АД - артериальное давление

ДЗЛК - давление заклинивания легочных капилляров

КДДЛЖ - конечное диастолическое давление в левом

желудочке

ЛА - легочная артерия

ЛАД - легочное артериальное давление

ЛЖ - левый желудочек

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

МОС - минутный объем сердца

ОЛОП - отек легких, обусловленный плаванием

ССС - системное сосудистое сопротивление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ - эхокардиография

Отек легких, связанный с погружением тела человека в жидкую среду, который также обозначают как отек легких, обусловленный плаванием (ОЛОП), характеризуется развитием кашля, одышки, кровохарканья и гипоксемии после плавания по поверхности воды или подводного плавания, обычно у молодых и ранее считавшихся здоровыми людей. Впервые развитие ОЛОП у 11 здоровых любителей подводного плавания было описано P.T. Wilmshurst и соавт. [1]. Хотя вначале предполагали, что ОЛОП развивается крайне редко, к настоящему времени описано уже около 300 случаев развития ОЛОП, включая несколько публикаций, в которых описывается развитие данного синдрома во время интенсивного плавания у здоровых военнослужащих, недавно призванных на военную службу [2-7]. Среди недавно призванных на военную службу при плавании на расстоянии от 2,4 до 3,6 км в открытом море частота развития ОЛОП достигала от 1,8 до 60% в зависимости от учета ОЛОП определенной тяжести [2, 6]. Имеются данные о том, что 1,4% триатлонистов сообщают о симптомах, которые соответствуют ОЛОП [8].

ОЛОП обычно проходит самостоятельно в течение 24 ч либо при применении агонистов β-адренорецепторов или диуретиков, но может быть и смертельным [9, 10]. У лиц, которые перенесли ОЛОП в определенных условиях, при попадании в те же условия часто развиваются рецидивы [1, 2, 6, 11, 12]. К предполагаемым факторам риска развития ОЛОП относят пребывание в холодной воде [1, 11, 12], отрицательную статическую нагрузку на легкие (или разницу между давлением в дыхательных путях и давлением на поверхности тела) [5, 13], физическое напряжение [4, 6, 7, 11, 12], нагрузку объемом (гипергидратация) [7] и низкую жизненную емкость легких [6]. У многих больных, перенесших ОЛОП, до развития синдрома имелась хроническая артериальная гипертония (АГ) или она развивалась позднее [1, 8, 14-16], но нередко ОЛОП возникает у лиц без АГ, особенно в случае развития синдрома у молодых людей, призванных на военную службу, которые проходят тщательное медицинское обследование [2-7].

Патофизиологические звенья ОЛОП не полностью понятны. В ходе выполнения одного исследования, по данным анализа материала, полученного с помощью бронхолегочного лаважа, была исключена воспалительная природа ОЛОП [17]. В некоторых случаях ОЛОП усугубляется за счет развития дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [5, 9]; действительно, описаны преходящие нарушения функции сердца, возникающие непосредственно после развития синдрома [16]. Однако во многих случаях функция сердца в период восстановления не нарушена [5, 10-12, 14, 16-18]. Результаты анализа данных, полученных после доставки больных с ОЛОП на сушу, не позволяют исключить, что причина развития ОЛОП обусловлена нарушениями гемодинамики, особенно с учетом правдоподобности такого предположения, а также на основании результатов оценки физиологических показателей и клинических наблюдений. Во время погружения в воду отмечается перераспределение крови с ее перемещением от конечностей в центральные отделы кровообращения (сердце и крупные сосуды) [19], причем такое перераспределение усиливается в холодной воде [20]. Приводящее к этому переполнение центральных вен, сердца и легочных сосудов вызывает повышение давления в сосудах малого круга кровообращения [21]. Результаты исследования P.T. Wilmshurst и соавт. [1] свидетельствуют о более выраженной ответной реакции на воздействие ледяной воды на область головы и шеи - увеличении сосудистого сопротивления в предплечье у лиц, имевших в анамнезе ОЛОП, по сравнению с лицами контрольной группы. Эти авторы предположили, что гидростатический отек легких развивается у лиц, подверженных возникновению такого синдрома, за счет сочетания центрального перераспределения крови, обусловленного погружением в воду, и идиосинкразического повышения посленагрузки за счет воздействия холода. При плавании на боку развивается преимущественно односторонний отек легких в соответствующем легком, что позволяет предположить гемодинамический механизм развития ОЛОП [3, 4].

