АГ — артериальная гипертония

АГП — антигипертензивные препараты

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

АиАД — амбулаторно измеренное артериальное

давление

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИРТ — интенсивный режим терапии

САД — систолическое артериальное давление

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СО — стандартное отклонение

СРТ — стандартный режим терапии

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

УАДиМУ — артериальное давление, измеренное

в медицинском учреждении

УСАДДП — уровень систолического артериального

давления в дневной период

УСАДНП — уровень систолического артериального

давления в ночной период

ХБП — хроническая болезнь почек

Уровень амбулаторно измеренного артериального давления (АиАД), обычно измеряемого в течение 24 ч, считается сильным и независимым прогностическим фактором развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и почечных заболеваний [1—5]. Основное отличие измерения артериального давления (АД) в амбулаторных условиях от стандартного подхода к измерению АД состоит в возможности оценивать уровень АД в течение дня и ночи на фоне обычной активности индивидуума, а не только в определенное время во время пребывания в медицинском учреждении. Результаты обсервационных исследований устойчиво свидетельствовали о том, что уровень АД в ночное время имеет большую прогностическую значимость для оценки риска развития неблагоприятных исходов по сравнению с уровнем АД в дневное время и уровнем артериального давления, измеренного в медицинском учреждении (УАДиМУ) [2—4, 6].

В ходе выполнения всех крупных РКИ по оценке эффективности применения антигипертензивной терапии (АГТ) оценивали УАДиМУ для определения показаний к применению АГТ и целевых уровней А.Д. Влияние лечения больных с артериальной гипертонией (АГ), которое основывается на оценке УАДиМУ, на АиАД изучено в меньшей степени, а результаты мета-анализа клинических исследований, в ходе выполнения которых оценивалось АиАД при включении в исследование и после завершения вмешательства, свидетельствовали о том, что при снижении УАДиМУ на каждые 10 мм рт.ст. АиАД снижается на 4,2 мм рт.ст. [7]. Еще в меньшей степени известно о влиянии различий в целевом уровне УАДиМУ на результаты измерения АиАД. В исследовании HOT (HypertensionOptimalTreatment), в ходе выполнения которого использовали 3 разных целевых уровня диастолического АД (ДАД), не было различий между группами по уровню АиАД, измеренному в течение 24 ч [8]. Такие результаты могут быть обусловлены небольшими различиями между 3 группами по уровню ДАД по данным измерения в медицинском учреждении. Имеются ограниченные данные о влиянии различий по целевому уровню систолического АД (САД) по данным измерения в медицинском учреждении на уровень АиАД. Если более низкие целевые уровни АД будут чаще использоваться в клинической практике, важным станет понимание, в какой степени тактика достижения более низких УАДиМУ будет влиять на АиАД.

Вмногоцентровое РКИ SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) был включен 9361 больной с уровнем САД 130 мм рт.ст. и более и повышенным риском развития осложнений ССЗ, но в отсутствие сахарного диабета или перенесенного инсульта. Результаты исследования SPRINT свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития осложнений ССЗ (на 25%) и смертности (на 27%) при снижении целевого уровня САД менее 120 мм рт.ст. по данным измерения в исследовательском центре (интенсивный режим терапии — ИРТ) по сравнению со снижением до целевого уровня менее 140 мм рт.ст. (стандартный режим терапии — СРТ). У некоторых больных, включенных в исследование в отдельных клинических центрах, измеряли уровень АД в амбулаторных условиях.

Оценить различие между уровнем САД в течение ночи, а также другие показатели АиАД (уровень САД в течение дня, уровень САД в течение 24 ч, соотношение между САД в ночной и дневной период и вариабельность АД в течение 24 ч) между группой ИРТ и группой СРТ, который основывался на результатах измерения УАДиМУ в ходе выполнения исследования SPRINT.

Перспективное обсервационное исследование, включавшее часть участников исследования SPRINT.

