вч-Тн - высокочувствительный тропонин

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОИМбпST - острый инфаркт миокарда без подъема

сегмента ST

ОНП - отделение неотложной помощи

ПЦОР - прогностическая ценность отрицательных

результатов

ПЦПР - прогностическая ценность положительных

результатов

Тн - тропонин

Известно, что раннее установление диагноза острого инфаркта миокарда (ОИМ) сопровождается улучшением клинических исходов у больных, госпитализированных в связи с остро развившимися болями в грудной клетке. Более того, быстрое исключение ОИМ важно для оптимальной сортировки больных с учетом ограниченных ресурсов отделений неотложной помощи (ОНП). Измерение концентрации кардиоспецифичного тропонина (Тн) в крови как маркера некроза миоцитов играет важную роль в диагностике ОИМ [1]. По сравнению с применением чувствительных реактивов для измерения концентрации Тн использование высокочувствительных реактивов повышает точность и сокращает сроки установления диагноза [1-4], приводит к улучшению клинических исходов и экономически эффективно [5]. На основании таких данных в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов указывается на обоснованность оценки концентрации Тн с помощью высокочувствительных реактивов в момент госпитализации и через 3 ч после нее. Точкой разделения для установления диагноза острого инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ОИМбпST) считается повышение концентрации высокочувствительного тропонина (вч-Тн) более 99-го процентиля при использовании специфичного реактива, а также относительное повышение или снижение концентрации вч-Тн [6, 7]. Результаты недавно выполненных исследований свидетельствуют о том, что диагноз ОИМ может быть установлен ранее 3 ч после его развития, если в качестве точки разделения используют концентрацию Тн менее 99-го процентиля. Такая концепция была использована в клинических рекомендациях по тактике ведения больных с ОИМбпST Европейского общества кардиологов в качестве альтернативы стандартной тактики [8].

Разработать алгоритм точного и быстрого исключения ОИМ и установления диагноза ОИМ в течение 1 ч с использованием точки разделения для концентрации вч-Тн ниже 99-го процентиля и сравнить такой алгоритм со стандартным 3-часовым протоколом.

Запланированный анализ данных об участниках проспективного обсервационного исследования BACC.

В ходе выполнения данного исследования изучалась возможность применения высокочувствительного реактива для определения концентрации Тн I в крови в 3 когортах больных с остро развившимися болями в грудной клетке. Одна из задач исследования состояла в установлении оптимальной точки разделения для концентрации вч-Тн I в целях установления диагноза ОИМбпST в когорте больных (n=1040) с остро развившимися болями в грудной клетке, которые были основанием для предположения о развитии ОИМ (когорта больных, включенных в исследование BACC - Biomarkers in Acute Cardiac Care) [9]. С помощью такой точки разделения в ходе выполнения исследования устанавливали диагноз ОИМ или исключали его у больных с остро развившимися болями в грудной клетке. Применяли 1- и 3-часовой алгоритм диагностики ОИМ и сравнивали диагностическую точность рассчитанной точки разделения с точностью использования 99-го процентиля концентрации вч-Тн I и оценивали смертность в течение 12 мес после включения в исследование. После этого подтверждали обоснованность такой низкой точки разделения в 2 независимых когортах, в том числе в когорте больных, включенных в исследование ADAPT (2-Hour Accelerated Diagnostic Protocol to Assess Patients With Chest Pain Symptoms Using Contemporary Troponins as the Only Biomarker) [10] и исследование APACE (Advantageous Predictors of Acute Coronary Syndrome Evaluation Study) [11], в которые в целом был включен 1748 и 2261 больной соответственно.

Настоящее исследование представляет собой запланированный анализ данных об участниках исследования BACC. В него предполагалось включить 1040 больных, доставленных по поводу остро развившихся болей в грудной клетке, в ОНП медицинского центра университета Гамбурга-Эппендорфа с 19 июля 2013 г. по 31 декабря 2014 г. Больных включалии в исследование, если они обращались за медицинской помощью по поводу болей в грудной клетке или других симптомов, которые могли быть основанием для предположения о развития ОИМ, были старше 18 лет, а также были согласны участвовать в исследовании и могли подписать информированное согласие.

У всех больных выполняли стандартное клиническое обследование в соответствии с современными рекомендациями Европейского общества кардиологов [6]. Образцы крови для анализа брали непосредственно в момент обращения в ОНП, а затем через 1 и 3 ч. Диагноз ОИМ подтверждался в соответствии с современными рекомендациями [6] на основании результатов теста на вч-Тн (Elecsys; Roche Diagnostics). Окончательный диагноз ОИМ, который был поводом для обращения за медицинской помощью, дополнительно подтверждался с помощью всех клинических и лабораторных данных, а также результатов применения методов визуализации, которые были получены в период пребывания в стационаре. Диагноз ОИМ подтверждали два независимых кардиолога в отсутствие информации о результатах теста на вч-Тн I. Если мнение экспертов о диагнозе не совпадало, приглашали еще одного кардиолога. Кроме того, устанавливали диагноз ОИМбпST 1-го и 2-го типа на основании критериев третьего универсального определения инфаркта миокарда [7].