Уточнить патогенетические звенья развития ОЛОП с помощью проверки гипотезы о том, что у больных, подверженных развитию ОЛОП, выше уровень среднего давления в легочной артерии (СДЛА) и давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) во время физических нагрузок в холодной воде по сравнению с лицами в общей популяции. Кроме того, проверяли гипотезу о том, что профилактическое применение силденафила может уменьшить выраженность такого повышения с целью снижения риска развития ОЛОП.

Проспективное обсервационное исследование случай-контроль.

После одобрения протокола исследования и получения информированного согласия в исследование включили 10 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 55 лет, у которых в анамнезе был хотя бы один эпизод ОЛОП. Такие добровольцы были отобраны из группы лиц (n=71), которые были предварительно обследованы. В группу контроля были включены 20 человек, которые не указывали на эпизоды ОЛОП в анамнезе и не участвовали в других исследованиях. В ходе выполнения физического исследования, а также по данным рентгенологического исследования, спирометрии (оценка форсированной жизненной емкости легких, форсированного объема выдоха за 1-ю секунду, пиковой скорости выдоха, скорости потока в середине фазы выдоха) и электрокардиограммы (ЭКГ), зарегистрированной в 12 общепринятых отведениях, не было отмечено патологических изменений ни у одного из участников. До включения в исследование 9 участников с ОЛОП в анамнезе обследовались с целью исключения коронарной болезни сердца с выполнением нагрузочной пробы и оценкой с помощью электрокардиографии или радиоизотопных методов визуализации либо выполнением коронарографии. В группу контроля не включали лиц при наличии в анамнезе указания на сердечно-сосудистые заболевания, а также в случае получения патологических результатов спирометрии; при максимальном потреблении кислорода (VO₂ макс.) менее 30 мл×кг^–1·мин^–1; при превышении на 3% верхней границы нормы, рассчитанной с учетом возраста, пола и доли жира в организме; патологических изменениях ЭКГ. В исследование также не включали лиц старше 55 лет и беременных. Такие же критерии исключения использовали и для участников с ОЛОП в анамнезе, кроме критерия превышения рассчитанной доли жира в организме. Лица с ОЛОП в анамнезе при наличии в анамнезе слабовыраженной АГ могли включаться в исследование, если артериальное давление (АД) достигало нормального уровня на фоне приема антигипертензивных препаратов.

Утром в день выполнения исследования каждому его участнику устанавливали катетер в лучевую и легочную артерию - ЛА (с использованием доступа через переднюю локтевую вену или другие вены верхней конечности). Место расположения конца катетера в ЛА подтверждали рентгенологически. Катетеры для измерения давления («Hospira», Лейк-Форест, Иллинойс, США) калибровали непосредственно до каждого измерения с использованием анероидного манометра, который был предварительно калиброван с помощью ртутного манометра. Все сигналы преобразовывались в цифровую форму с помощью компьютерной платы для регистрации данных (PCI 6014, «National Instruments», Остин, Техас, США), и результаты записывались в персональном компьютере с помощью пакета программ Labview (версия 6.1, «National Instruments», Остин, Техас, США).

Накануне исследования у всех участников проверяли способность выполнять нагрузочную пробу без погружения в воду на циклическом эргометре в течение 12 мин до достижения максимальной мощности нагрузки 150 Вт. Затем участников знакомили с условиями погружения в воду, в которой они подвергались физической нагрузке в течение 9-12 мин с достижением максимальной мощности нагрузки 125 Вт.