Схема и результаты исследования были опубликованы ранее [9, 10]. Исследование SPRINT было многоцентровым РКИ с двумя параллельными группами. В исследование включали больных в возрасте 50 лет и старше с уровнем САД от 130 до 180 мм рт.ст. и повышенным риском развития осложнений ССЗ. Риск развития осложнений ССЗ считался повышенным при наличии одного из следующих критериев или более: клинически проявляющееся или субклиническое ССЗ, кроме инсульта; хроническая болезнь почек (ХБП); риск развития ССЗ в течение 10 лет 15% или более по данным оценки с помощью Фрамингемской шкалы; возраст 75 лет или старше. В исследование не включали больных с сахарным диабетом или инсультом в анамнезе, а также больных с клиническими проявлениями сердечной недостаточности в течение предшествующих 6 мес или снижением фракции выброса левого желудочка менее 35%. Больных, характеристики которых удовлетворяли указанным критериям, рандомизированно распределяли в группу ИРТ и группу СРТ, в которых целевые УАДиМУ составляли менее 120 и 140 мм рт.ст. соответственно. В ходе наблюдения, продолжительность которого составляла 3,26 года, с группе ИРТ и группе СРТ средние УАДиМУ достигали 121,5 и 134,6 мм рт.ст. соответственно [9].

В 15 клинических центрах больным, последовательно включенных в исследование SPRINT, предлагали участие в дополнительной части исследования с оценкой АиАД, которую выполняли во время посещения исследовательского центра через 27 мес после рандомизации.

Критерии исключения: окружность плеча более 50 см; сменный график работы или регулярная работа в ночное время; рак молочной железы в анамнезе, при котором требовалась мастэктомия или облучение недоминантной руки (с целью исключения частых измерений АД у больных с лимфедемой); терминальная стадия болезни почек.

УАДиМУ оценивали с помощью автоматического устройства (HEM-907 XL, Omron Healthcare; Лейк-Форест, штат Иллинойс, США). Персонал исследовательского центра инструктировали устанавливать монитор в режим ожидания в течение 5 мин и затем получать 3 измерения с интервалом 1 мин. В анализ включали среднее из 3 измерений. Клинические и лабораторные данные получали при посещении центра через 24 и 27 мес после рандомизации.

Продолжительность периода между измерением АиАД и посещением исследовательского центра не превышала 3 нед. Измерение выполняли с помощью устройства для мониторирования АД SpaceLabs Medical Model 90207 с применением 24-часового протокола в соответствии с рекомендациями Британского общества по изучению АГ и ранее выполненными исследованиями, в которых использовали сходные критерии [11—14]. Вкратце, манжета монитора располагалась на недоминантной руке с регистрацией АД каждые 30 мин в отсутствие доступа больного к результатам измерения. Участникам предоставляли инструкцию о вмешательстве и просили записывать данные о применении определенных доз антигипертензивных препаратов (АГП). Результаты регистрации считались приемлемыми, если в период между 6 ч утра и 12 ч ночи было не менее 14 измерений, а в период с 12 ч ночи до 6 ч утра не менее 6 измерений [13, 14]. Персонал исследовательского центра был специально обучен подходам к соблюдению стандартных процедур измерения УАДиМУ и АиАД.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества по изучению АГ уровень систолического артериального давления в ночной период (УСАДНП) определяли как среднее всех измерений САД, выполненных в период с 1 ч ночи до 6 ч утра; уровень систолического артериального давления в дневной период (УСАДДП) как среднее всех измерений САД, выполненных в период с 9 ч утра до 9 ч вечера [15]. Периоды измерения с 6 ч утра до 9 ч утра и с 9 ч вечера до 1 ч ночи не включались в анализ для того, чтобы избежать учета АД в переходный период между бодрствованием и сном, несмотря на то что в ходе выполнения других исследований из анализа исключали только 2-часовой период [16]. Больных разделяли на подгруппы в зависимости от соотношения САД в ночной и дневной период: больные с чрезмерным снижением САД в ночной период (соотношение менее 0,8), больные с достаточным снижением САД в ночной период (соотношение в диапазоне 0,8—0,9), больные с недостаточным снижением САД в ночной период (соотношение в диапазоне от более 0,9 до 1) и больные с «обратным снижением» (т.е. повышением) САД в ночное время (соотношение более 1). У каждого больного вариабельность АД оценивали с помощью расчета средних взвешенных стандартных отклонений (СО) УСАДДП и УСАДНП [17]. В ходе выполнения дополнительного анализа оценивали вариабельность АД с помощью расчета средней реальной вариабельности [18].

