АВК — антагонисты витамина К

ДКАТ — двухкомпонентная антиагрегантная терапия

ИМ — инфаркт миокарда

МНО — международное нормализованное отношение

ОКС — острый коронарный синдром

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

СТ — стандартная терапия

ТКТ — трехкомпонентная терапия

ФП — фибрилляция предсердий

ЧВКА — чрескожные вмешательства на коронарных

артериях

Примерно у 5—8% больных, которым выполняют чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), отмечается фибрилляция предсердий (ФП) [1—3]. Двухкомпонентная антиагрегантная терапия (ДКАТ) с использованием ингибиторов P2Y₁₂ и аспирина имеет преимущества по сравнению с терапией антикоагулянтом, относящимся к классу антагонистов витамина К (АВК), для снижения риска развития тромбоза у больных, которым имплантировали стенты первого поколения [4], но прием антикоагулянтов имеет преимущества по сравнению с ДКАТ для снижения риска развития ишемического инсульта у больных с ФП [5]. При определении тактики лечения больных с ФП, которым имплантируют стенты, следует добиваться уравновешивания риска развития тромбоза стента и ишемического инсульта с риском развития кровотечений. Распространенная тактика, которая подтверждается в клинических рекомендациях, состоит в сочетанном применении трехкомпонентной терапии (ТКТ) [6]. Однако такой подход может приводить к увеличению частоты развития тяжелых кровотечений, которая достигает 2,2% в течение первого месяца и 4—12% в течение первого года такой терапии [7].

Применение новых пероральных антикоагулянтов может иметь преимущества по сравнению с приемом АВК. Применение ривароксабана, перорального ингибитора фактора Ха, сопровождается снижением риска развития инсульта и эмболий в сосуды большого круга кровообращения по сравнению с приемом АВК у больных с ФП неклапанной природы при сходной частоте развития тяжелых кровотечений, но со статистически значимо менее высокой частотой развития внутричерепных кровоизлияний и смертельных кровотечений [8]. Прием ривароксабана приводил также к снижению риска смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта при назначении с целью вторичной профилактики у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) в ходе выполнения исследования ATLAS ACS 2—TIMI 51 trial (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome–Thrombolysis in Myocardial Infarction 51) [9].

Сравнить безопасность применения 3 тактик лечения больных с пароксизмальной, устойчивой или постоянной формой ФП после выполнения ЧВКА с имплантацией стентов: тактики, эффективность которой была установлена в ходе выполнения исследования WOEST (What Is the Optimal Antiplatelet and Anticoagulant Therapy in Patients with Oral Anticoagulation and Coronary Stenting) [10] и состояла в сочетанном приеме антикоагулянта (в данном исследовании низкая доза ривароксабана 15 мг 1 раз в сутки) и одного ингибитора рецепторов P2Y₁₂; тактики, эффективность которой была установлена в ходе выполнения исследования ATLAS ACS 2–TIMI 51 и включала прием очень низкой дозы ривароксабана (по 2,5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с ДКАТ; тактики стандартной ТКТ АВК в сочетании с ДКАТ.

Международное многоцентровое открытое рандомизированное исследование; продолжительность наблюдения 12 мес.

В исследование включали больных мужчин и женщин 18 лет и старше с пароксизмальной, устойчивой и постоянной формой ФП неклапанной природы (диагностировали при ФП, которая не считалась обусловленной первичным стенозом клапана сердца), непосредственно после выполнения ЧВКА с имплантацией стента.

Главные критерии включения: подтвержденная ФП в течение 1 года до первого обследования. Допускалось включение в исследование больных, у которых подтвержденная ФП развивалась более года назад, если больной принимал антикоагулянты по поводу ФП в течение 3 мес, перед выполнением ЧВКА, которая была критерием включения в данное исследование. Главные критерии исключения: наличие в анамнезе инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения, а также клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения в течение 12 мес до рандомизации, рассчитанный клиренс креатинина менее 30 мл/мин, анемия с неустановленной причиной с концентрацией гемоглобина в крови менее 10 г/дл или любое заболевание, при котором повышен риск развития кровотечения. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Рандомизацию выполняли в течение 72 ч после удаления проводника, после того, как международное нормализованное отношение (МНО) достигало 2,5 и менее. До рандомизации по усмотрению исследователя выбирались предположительная продолжительность ДКАТ (1, 6 или 12 мес) и использование определенного ингибитора P2Y₁₂ (клопидогрел, прасугрел или тикагрелор). Больных стратифицировали в зависимости от предполагаемого применения ингибитора P2Y₁₂ определенного типа и продолжительности его приема и рандомизированно распределяли в соотношении 1:1:1 в 1, 2 или 3-ю группы.

Больным, включенным в 1-ю группу, назначали ривароксабан по 15 мг 1 раз в сутки (или 10 мг 1 раз в сутки при умеренно сниженной функции почек, которую диагностировали при клиренсе креатинина в диапазоне от 30 до 50 мл/мин) в сочетании с базовой терапией одним антиагрегантом, в качестве которого использовали клопидогрел по 75 мг 1 раз в сутки (или тикагрелор по 90 мг 2 раза в сутки или прасугрел по 10 мг 1 раз в сутки у 15% больных или менее) в течение 12 мес. Несмотря на то что допускалось применение аспирина в течение 24 ч до приема первой дозы исследуемых препаратов, после рандомизации аспирин в любых дозах должен был быть отменен.