В день выполнения исследования участников группы ОЛОП вначале обследовали в положении лежа на спине без погружения в воду. Измерение показателей у лиц группы контроля выполняли в вертикальном положении (сидя на велоэргометре) с расположением датчиков на 5 см ниже угла грудины. Для измерения гемодинамических эффектов частичного погружения в воду 10 участников группы контроля и всех участников группы ОЛОП располагали в положении лицом вниз на спасательных матрасах при дыхании через регулятор акваланга и максимально быстро погружали в холодную воду на 2-3 мин. Частоту сердечных сокращений (ЧСС), среднее АД, СДЛА и ДЗЛК измеряли непосредственно до частичного погружения в воду и через 1 мин после него. В этот период, предшествовавший выполнению нагрузочной пробы, датчики давления размещали на уровне средней части грудной клетки до тех пор, пока испытуемого не погружали в воду. После погружения датчик располагали на уровне поверхности воды. В период выполнения нагрузочной пробы под водой датчик располагали на уровне поверхности воды. Учитывали средние результаты измерения давления в течение нескольких циклов дыхания. Эффективную эластичность артерий рассчитывали по формуле (2 · P_сист. +P_диаст.)/ (3 · ударный объем) [22], где P_сист. и P_диаст. - уровень систолического и диастолического А.Д. Податливость Л.А. рассчитывали как соотношение между ударным объемом и пульсовым давлением в ЛА [23].

Физические упражнения на циклическом эргометре, оснащенном электронным тормозом, продолжались в течение 6 мин при скорости вращения 60 об/мин в положении испытуемого лицом вниз при полном погружении примерно на 50 см (объем 4,42 м³) в бассейн, заполненный водой температуры 18-20 °C в соответствии с ранее описанным методом [21]. Производительность внешней работы каждого участника оценивали в соответствии с рассчитанной физической работоспособностью, которая обычно достигала 100-125 Вт (общая производительность при этом составляла 150-175 Вт, включая работу, обусловленную движением ног в воде, которая в соответствии с ранее выполненными расчетами составляет 50 Вт). ЧСС, СДЛА и ДЗЛК оценивали непосредственно до начала выполнения нагрузочной пробы, продолжительность которой достигала 6 мин. В группе контроля также оценивали такие показатели в покое после погружения в воду. В группе участников с ОЛОП в анамнезе в покое измерения не выполняли с целью уменьшения продолжительности периода пребывания в холодной воде и риска развития ОЛОП.

Выдыхаемый воздух собирали в мешки Дугласа в течение 1 мин на 5-й и 6-й минутах выполнения нагрузочной пробы, и объем содержимого каждого мешка измеряли с помощью калиброванного газометра (модель DTM 325-4, «American Meter», Небраска Сити, штат Небраска, США). Образцы выдыхаемой смеси кислорода и углекислого газа собирали из каждого мешка и анализировали с помощью масс-спектрометрии (модель 1100, медицинский газоанализатор, «Perkin-Elmer», Помона, штат Калифорния, США) и подтверждали полученные результаты с помощью газовой хроматографии (модель 3800, «Varian», Пало Алто, штат Калифорния, США). Образцы артериальной крови и смешанной венозной крови брали в отсутствие контакта с кислородом в гепаринизированные стеклянные шприцы в течение 15-20 с на 6-й минуте и охлаждали с помощью льда. Образцы крови в течение 15 мин анализировали с помощью анализатора кислотно-основного баланса крови (Synthesis 15, «Instrumentation Laboratory», Лексингтон, штат Массачусетс, США) и CO-оксиметра (модель 682, «Instrumentation Laboratory»). Для расчета потребления кислорода использовали стандартные уравнения, которые затем применяли и для расчета минутного объема сердца (МОС) с помощью формулы Фика.

После выполнения первой нагрузочной пробы участники с ОЛОП в анамнезе принимали 50 мг силденафила («Pfizer», Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США). Примерно через 150 мин после приема силденафила участники повторно выполняли нагрузочную пробу с использованием такого же протокола. После каждой нагрузочной пробы участников с ОЛОП в анамнезе обследовали с целью выявления клинических проявлений ОЛОП и выполняли спирометрию.

