АПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИМ — инфаркт миокарда

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

МКД — межквартильный диапазон

НЯ — нежелательные явления

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ХС — холестерин

не-ЛПВП — липопротеины всех типов, кроме липопротеинов высокой плотности

PCSK9 — пропротеинконвертаза субтилизина/кексина 9-го типа

Повышенная концентрация холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) относится к известным и модифицируемым факторам риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Моноклональные антитела, ингибирующие пропротеинконвертазу субтилизина/кексина 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 — PCSK9), представляют собой новый класс препаратов, которые эффективно снижают уровень ХС ЛПНП крови [1]. Эволокумаб относится к такому классу препаратов и представляет собой полностью моноклинальные антитела человека; применение этого препарата приводит к снижению уровня ХС ЛПНП примерно на 60% [2—6].

Результаты генетических исследований свидетельствовали о связи между наличием мутации потери функции гена PCSK9 с более низким уровнем ХС ЛПНП и снижением риска развития инфаркта миокарда (ИМ) [7, 8]. Более того, результаты поискового анализа данных, полученных при длительном наблюдении за участниками исследований II и III фазы по оценке эффективности применения ингибиторов PCSK9, свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития осложнений ССЗ [9, 10]. Однако в ходе выполнения таких исследований развилось в целом лишь ненамного более 100 неблагоприятных исходов.

Оценить клиническую эффективность и безопасность применения ингибитора PCSK9 при добавлении к интенсивному или умеренно интенсивному режиму терапии статином у больных с клиническими проявлениями ССЗ, обусловленного атеросклерозом.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 2,2 года.

В исследование включали больных 40—85 лет с клиническими проявлениями ССЗ, обусловленного атеросклерозом, которое диагностировали при наличии в анамнезе ИМ, негеморрагического инсульта или заболевания периферических артерий с клиническими проявлениями, у которых имелись дополнительные характеристики, свидетельствующие о более высоком риске развития осложнений ССЗ. Кроме того, для включения в исследование концентрация ХС ЛПНП должна была достигать 1,8 ммоль/л и более или концентрация холестерина липопротеинов всех типов, кроме липопротеинов высокой плотности (ХС не-ЛПВП) 2,6 ммоль/л и более, несмотря на применение оптимизированного режима терапии, который должен был включать преимущественно интенсивный режим приема статина с использованием хотя бы 20 мг аторвастатина или эквивалентной дозы другого статина в сочетании с эзетимибом или в его отсутствие. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Больных в соотношении 1:1 распределяли в группу подкожного введения эволокумаба (либо по 140 мг каждые 2 нед, либо по 420 мг 1 раз в месяц в зависимости от предпочтений больного) и группу плацебо. Рандомизация выполнялась с использованием двойного слепого метода и централизованной компьютеризированной системы со стратификацией больных в зависимости от результатов последнего измерения концентрации ХС ЛПНП в период предварительного обследования (менее 2,2 ммоль/л или 2,2 ммоль/л и более) и от региона проживания.

Основной комбинированный показатель эффективности: частота развития таких тяжелых осложнений ССЗ, как:

— смерть от осложнений ССЗ

— инсульт

— госпитализация по поводу нестабильной стенокардии

— выполнение реваскуляризации миокарда.

Главный дополнительный комбинированный показатель эффективности частоты развития таких неблагоприятных исходов, как:

— смерть от осложнений ССЗ

— инсульт.

Безопасность исследуемой терапии оценивали с помощью получения данных о развитии нежелательных явлений (НЯ) и результатов анализов, выполненных в центральной лаборатории.

Члены центрального комитета по подтверждению неблагоприятных исходов, работой которого руководила исследовательская группа TIMI, рассматривали все возможные неблагоприятные исходы, включенные в показатели эффективности, а также случаи развития сахарного диабета (СД) в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики и концентрации липидов в крови.

Анализ основного показателя основывался на оценке продолжительности периода между рандомизацией и развитием первого неблагоприятного исхода, включенного в основной комбинированный показатель эффективности. В случае статистически значимого снижения основного комбинированного показателя в группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо (p<0,05) с использованием иерархического подхода переходили к проверке влияния применения эволокумаба на главный дополнительный показатель, а затем на смертность от осложнений ССЗ при уровне статистической значимости 0,05.

Все виды статистического анализа эффективности выполняли исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение. Для пропущенных данных о развитии неблагоприятных клинических исходов подстановку не выполняли. В анализ безопасности включали данные о всех больных, которые были рандомизированы и которым ввели хотя бы одну дозу исследуемого препарата в случае, если для них были доступны данные, полученные после применения такой дозы.

Расчет объема выборки основывался на частоте развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в главный дополнительный показатель; причем было установлено, что для достижения 90% статистической мощности исследования в целях выявления различий между группой эволокумаба и группой плацебо по такому показателю в 15% требовалось развитие 1630 указанных исходов. Отношения рисков и 95% ДИ рассчитывали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с использованием стратификационных факторов в качестве ковариат, а значение p рассчитывали в ходе выполнения анализа продолжительности периода до развития неблагоприятного клинического исхода с помощью лог-ранговых критериев.