Больным, включенным во 2-ю группу, назначали ривароксабан по 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с базовой ДКАТ, включающей низкую дозу аспирина (75—100 мг/сут) и клопидогрел по 75 мг 1 раз в сутки (или тикагрелор по 90 мг 2 раза в сутки либо прасугрел по 10 мг 1 раз в сутки у 15% больных или менее) в течение заранее определенного периода 1, 6 или 12 мес. Больных, которые применяли такую терапию в течение 1 или 6 мес, затем переводили на прием ривароксабана по 15 мг 1 раз в сутки (или 10 мг 1 раз в сутки при умеренно сниженной функции почек) в сочетании с базовой терапией одним антиагрегантом, в качестве которого использовался аспирин (по 75—100 мг/сут) в течение оставшегося периода до 12 мес после рандомизации.

Больным, включенным в 3-ю группу, назначали АВК варфарин 1 раз в сутки (с подбором дозы для достижения целевого МНО в диапазоне от 2 до 3) в сочетании с базовой ДКАТ, включающей низкую дозу аспирина (75—100 мг/сут) и клопидогрел по 75 мг 1 раз в сутки (или тикагрелор по 90 мг 2 раза в сутки или прасугрел по 10 мг 1 раз в сутки у 15% больных или менее) в течение заранее определенного периода 1, 6 или 12 мес. Больные, которые применяли такую терапию в течение 1 или 6 мес, затем продолжали принимать варфарин 1 раз в день (с подбором дозы для достижения целевого МНО в диапазоне от 2 до 3) в сочетании с базовой терапией одним антиагрегантом с использованием низкой дозы аспирина (75—100 мг/сут) в течение оставшегося периода до 12 мес после рандомизации.

Ривароксабан предоставлялся всем больным бесплатно. Считалось, что применение антиагрегантов включено в стандартную терапию (СТ), и такая терапия оплачивалась в ходе выполнения исследования. Всех больных обеспечивали варфарином во всех странах, за исключением тех, в которых его использование относится к СТ (Канада, Чили, Англия, Нидерланды, Швеция и США).

Основной показатель: частота развития клинически значимых кровотечений (комбинированный показатель частоты развития тяжелых или слабовыраженных кровотечений в соответствии с критериями TIMI— Thrombolysis in Myocardial Infarction) или кровотечений, при которых требовалось наблюдение медицинских работников в период лечения (которое определялось как продолжительность периода с первого назначения исследуемого препарата до 2 дней после его прекращения в течение 12 мес лечения). Дополнительные показатели: частота развития каждого неблагоприятного исхода, включенного в основной показатель безопасности, в отдельности, а также такие показатели эффективности, как частота развития тяжелых осложнений ССЗ (комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, ИМ или инсульта), каждый компонент показателя частоты развития тяжелых осложнений ССЗ и частота развития тромбоза стента.

В ходе выполнения поискового анализа оценивали такие показатели, как частота развития тяжелых кровотечений в соответствии с критериями ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) и частота развития очень тяжелых кровотечений в соответствии с критериями GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Factor for Occluded Coronary Arteries).

Все неблагоприятные исходы, включенные в дополнительные показатели эффективности, подтверждались членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о распределении больных в группу определенной тактики лечения. Данные о кровотечениях вносили в электронную базу данных и затем классифицировали в зависимости от типа кровотечения с помощью алгоритма, созданного с помощью компьютерной программы, который основывался на подтвержденной информации. Тяжелые и слабовыраженные кровотечения подтверждались членами комитета по подтверждению клинических исходов. Внимания медицинских работников требовали только 15% кровотечений, а остальные 85% кровотечений классифицировали только с помощью алгоритма. В ходе выполнения исследования члены комитета по наблюдению за данными и безопасностью проверяли соответствие данных, полученных с помощью алгоритма, с исходами, подтвержденными членами комитета по подтверждению клинических исходов.

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS, версия 9.4 (SAS Institute). В каждой группе анализ основывался на обобщенных данных, полученных во всей страте определенной продолжительности ДКАТ (1, 6 или 12 мес). В модифицированный анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, включали данные обо всех больных, которые были рандомизированы и приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата в ходе выполнения исследования. Анализ, выполненный исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, основывался на полученных в ходе выполнения исследования данных обо всех рандомизированных больных. Сравнение данных о больных, включенных в 1-ю и 3-ю группы, а также больных, включенных во 2-ю и 3-ю группы, выполняли одновременно без учета ошибки I типа с уровнем 0,05. Продолжительность периода между приемом первой дозы исследуемого препарата до развития первого неблагоприятного исхода, включенного в основной показатель безопасности, анализировали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с использованием группы лечения как ковариаты и применением стратификации в зависимости от предполагаемой продолжительности ДКАТ для сравнения данных о больных 2-й и 3-й групп (в отсутствие стратификации при сравнении данных о больных 1-й и 3-й групп) для расчета отношения риска и двустороннего 95% Д.И. Кумулятивную частоту развития неблагоприятных исходов оценивали через 360 дней с помощью метода Каплана—Мейера, а значения p рассчитывали с помощью двустороннего лог-рангового критерия. Из анализа всех дополнительных показателей эффективности с сохранением слепого метода были исключены данные о 6 больных (по 2 в каждой группе), которые наблюдались в одном и том же исследовательском центре, в связи с нарушениями рекомендаций по соблюдению надлежащей клинической практики, но данные о таких больных были включены в анализ основного показателя безопасности. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