Непарный критерий t использовали для сравнения между группами непрерывных данных, которые были получены в сходных условиях, с коррекцией для множественных сравнений (критерий Тьюки-Крамера); для сравнения данных, полученных в каждой группе, использовали парный критерий t. Качественные признаки сравнивали с помощью точного критерия Фишера. Ответную реакцию гемодинамики, которая зависела от МОС, т. е. давления в сосудах большого круга кровообращения и сосудах легких, а также от сосудистого сопротивления, сравнивали между участниками группы контроля, а также участников с ОЛОП в анамнезе до и после приема силденафила с помощью ковариационного анализа для повторных измерений с использованием МОС в качестве ковариаты (такой анализ выполняли с помощью пакета программ PROC MIXED, SAS 9.3, «SAS Institute», Кэри, штат Северная Каролина, США). Использование такой модели допускало парные сравнения с учетом множественных сравнений (метод Тьюки-Крамера) при учете повторных измерений у каждого участника и вариабельности выраженности нагрузки (вариабельности МОС). В связи с линейным характером связи СДЛА и ДЗЛК с МОС при МОС в измеренном в данном исследовании диапазоне данные об участниках с ОЛОП и участниками контрольной группы с помощью моделирования сравнивали при МОС, которое отмечалось в группе участников с ОЛОП (т.е. при МОС 13,8 мл×мин^–1). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

В группе ОЛОП по сравнению с группой контроля было больше женщин, но различия между группами по демографическим характеристикам статистически значимо не различались. Максимальное потребление кислорода в группе контроля достигало 44,8±8,2 мл×кг^–1·мин^–1. По данным анамнеза, ОЛОП развивалось во время подводного плавания, соревнований по триатлону или тренировок в процессе подготовки к соревнованиям по триатлону либо как во время соревнований по этому виду спорта, так и тренировок, у 2, 5 и 2 участников соответственно. Еще у одного участника ОЛОП развивалось при падении в холодную речную воду во время занятий виндсерфингом. Результаты эхокардиографии (ЭхоКГ) свидетельствовали о наличии слабовыраженной гипертрофии миокарда ЛЖ у 2 участников. Оба этих участника регулярно занимались бегом, а один участвовал в соревнованиях по триатлону и в марафонах. Данные ЭхоКГ соответствовали изменениям, характерным для спортивного сердца. У остальных участников при ЭхоКГ патологические изменения не выявлялись. Коронарная болезнь сердца с помощью нагрузочной пробы с визуализацией миокарда с оценкой его сократимости миокарда по данным ЭхоКГ и по данным радиоизотопных методов исключалась у 6 и 2 участников соответственно, а у одного участника - с помощью коронарографии. Нагрузочная проба не выполнялась у одного участника в связи с молодым возрастом (31 год) и регулярными интенсивными физическими тренировками. Один участник принимал кандесартан по поводу А.Г. По данным предварительного обследования и до начала исследования уровень АД был нормальным у всех участников.

Все участники завершили исследование в отсутствие развития нежелательных явлений и клинических проявлений, а также в отсутствие развития аускультативных признаков поражения легких или изменений данных спирографии, которые могли указывать на развитие отека легких.

В группе участников с ОЛОП в анамнезе гемодинамические показатели, измеренные без погружения в воду, в положении лежа на спине, были нормальными. Результаты ранее выполненных авторами исследований свидетельствовали о низком тонусе периферических мышц в покое в положении сидя на велоэргометре, которое обусловливает низкое давление в малом круге кровообращения. Таким образом, измерения, выполненные в группе контроля в отсутствие погружения в воду, нельзя прямо сравнивать с измерениями в положении лежа на спине в группе ОЛОП, несмотря на то что результаты таких измерений были в диапазоне нормальных значений. После приема силденафила ЧСС и МОС были выше (p=0,0141 и 0,0053 соответственно), а системное сосудистое сопротивление (ССС) и легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) ниже (p=0,0007 и 0,017 соответственно), чем до приема силденафила. В период погружения в воду выполнение нагрузочной пробы ЛАД было выше в группе ОЛОП (p=0,0032). Прием силденафила статистически значимо уменьшал выраженность ответной реакции в виде повышения давления в большом и малом круге кровообращения при быстром погружении в холодную воду.

Средняя максимальная производительность внешней работы в группе контроля достигала 107,8 Вт (диапазон 50-170 Вт), а в группе ОЛОП - 112,5 Вт (диапазон 75-200 Вт). Максимальное потребление кислорода было меньше в группе ОЛОП, но различия между группами по этому показателю не достигали уровня статистической значимости. Дыхательный объем в период выполнения нагрузочной пробы был меньше в группе ОЛОП (p=0,0036) в отсутствие статистически значимых различий по минутному объему дыхания. Не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте дыхания. В группе ОЛОП по сравнению с группой контроля был ниже МОС (p=0,01) и выше ССС (p=0,0106). Газовый состав выдыхаемого воздуха в целом статистически значимо не различался между группами за период после приема силденафила, когда pH был несколько ниже, чем в группе контроля (p=0,0087) и группе ОЛОП до приема силденафила (p=0,02); аналогично парциальное напряжение кислорода в артериальной крови в группе ОЛОП после приема силденафила было выше, чем до приема (p=0,0337).

