействия между применяемой терапией и подгруппой больных с определенными характеристиками, включая пол, возраст, функцию левого желудочка, риск развития кровотечения, тип хирургического вмешательства или недавнее применение аспирина, по влиянию на основной показатель. Результаты анализа в подгруппах и тестов на взаимодействие свидетельствовали о более высокой смертности мужчин в группе аспирина по сравнению с группой плацебо (умерли 12 и 3 мужчин соответственно; p=0,046 для взаимодействия).

Применение аспирина по сравнению с плацебо до хирургического вмешательства на КА не приводит ни к снижению риска смерти или осложнений, обусловленных тромбозом, ни к увеличению риска развития кровотечения.

факты и комментарии