Концентрацию Тн I измеряли с помощью высокочувствительного реактива для Тн I (ARCHITECT i2000SR; Abbott Diagnostics). Минимальная пороговая определяемая концентрация Тн I составляла 1,9 нг/л (диапазон от 0 до 50 000 нг/л). Применяемый реактив имеет коэффициент вариабельности 10% при концентрации 5,2 нг/л. Коэффициент вариабельности при использовании данного реактива и при сравнении его применения с другими реактивами достигал 4,26 и 6,29% соответственно [12]. В общей популяции 99-й процентиль концентрации вч-Тн I достигал 27 нг/л [13]. Такой реактив применялся в ходе выполнения всех 3 исследований (BACC, ADAPT[10] и APACE [11]).

При установлении оптимальной точки разделения для концентрации вч-ТнI, которую можно применять для исключения ОИМбпST, использовали значения 2, 3, 4, 5 и 5,2 нг/л (для 10% коэффициента вариабельности), а также 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 и 27 нг/л (как 99-го процентиля концентрации для данного реактива). Точка разделения, использование которой обеспечивало наибольшую прогностическую ценность отрицательных результатов (ПЦОР) и позволяло выявить максимальное число лиц, у которых будет исключен ОИМ, при превышении 10% коэффициента вариабельности достигала 5,2 нг/л; такое интегральное число считалось оптимальным.

Диагноз ОИМбпST исключали при концентрации вч-Тн I менее 6 нг/л (в ходе выполнения исследования такая точка разделения BACC была принята как оптимальная) при первом обследовании и через 1 ч после него или при первом обследовании и через 3 ч после него. Для сравнения рассчитывали возможность исключения ОИМбпST при использовании только значений вч-Тн I, полученных лишь при первом обследовании.

Для диагностики ОИМбпST применяли следующий алгоритм, основанный на оценке концентрации Тн I в крови: 1) для установления диагноза ОИМбпST требовалось, чтобы через 1 ч после госпитализации концентрация Тн I была выше 6 нг/л в сочетании с увеличением или снижением хотя бы на 12 нг/л по сравнению с измеренной в момент госпитализации; 2) для установления диагноза ОИМбпST требовалось, чтобы через 3 ч после госпитализации концентрация Тн I была выше 6 нг/л в сочетании с ее увеличением или снижением хотя бы на 12 нг/л по сравнению с измеренной в момент госпитализации. Такие требования к повышению концентрации вч-Тн I были приняты для повышения прогностической ценности положительных результатов (ПЦПР) для выявления истинных случаев ОИМ с минимизацией числа ложноположительных результатов, и следовательно, предотвращением ненужных инвазивных вмешательств. Алгоритм выявления истинных случаев ОИМ проверялся при разных абсолютных изменениях концентрации вч-Тн I (6 и 18 нг/л) и относительном изменении 20% в соответствии с современными рекомендациями [14]. Больных, у которых диагноз ОИМбпST невозможно было ни подтвердить, ни исключить, относили к группе «серой зоны»; у таких больных отмечался повышенный уровень вч-Тн I в отсутствие его динамики.

Смертность больных оценивали в течение 12 мес после госпитализации. Медиана продолжительности наблюдения для оценки смертности достигала 313 дней, а последний раз оценивали смертность 1 июля 2015 г.

В ходе выполнения исследования BACC использовали часовой алгоритм для исключения и/или подтверждения ОИМ, обоснованность которого была подтверждена в 2 независимых когортах. Первая когорта состояла из 1748 больных, включенных в исследование [10], у которых предполагался ОИМ и которые были доставлены в ОНП. Концентрацию Тн I измеряли в момент обращения больного в ОНП, а затем через 2 ч, что отличалось от момента оценки концентрации в данном исследовании. Более того, обоснованность часового протокола подтверждалась еще в одной когорте больных (n=2261) с предполагаемым ОИМ. Результаты исследования APACE [11], выполненного в этой когорте, недавно были опубликованы; причем концентрацию Тн I в ходе выполнения оценивали в момент обращения больного в ОНП и спустя 1 ч.