По данным анализа, выполненного с учетом различий между группами по МОС, как СДЛА, так и ДЗЛК в период выполнения нагрузочной пробы были выше в группе ОЛОП по сравнению с группой контроля (p=0,004 и 0,028 соответственно). После приема силденафила отмечалось статистически значимое снижение давления в ЛА, и как СДЛА, так и ДЗЛП в группе ОЛОП после приема силденафила переставали статистически значимого отличаться от аналогичных показателей в группе контроля. Различия по среднему АД или центральному венозному давлению между группами не достигали уровня статистической значимости. Сходные результаты были получены и при выполнении анализа с использованием модели, включавшей рассчитанные показатели МОС в группе контроля, которые соответствовали полученным реально в группе ОЛОП, т. е. в таких случаях различия между группой ОЛОП и группой контроля становились статистически незначимыми, а также незначимым становился эффект приема силденафила. В период выполнения нагрузочной пробы при погружении в воду не отмечено статистически значимых различий между группой контроля и группой ОЛОП по податливости ЛА, причем как до, так и после приема силденафила.

Полученные результаты подтверждают гипотезу о том ОЛОП представляет собой форму отека легких, обусловленного гемодинамическими факторами. Снижение давления в сосудах легких после приема силденафила в отсутствие нежелательных эффектов на гемодинамические показатели в период выполнения нагрузочной пробы позволяет предположить об эффективности применения силденафила для профилактики развития ОЛОП.

Результаты исследования, свидетельствующие о повышении СДЛА и ДЗЛК во время физической нагрузки у лиц с ОЛОП в анамнезе, подтверждают данные, ранее полученные P.T. Wilmshurst [1]. Несмотря на сходную производительность внешней работы, результаты измерения максимального потребления кислорода, минутного объема дыхания, ЧСС, МОС, а также pH в артериальной крови свидетельствовали о том, что интенсивность выполняемой работы у участников с ОЛОП в анамнезе была меньше, чем в контрольной группе, даже при более высоких СДЛА и ДЗЛК. Данные о более высоких СДЛА и ДЗЛК в период выполнения нагрузочной пробы позволяют объяснить развитие предрасположенности к ОЛОП гемодинамическими факторами. Возможное объяснение более низкой интенсивности метаболизма, несмотря на сходную производительность внешней работы у лиц, подверженных развитию ОЛОП, по мнению авторов, может состоять в более низком потреблении кислорода и различии по скорости вращения педалей или диаметра ног, т.е. действии факторов, каждый из которых мог влиять на интенсивность работы, которая была необходима для движения ног в воде. Повышение ЛСС в период частичного погружения в воду в основном обусловлено перераспределением крови от конечностей в центральные отделы кровообращения [19, 24], что служит причиной переполнения центральных вен, сердца и сосудов легких, приводя к повышению давления в полостях сердца и сосудах [21, 24-26]. Установлено, что такие изменения усиливаются в холодной воде [20, 21]. В отсутствие патологических изменений легких быстрое повышение ДЗЛК до критического уровня 18-25 мм рт.ст. может привести к развитию гидростатического альвеолярного отека [27-29]. Давление в легочных капиллярах находится в диапазоне между СДЛА и ДЗЛК [30]; таким образом, быстрое увеличение любого из этих показателей может вызвать повышение давления на поверхности альвеол до критического уровня в связи с перераспределением крови, обусловленным погружением в воду.

Авторы данного исследования предлагают несколько возможных объяснений повышению ЛСС у лиц, которые предрасположены к развитию ОЛОП.