Различия между по УСАДНП между группами оценивали с помощью линейного регрессионного анализа с учетом клинического центра. В ходе выполнения дополнительного анализа в качестве ковариат учитывали такие показатели, как возраст, пол и расовую принадлежность больных, а также скорость клубочковой фильтрации (СКФ), курение (в настоящее время, ранее или отсутствие курения в анамнезе), употребление алкоголя (отсутствие данных, не употребляющие алкоголь, употребляющие менее 1 дозы алкоголя в месяц и употребляющие небольшие дозы алкоголя — в диапазоне от 1 дозы до менее 3 доз в неделю, умеренные дозы алкоголя — 3 дозы и более в неделю, но менее 2 доз в день и злоупотребляющие алкоголем — употребление 2 доз алкоголя в день и более), прием АГП вечером (для анализа УСАДНП и АиАД в течение 24 ч) и прием таких препаратов утром (для анализа УСАДДП и АиАД в течение 24 ч). Проверяли также наличие взаимодействия между определенной тактикой лечения и включением в подгруппу больных с заранее определенными характеристиками в основной части исследования SPRINT в зависимости от наличия ХБП в анамнезе (рассчитанная СКФ по формуле MDRD — Modification of Diet in Renal), определенного возраста, расовой принадлежности (негроидная или отличная от негроидной), перенесенного ранее ССЗ и исходного уровня САД, относящегося к одному из терцилей (менее 133 мм рт.ст., от 133 до менее 145 мм рт.ст. и 145 мм рт.ст. и более). Сходный анализ выполняли и для таких дополнительных показателей, как уровень САД в течение 24 ч, УСАДДП, соотношение между УСАДНП и УСАДДП, а также вариабельность АД. В ходе выполнения анализа вариабельности АД соответствующие показатели (СО и средняя реальная вариабельность) до создания регрессионной модели преобразовывали в логарифмическую форму; следовательно, рассчитанный эффект отражал мультипликативное воздействие на средние значения указанных показателей. Кроме того, с помощью расчета корреляций Спирмена и построения графиков Бланда—Альтмана оценивали согласие между измерением УАДИМУ и АиАД [19].

На основании данных ранее выполненных исследований, в которых измеряли АиАД, было принято допущение о том, что СО УСАДНП будет находиться в диапазоне от 12 до 16 мм рт.ст. [1, 2]. При допущении о том, что уровень α будет составлять 0,05, было рассчитано, что включение в каждую группу по 400 участников обеспечит 80% статистическую мощность исследования для выявления различий 3 мм рт.ст. между группами по УСАДНП.

Приемлемые для анализа данные мониторирования АиАД были получены у 897 участников исследования SPRINT. Медиана продолжительности периода между посещением исследовательского центра через 27 мес после рандомизации и выполнением измерения АиАД составляла 0 дней (межквартильный диапазон от 0 до 6 дней). В момент выполнения мониторирования АиАД средний возраст участников достигал 71,5 года; 29% — женщины и 28% — представители негроидной расы. Не отмечалось статистически значимых различий между группами по исходным демографическим характеристикам, оценке риска по Фрамингемской шкале и наличию в анамнезе ССЗ. В группе ИРТ по сравнению с группой СРТ по данным обследования, выполненного через 24 мес после рандомизации, были ниже рассчитанная СКФ (в среднем 67,3 и 73,4 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела соответственно; p<0,001) и соотношение альбумина и креатинина в моче (медиана 7,9 и 10,6 мг/г соответственно; p<0,001). Как и предполагалось, в группе ИРТ по сравнению с группой СРТ больные принимали большее число АГП при посещении исследовательского центра через 27 мес после рандомизации. Кроме того, большее число участников в группе ИРТ по сравнению с группой СРТ принимали АГП на ночь, т. е. в период с 6 ч утра до 2 ч ночи (39 и 31% больных соответственно; p=0,026) при сходных различиях и по частоте приема АГП в утренние часы (77 и 62% больных соответственно; p<0,001).