В анализ были включены данные, полученные в период со 2 июля по 16 декабря 2015 г. Непрерывные данные представляли в виде квантилей, а качественные признаки - в виде абсолютного числа больных с такими признаками и процентов. Учитывали результаты различных парных диагностических тестов ОИМбпST или ОИМбпST 1-го типа в соответствии с указанными ранее подходами. Из анализа были исключены данные о 57 больных с ОИМ с подъемом сегмента ST, поскольку измерение концентрации биомаркеров не требуется для установления диагноза такого типа. Сравнивали частоту установления диагноза ОИМбпST (или ОИМбпST 1-го типа) с частотой отказа от установления диагноза ОИМ; в последнем случае требовалось наличие таких критериев, как боли в грудной клетке, обусловленные заболеванием сердца, но не связанные с коронарной болезнью сердца; боли в грудной клетке, не связанные с заболеванием сердца; нестабильная стенокардия и стабильная стенокардия. Для парных тестов рассчитывали чувствительность, специфичность, ПЦОР, ПЦПР в сочетании с точными биномиальными 95% Д.И. Кроме того, выполняли дополнительный анализ для различных подгрупп. Отдельно анализировали данные в подгруппах больных в зависимости от возраста (моложе 75 лет и 75 лет и старше), наличия или отсутствия артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, пола, наличия или отсутствия в анамнезе коронарной болезни сердца, перенесенного ОИМ и определенной функции почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации менее 45 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела или 45 на 1,73 м² площади поверхности тела и более). Для проверки равенства прогнозируемых значений использовали метод Kosinski [15]. Характеристические кривые строили для концентрации Тн I, измеренной в ходе выполнения исследования BACC в момент обращения в ОНП и через 1 и 3 ч после обращения. Кроме того, рассчитывали площадь под характеристическими кривыми для каждого измерения Тн I. Кривые выживаемости для групп больных, у которых ОИМ был исключен, группы больных «серой зоны» и группы больных с подтвержденным ОИМ для различных алгоритмов строили с помощью метода Каплана-Мейера. Различия по выживаемости оценивали с помощью лог-рангового критерия, если сравниваемые кривые строили только на основании данных о разных больных, или с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса с указанием изменяющейся группы как единственного прогностического фактора и использованием рассчитанной корригированной вариабельности для учета связанных наблюдений [16]. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ R (версия 3.2.2; R Foundation for Statistical Computing).

В исследование были включены 1040 больных; медиана возраста составляла 65 лет (межквартильный диапазон от 52 до 75 лет); 64,7% мужчины. В целом среди всех включенных в исследование больных ОИМбпST и ОИМ с подъемом сегмента ST был диагностирован у 184 и 57 соответственно, а у 799 больных диагноз ОИМ был исключен. Данные о таких больных были исключены из анализа, выполнявшегося для определения точки разделения. Медиана продолжительности периода между обращением в ОНП и первым анализом для оценки концентрации Тн I составляла 22 мин, а между обращением в ОНП и анализом, выполняемым повторно через 1 ч, достигала 84 мин.

Наиболее эффективная рассчитанная точка разделения составляла 6 нг/л. ПЦОР достигала 99,8% (при 95% ДИ от 98,6 до 100%) только при 1 ложноотрицательном результате для случаев ОИМбпST 1-го типа; ПЦОР достигала 99% (при 95% ДИ от 97,5 до 99,7%) при 4 ложноотрицательных случаях для всех больных с ОИМбпST. Такая точка разделения превышала уровень 5,2 нг/л, соответствующий 10% коэффициенту вариабельности, который считается важной характеристикой точности анализа с помощью реактива.

При использовании часового алгоритма с двумя измерениями концентрации Тн I ПЦОР для диагностики ОИМбпST 1-го типа через 1 ч достигала 99,8% (при 95% ДИ от 98,6 до 100%), а через 3 ч - 100% (при 95% ДИ от 98,5 до 100%). После включения в анализ всех больных с ОИМбпST (без стратификации на 1-й и 2-й типы) на основании результатов применения диагностического алгоритма можно было выписать 406 (39%) больных; из них лишь у 4 (1%) отмечались ложноотрицательные результаты, что обусловливало ПЦОР 99% (при 95% ДИ от 97,5 до 99,7%). Для сравнения, при использовании в целях исключения ОИМ только первого измерения концентрации Тн I непосредственно после обращения в ОНП ПЦОР составляла 97,1% (при 95% ДИ от 95,2 до 98,4%). Однако у 14 (2,9%) из 489 больных отмечались ложноотрицательные результаты теста. Использование 99-го процентиля концентрации в качестве точки разделения (27 нг/л) для исключения ОИМ сопровождалось существенно меньшей ПЦОР через 1 ч (94,8% при 95% ДИ от 93 до 96,3%) и через 3 ч (97% при 95% ДИ от 95,5 до 98,1%) по сравнению с использованием в качестве точки разделения концентрацию Тн I 6 нг/л.