1. Больший объем крови. Увеличение объема крови и сопутствующее ему увеличение давления наполнения сердца обусловлены погружением в воду и могут усиливать предшествующую нагрузку объемом, которую, следует отметить особо, в некоторых случаях рекомендуют увеличивать перед началом физических тренировок, особенно у призванных на морскую службу военнослужащих до заплыва [7]. Однако описаны случаи развития ОЛОП и в отсутствие предшествующей нагрузки объемом [6]. Более того, в ходе выполнения данного исследования не предполагалась определенная повышенная нагрузка объемом до начала эксперимента.

2. Повышение венозного тонуса. Этот показатель отражает, в какой степени емкостные сосуды верхних конечностей и внутренних органов способны вмещать кровь, переместившуюся из ног. Низкий венозный тонус (высокая емкость вен) допускает размещение большего количества крови в таких венах и за счет этого будет уменьшать выраженность повышения СДЛА и ДЗЛК, обусловленного погружением в жидкость [26]. Напротив, высокий венозный тонус, обусловленный повышенной активностью симпатического отдела вегетативной нервной системы [31, 32] или слабовыраженной АГ [33], приведет к увеличению объема крови в сердце и внутригрудных сосудах за счет перераспределения крови от периферических к центральным отделам кровообращения. Действительно, результаты ранее выполненных в той же лаборатории исследований свидетельствовали о том, что СДЛА и ДЗЛК в период выполнения нагрузочной пробы при погружении в воду нейтральной температуры выше, чем при выполнении нагрузочной пробы без погружения в воду, причем СДЛА и ДЗЛК еще в большей степени повышаются в холодной воде [21]. В то же время в ходе выполнения эксперимента в группе участников с ОЛОП в анамнезе отмечалась высокая вариабельность такой ответной реакции (различия почти в 2 раза), что совпадает с вариабельностью венозного тонуса. Представляется правдоподобным, что более выраженное повышение давления в легочных сосудах позволяет выделить подгруппу лиц с наиболее высоким риском развития ОЛОП [34]. Данные о снижении СДЛА после приема силденафила позволяют предположить, что у лиц, предрасположенных к ОЛОП, может развиваться вазоконстрикция, возможно, за счет чрезмерно повышенного тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, вероятно, связанного с воздействием холодной воды. Податливость ЛА была сходной в группе контроля и группе ОЛОП и не изменялась после приема силденафила, так что этот показатель, по мнению авторов данного исследования, вряд ли влияет на предрасположенность к развитию ОЛОП.

3. Нарушенная систолическая функция ЛЖ. Ранее сообщалось о выявлении глобальной систолической дисфункции ЛЖ при развитии ОЛОП у лиц с нормальными коронарными артериями [5, 9, 35]. Однако в большинстве случаев ОЛОП результаты ЭхоКГ, выполненной в покое после купирования ОЛОП, свидетельствуют об отсутствии патологических изменений [16-18]. И действительно, в ходе выполнения данного исследования у всех участников в группе ОЛОП результаты ЭхоКГ указывали на отсутствие патологических изменений, включая нормальную систолическую функцию ЛЖ.

4. Низкая диастолическая податливость ЛЖ. Несмотря на то, что результаты ЭхоКГ, выполненной без погружения в воду, свидетельствовали об отсутствии признаков диастолической дисфункции ЛЖ, перераспределение крови в сторону центральных отделов кровообращения в условиях при повышенной жесткости ЛЖ должно обусловливать более высокое конечное диастолическое давление в левом желудочке (КДДЛЖ), а также более высокое ДЗЛК и давление в ЛА. У здоровых лиц в период переносимости нагрузки без погружения в воду конечный диастолический объем повышался в отсутствие изменений КДДЛЖ [36]. Однако у лиц с сердечной недостаточностью (СН) и сохраненной фракцией выброса ЛЖ более выраженная жесткость камер сердца обусловливает повышение КДДЛЖ [37]. Однако в данном исследовании ни у одного из добровольцев не было клинических проявлений СН. По аналогии повышение преднагрузки, обусловленной погружением в холодную воду при несколько более высокой жесткости стенок ЛЖ у лиц, предрасположенных к развитию ОЛОП, может обусловливать более высокое давление наполнения ЛЖ в период выполнения нагрузочной пробы в холодной воде. Небольшое увеличение соотношение E/A и E/e' у очень хорошо тренированных спортсменов связывают с ремоделированием ЛЖ, обусловленным длительными физическими упражнениями [38]. И действительно, 7 из 10 участников данного исследования с ОЛОП в анамнезе были очень хорошо тренированы. Предполагалось, что повышение жесткости артерий может предрасполагать к развитию диастолической дисфункции, особенно у женщин [39-41]. В ходе выполнения исследования не отмечалось различий по жесткости артерий между группой ОЛОП и группой контроля в период выполнения физических нагрузок, несмотря на то что прием силденафила приводил к статистически значимому снижению жесткости артерий в группе ОЛОП в период выполнения нагрузок.