У участников данной части исследования при посещении исследовательского центра через 27 мес после рандомизации уровень САД по данным измерения в медицинском учреждении в группе ИРТ и группе СРТ составлял 119,7±12,8 и 135,5±13,8 мм рт.ст. соответственно. В группе ИРТ по сравнению с группой СРТ были ниже УСАДНП (115,7±14,6 и 125,5±14,6 мм рт.ст. соответственно), а также УСАДДП (126,5±12,3 и 138,8±12,6 мм рт.ст. соответственно) и уровень САД в течение 24 ч (122,7±12 и 134±11,8 мм рт.ст. соответственно). Стандартизованное различие по уровню САД между группой ИРТ и группой СРТ было более выраженным по данным измерения в медицинском учреждении (16,4 мм рт.ст.) по сравнению с различиями между группами по УСАДНП (9,8 мм рт.ст.), а также УСАДДП (12,1 мм рт.ст.) и уровню САД в течение 24 ч (11,2 мм рт.ст.). Однако не отмечалось статистически значимого различия между группами по распределению больных в подгруппы чрезмерного, достаточного снижения или недостаточного снижения САД в ночной период, а также повышением САД в ночной по сравнению с дневным, и по соотношению УСАДНП и УСАДДП.

Вариабельность АД была меньше в группе ИРТ по данным оценки как с помощью взвешенного показателя СО соотношения УСАДНП и УСАДДП, так и реальной абсолютной вариабельности.

Различия по УСАДНП между группой и ИРТ и группой СРТ были выражены в меньшей степени у больных с ХБП при включении в основную часть исследования SPRINT, а также у больных в возрасте 75 лет и старше, несмотря на то что взаимодействие между возрастом и группой применения определенной тактики лечения не было статистически значимым. Различия между группами по УСАДНП было устойчивым в подгруппах больных в зависимости от возраста, расовой принадлежности, ранее перенесенного ССЗ и исходного уровня САД. Сходные результаты в подгруппах больных были получены и для УСАДДП, а также 24-часового АиАД, за исключением менее выраженного различия между группами у женщин и больных в возрасте 75 лет и старше.

Отмечалась умеренная согласованность между уровнем САД, измеренным в исследовательском центре при его посещении через 27 мес после рандомизации, и УСАДДП (коэффициент корреляции Спирмена 0,56; p<0,001). Однако результаты анализа, выполненного с помощью графиков Бланда—Альтмана, свидетельствовали о плохом согласии с такими показателями с пределами согласия от −19,3 до 32,7 мм рт.ст. для группы ИРТ и от −24,8 до 32,3 мм рт.ст. для группы СРТ. Сходные уровни согласия отмечались и между САД по данным измерения в исследовательском центре через 24 и 27 мес после рандомизации с пределами согласия от −27,9 до 32,1 мм рт.ст. для группы ИРТ и от −31,2 до 35,2 мм рт.ст. для группы СРТ.

Для оценки влияния определенного целевого УАДИМУ на уровень АД вне лечебного учреждения может требоваться амбулаторное мониторирование А.Д. Необходимы дальнейшие исследования для проверки гипотезы о том, что тактика лечения больных АГ с использованием определенных уровней АиАД приведет к улучшению клинических исходов.