Был выполнен анализ в различных подгруппах для оценки влияния на развитие клинического исхода пола, возраста, функции почек, наличия фибрилляции предсердий, указания в анамнезе на сердечную недостаточность, коронарную болезнь сердца, перенесенный ОИМ и артериальную гипертонию. В ходе выполнения такого анализа не были установлены статистически значимые различия между подгруппами по ПЦОР и ПЦПР. Только наличие фибрилляции предсердий приводило к статистически значимому снижению ПЦПР через 1 и 3 ч. Однако, как бы там ни было, ПЦОР оставалась достаточно высокой и достигала 96,1 и 97,8% соответственно. Сниженная функция почек, наличие в анамнезе коронарной болезни сердца, ОИМ, сердечной недостаточности и артериальной гипертонии, а также более пожилой возраст не оказывали статистически значимого влияния на ПЦОР и ПЦПР.

Для больных с ОИМбпST 1-го типа при использовании часового алгоритма ПЦПР составляла 82,8% (при 95% ДИ от 73,2 до 90%), а при оценке через 3 ч - 78,6 (при 95% ДИ от 69,8 до 85,8%). Для всех больных с ОИМбпST при применении такого алгоритма ПЦПР достигала 87,1% (при 95% ДИ от 79,6 до 92,6%) через 1 ч и 84,6% (при 95% ДИ от 78 до 89,9%) через 3 ч. При использовании относительного различия концентрации Тн I 20% ПЦПР для больных с ОИМбпST составляла 39,9% (при 95% ДИ от 33,4 о 46,7%) через 1 ч и 40,1% (при 95% ДИ от 34,4 до 46%) через 3 ч. При более высоких абсолютных различиях 18 нг/л ПЦПР составляла 88,2% (при 95% ДИ от 80,4 до 93,8%) через 1 ч и 88,7% (при 95% ДИ от 82,2 до 93,4%) через 3 ч.

В первой когорте, которую использовали для подтверждения обоснованности алгоритма (ADAPT [10]), при использовании 2-часового алгоритма у 1748 участников было диагностировано 249 случаев ОИМбпST. ПЦОР непосредственно после обращения в ОНП достигала 99,6% (при 95% ДИ от 99,1 до 99,9%) и улучшалась до 99,7% (при 95% ДИ от 99,2 до 99,4%) через 2 ч. При использовании алгоритма подтверждения диагноза ОИМ ПЦПР составляла 81,5% (при 95% ДИ от 75,3 до 86,3%).

Во второй когорте, которую использовали для подтверждения обоснованности алгоритма (APACE [11]), при применении алгоритма у 2261 больного был диагностирован ОИМбпST и использовали сопоставимый 1- и 3-часовой алгоритм. Исходно ПЦОР составляла 98,6% (при 95% ДИ от 98,6 до 99,2%) и улучшалась до 99,2% (при 95% от 98,4 до 99,2%) и 99,1% (при 95% ДИ от 97,1 до 99,8%) через 1 и 3 ч соответственно. ПЦПР через 1 ч достигала 80,4% (при 95% ДИ от 75,1 до 84,9%), а через 3 ч составляла 68,8% (при 95% ДИ от 59,2 до 77,3%). В обеих когортах анализировали частоту развития ОИМбпST как окончательного диагноза без разграничения 1-го и 2-го типа.

В когорте исследования BACC продолжительность наблюдения достигала 12 мес. В ходе наблюдения в целом умерли 4,2% больных. Смертность в течение 12 мес в группе участников с исключенным ОИМ составляла 1% (умерли 4 больных). По сравнению с группой исключенного ОИМ в группе ОИМбпST смертность была статистически значимо выше (6,7%; умерли 7 больных), как и в группе «серой зоны» (8,2%; умер 31 больной; p<0,001 для обоих сравнений). Группа подтвержденного ОИМбпST и группа «серой зоны» статистически значимо не различались по смертности. Кроме того, не было отмечено изменения смертности после исключения случаев ОИМ, которые были установлены при использовании часового протокола по сравнению с 3-часовым. При использовании в качестве точки разделения 99-го процентиля смертность в группе исключенного ОИМ становилась статистически значимо выше (3,7%; умерли 22 больных) по сравнению с применением точки разделения для Тн I 6 нг/л через 1 ч (p=0,001).

У больных с предполагаемым ОИМ тактика сортировки может быть определена в течение 1 ч после обращения за медицинской помощью и не будет менее безопасной по сравнению тактикой сортировки, определяемой в течение 3 ч, при использовании низкой и чувствительной точки разделения для концентрации вч-Тн I. Такой подход обеспечивает возможность безопасно выписывать больных или быстро начинать лечение через 1 ч после обращения за медицинской помощью.