По сравнению с группой контроля в группе ОЛОП во время выполнения физической нагрузки отмечались более высокое ССС и более выраженное повышение систолического АД после погружения в холодную воду, что соответствует ответной реакции на погружение в холодную воду в виде чрезмерного сужения периферических сосудов [1]. Поскольку МОС в период выполнения физической нагрузки был ниже в группе ОЛОП, невозможно провести прямое сравнение измеренных показателей ССС между группами. Однако результаты анализа, проведенного с использованием модели, которая позволяла рассчитать ССС в группе контроля при МОС, сходным с таковым в группе ОЛОП, свидетельствовали об отсутствии различий между группами по ССС. Следовательно, несмотря на то что воздействие холодной воды после погружения в воду в отсутствие переносимости нагрузки в большей степени приводит к увеличению посленагрузки (т.е. к повышению АД) у лиц с ОЛОП в анамнезе, но во время выполнения нагрузочной пробы увеличение СДЛА и ДЗЛК в группе ОЛОП нельзя было объяснить высокой посленагрузкой. Более вероятно, что более высокие СДЛА и ДЗЛК у лиц с ОЛОП в анамнезе в период выполнения нагрузочной пробы было обусловлено усилением вазоконстрикции, которая вызывает повышение преднагрузки или уменьшает податливость ЛЖ в диастолу. Такие факторы, действующие по отдельности или в сочетании друг с другом, будут обусловливать более высокое давление наполнения и, следовательно, более высокие СРЛА и ДЗЛК.

Эффекты приема силденафила, вероятно, обусловлены снижением СДЛА и ДЗЛК у лиц, предрасположенных к ОЛОП, в период выполнения нагрузочной пробы в холодной воде. Применение селективного ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа силденафила приводит к увеличению концентрации внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата и расслаблению гладких мышечных клеток сосудов, а также к небольшому и преходящему влиянию на уровень АД и ССС [42]. В ходе выполнения данного исследования прием силденафила сопровождался снижением среднего АД и ССС, а также повышением МОС в покое. В период выполнения нагрузочной пробы применение силденафила сопровождалось снижением давления в ЛА и ЛСС, но не влияло на другие гемодинамические показатели. Несмотря на то что в ходе выполнения данного исследования не оценивалось влияние приема силденафила на податливость вен, по данным других авторов, применение силденафила приводило к ее увеличению [42]. Таким образом, снижение давления в сосудах легких за счет приема силденафила, отмечаемое в ходе этого исследования в период выполнения физической пробы после погружения в воду, вероятно, обусловлено расширением как сосудов легких, так и периферических вен. Представляется правдоподобным предположение о том, что отмечаемые гемодинамические эффекты силденафила приводят к снижению вероятности развития отека легких у лиц с ОЛОП, которые занимаются плаванием.

По данным многоцентрового РКИ, включавшего больных, у которых в анамнезе была СН с сохраненной систолической функцией ЛЖ, не отмечалось увеличения физической работоспособности (максимального увеличения потребления кислорода при выполнении теста с максимальной физической нагрузкой) за счет приема силденафила [43]. Однако результаты исследований с оценкой гемодинамических показателей у таких больных свидетельствовали о снижении давления в ЛА, ДЗЛК, увеличении сердечного индекса, продолжительности периода изоволюмического расслабления, а также об увеличении МОС и улучшении функции эндотелия [44-46]. Несмотря на то что в ходе данного исследования в первую очередь изучали факторы, которые могут способствовать развитию отека легких, нельзя исключать наличие и других факторов, которые ограничивают максимальное потребление кислорода у больных с СН, например таких, как низкая тренированность, на которую прием силденафила вряд ли может повлиять. Хотя на основании полученных в настоящем исследовании данных невозможно сделать вывод о том, что применение силденафила эффективно для профилактики ОЛОП, у одного участника, который перенес несколько эпизодов ОЛОП во время соревнований по триатлону, такие эпизоды не повторялись после приема силденафила перед началом соревнований.