С мая 2013 г. по июль 2015 г. в целом 2124 больных были стратифицированы в зависимости от предполагаемой продолжительности применения ДКАТ и затем рандомизированно распределены в одну из 3 групп применения определенной тактики лечения. Среди больных, которые приняли хотя бы 1 дозу исследуемого препарата, в 1, 2 и 3-й группах стойко прекратили его прием до запланированной даты завершения исследования 21, 21,1 и 29,4% больных соответственно (p<0,001 для обоих сравнений, т. е. между 1-й и 3-й группами и между 2-й и 3-й группами). Частота отказа от продолжения участия в исследовании составляла 0,4% (по 3 больных в каждой группе; p>0,99 для обоих сравнений). В ходе выполнения исследования ни с одним больным не был потерян контакт.

Группы больных существенно не различались по исходным характеристикам (см. таблицу). Большинство участников исследования относились к европеоидной расе. Менее 10% больных были включены в исследование в Северной Америке. У большинства больных в качестве ингибитора P2Y₁₂ предполагалось применение клопидогрела, и такой антиагрегант был выбран у большего числа больных в 3-й группе по сравнению с 1-й или 2-й группой. У больных, принимавших АВК (3-я группа) продолжительность периода, в течение которого МНО находилось в терапевтическом диапазоне (от 2 до 3), достигало 65% от общей продолжительности периода наблюдения; причем такой показатель не различался между странами или регионами.

В течение 12 мес неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель безопасности частоты развития клинически значимых кровотечений, в 1, 2 и 3-й группах развились у 16,8, 18 и 26,7% больных соответственно (отношение риска для сравнения 1-й и 3-й групп достигало 0,59 при 95% ДИ от 0,47 до 0,76; p<0,001; для сравнения 2-й и 3-й групп отношение риска составляло 0,63 при 95% ДИ от 0,50 до 0,80; p<0,001). Данные о менее высокой частоте развития кровотечений при использовании ривароксабана в двух группах по сравнению с группой, в которой применялся АВК, была устойчивой в подгруппах больных с разными характеристиками. Результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, статистически значимо не отличались от результатов модифицированного анализа, выполненного исходя из того же допущения.

В обеих группах применения ривароксабана частота развития кровотечений, при которых требовалось внимание медицинских работников, была статистически значимо меньше, чем в группе применения СТ во всех стратах определенной продолжительности ДКАТ (отношение риска для сравнения 1-й и 3-й групп достигало 0,61 при 95% ДИ от 047 до 0,80; p<0,001; отношение риска для сравнения 2-й и 3-й групп составляло 0,67 при 95% ДИ от 0,52 до 0,86; p=0,002). В 1-й и 2-й группах по сравнению с 3-й группой отмечалась статистически значимо меньшая частота развития тяжелых кровотечений по классификации ISTH и тяжелых кровотечений по классификации GUSTO.

Тяжелые осложнения ССЗ, включенные в комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта, в 1, 2 и 3-й группах отмечались у 6,5, 5,6 и 6% больных соответственно (p>0,05 для обоих сравнений). Статистическая мощность анализа для установления снижения риска развития комбинированного показателя частоты тяжелых осложнений ССЗ хотя бы на 15% при использовании ривароксабана по сравнению с АВК при включении в каждую группу 700 больных составляла всего 11,4%. Частота развития отдельных компонентов такого показателя также статистически значимо не различалась между всеми тремя группами. Частота развития тромбоза стента была низкой и сходной во всех группах. Результаты были однородными во всех подгруппах больных с разными характеристиками в отсутствие статистически значимого изменения или взаимодействия по влиянию на лечебный эффект. Результаты анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, статистически значимо не отличались от результатов модифицированного анализа, выполненного исходя из того же допущения.

У больных с ФП, которым выполняют ЧВКА с имплантацией стентов, применение либо низкой дозы ривароксабана в сочетании с ингибитором в течение 12 мес или очень низкой дозы ривароксабана в сочетании с ДКАТ в течение 1, 6 или 12 мес сопровождалось более низкой частотой клинически значимых кровотечений по сравнению с применением СТ АВК в сочетании с ДКАТ в течение 1, 6 или 12 мес. Во всех 3 группах достигнута сходная эффективность терапии, несмотря на то что широкие ДИ уменьшают обоснованность любых определенных заключений об эффективности.