Данное исследование имеет несколько недостатков. Тем не менее, по мнению его авторов, несмотря на то что участники исследования не отбирались случайно среди лиц с ОЛОП в анамнезе или из общей популяции, сформированные группы были сходными по основным характеристикам. В особенности следует отметить, что в данное исследование не включали лиц, у которых ОЛОП развивалась при наличии сопутствующих заболеваний. Более того, отмечаемая в ходе выполнения исследования ответная реакция на воздействие холодной воды в виде повышения давления в сосудах легких вряд ли была выше, чем в общей популяции лиц, предрасположенных к развитию ОЛОП, в которой имеется много больных с АГ [5]. В контрольной группе было 90% мужчин, в то время как в группе ОЛОП мужчины составляли только 40%; это позволяет предположить, что различия между группами могли быть обусловлены особенностями женского организма, которые не связаны с предрасположенностью к ОЛОП. Однако авторы данного исследования предполагают низкую вероятность такого объяснения различий между группами, так как результаты раннее выполненного исследования, включавшего 255 мужчин и 101 женщину, не указывали на влияние пола на изменения СДЛА в период выполнения нагрузочного теста [47]. Участники, включенные в группу ОЛОП, могли быть лучше тренированы, чем участники в группе контроля. Несмотря на то что ни у одного из участников группы контроля во время плавания или подводного плавания не отмечались признаки ОЛОП, нельзя исключить, что у некоторых из них также могла быть предрасположенность к ОЛОП. Тем не менее, по мнению авторов данного исследования, такое предположение маловероятно, так как среди гражданских лиц (триатлонистов) только 1-2% указывали на симптомы ОЛОП [8]. Хотя протокол теста с физической нагрузкой при погружении в воду был сходным в обеих группах, условия, при которых выполнялись измерения до погружения в воду, различались между группами (в группе контроля в положении сидя, а в группе ОЛОП в положении лежа на спине). Таким образом, невозможно было обеспечить абсолютное сходство исходных характеристик участников исследования в группе ОЛОП и группе контроля. Учитывая невозможность оценить эффекты применения силденафила в ходе выполнения РКИ, нельзя исключить, что уменьшение выраженности изменений гемодинамики, обусловленных полным или частичным погружением в холодную воду, могло быть обусловлено адаптацией к воздействию холодной воды. Однако авторы считают, что это маловероятно, так как снижение внутрисосудистого давления в период выполнения теста с физической нагрузкой после приема силденафила ограничивалось снижением СДЛА и ДЗЛК, а по данным других авторов, при повторном погружении в холодную воду (температуры 20 °C) в течение одного дня приводило к одинаковому повышению концентрации норадреналина в крови [48]. Более того, в ходе выполнения данного исследования изменения внутрисосудистого давления в период выполнения нагрузочного теста при повторном воздействии холодной воды ограничивались влиянием на СДЛА и ДЗЛК в отсутствие влияния на АД в большом круге кровообращения. Можно предположить, что различия по уровню вентиляции легких в период выполнения пробы с физической нагрузкой могут влиять на ЛАД и ДЗЛК, но следует отметить, что как ЛАД, так и ЛСС были ниже в группе контроля, несмотря на более низкий pH, при котором можно было предполагать увеличение обоих показателей. Несмотря на то что изменения ДЗЛК после приема силденафила не достигало уровня статистической значимости из-за небольшого объема выборки, нельзя исключить, что в таких случаях применение силденафила может приводить к снижению ДЗЛК.

Таким образом, в ходе выполнения данного исследования было отмечено, что при частичном погружении в холодную воду у лиц с ОЛОП в анамнезе отмечается более высокий уровень СДЛА по сравнению с лицами, у которых не было указаний на ОЛОП. Кроме того, были получены данные о том, что однократный прием 50 мг силденафила может снижать СДЛА и ДЗЛК.