С января 2013 г. по июнь 2015 г. в целом в исследование были включены 27 564 больных: в группу эволокумаба и группу плацебо 13 784 и 13 780 больных соответственно. Не отмечалось существенных различий между группами по основным исходным характеристикам больных (см. таблицу). Средний возраст больных составлял 63 года; 24,6% женщин; 81,1% больных ранее переносили ИМ, 19,4% — негеморрагический инсульт и у 13,2% имелись клинические проявления заболевания периферических артерий. При включении в исследование интенсивный и умеренно интенсивный режим терапии статинами (в соответствии с объединенными рекомендациями Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов [11]) применялся у 69,3 и 30,4% больных соответственно; кроме того, 5,2% больных также принимали эзетимиб. В ходе выполнения исследования только у 9,8% больных изменялась базовая гиполипидемическая терапия. Частота использования терапии, направленной на вторичную профилактику осложнений ССЗ, в целом была высокой: при включении в исследование антиагреганты, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты альдостерона или их сочетание применяли 92,3, 75,6 и 78,2% больных соответственно.

В целом 27 525, или 99,9%, больных была введена хотя бы 1 доза исследуемого препарата. Стойко прекратили применение исследуемого препарата 12,5% больных (5,7% в год), а отказались от продолжения участия в исследовании 0,7% больных (0,3% в год) и с менее 0,1% больных (0,03% в год) был потерян контакт. Причем такая частота была сходной в обеих группах. Медиана продолжительности наблюдения достигала 26 мес (межквартильный диапазон — МКД от 22 до 30 мес), что соответствовало общему объему наблюдения 59 865 человеко-лет. Оценка клинических исходов, включенных в основной показатель, была выполнена для 99,5% возможных человеко-лет наблюдения.

Медиана концентрации ХС ЛПНП при включении в исследование в целом составляла 2,4 ммоль/л (МКД от 2,1 до 2,8 ммоль/л). Через 48 нед после рандомизации снижение концентрации ХС ЛПНП в процентах, которую рассчитывали с помощью метода наименьших квадратов, в группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо достигало 59% (при 95% ДИ от 58 до 60%; p<0,001) при среднем абсолютном снижении уровня ХС ЛПНП в крови на 1,45 ммоль/л (при 95% ДИ от 1,43 до 1,47) до концентрации ХС ЛПНП, медиана которой составляла 0,78 ммоль/л (МКД от 0,49 до 1,2). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП сохранялась в ходе выполнения исследования. Через 48 нед в группе эволокумаба уровень ХС ЛПНП снижался до 1,8 ммоль/л или менее, до 1 ммоль/л или менее и до 0,65 ммоль/л или менее у 87, 67 и 42% больных соответственно, в то время как в группе плацебо снижение концентрации ХС ЛПНП до такого уровня отмечалось у 18, 0,5 и менее 0,1% больных соответственно (p<0,001 для всех сравнений между группой эволокумаба и группой плацебо). Точно так же применение эволокумаба по сравнению с плацебо приводило к соответствующему снижению уровня других атерогенных липидов: через 48 нед в группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо концентрация ХС не-ЛПВП и аполипопротеина В снижалась на 52 и 49% соответственно (p<0,001 для обоих показателей).

Применение эволокумаба по сравнению с плацебо приводило к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ, инсульта, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии или выполнения реваскуляризации миокарда. Неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель, в группе эволокумаба и группе плацебо развились у 9,8 и 11,3% больных соответственно (отношение риска 0,85 при 95% ДИ от 0,79 до 0,92; p<0,001). Кроме того, в группе эволокумаба по сравнению с группой плацебо отмечалось сходное снижение главного дополнительного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в такой показатель, в группе эволокумаба и группе плацебо развились у 5,9 и 7,4% больных соответственно (отношение риска 0,80 при 95% ДИ от 0,73 до 0,88; p<0,001). Отмечена тенденция к увеличению выраженности снижения основного показателя со временем с 12% (при 95% ДИ от 3 до 20%) в течение первого года наблюдения до 19% (при 95% ДИ от 11 до 27%) в последующем. Кроме того, отмечено сходное увеличение со временем выраженности снижения риска развития неблагоприятных исходов, включенных в главный дополнительный показатель, с 16% (при 95% ДИ от 4 до 26%) в течение первого года до 25% (при 95% ДИ от 15 до 34%) в последующем.

Результаты анализа отдельных компонентов оцениваемых показателей свидетельствовали об отсутствии влияния применения эволокумаба на смертность от осложнений ССЗ, а следовательно, и для других исходов при оценке значения p следует учитывать поисковый характер анализа отдельных компонентов комбинированных показателей. Риск развития ИМ, инсульта и выполнения реваскуляризации снижался на 21—27% в отсутствие влияния на частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, смертность от осложнений ССЗ или частоту госпитализаций по поводу утяжеления СН, а также на общую смертность.

Преимущества применения эволокумаба по сравнению с плацебо по влиянию на основной и главный дополнительный показатели в основном были сходными в подгруппах больных в зависимости от определенных характеристик, включая возраст, пол и тип сосудистого заболевания, обусловленного атеросклерозом. Преимущества также были сопоставимыми у больных с исходными уровнями ХС ЛПНП, соответствующими разным квартилям, включая больных, у которых исходная концентрация ХС ЛПНП соответствовала верхнему квартилю (3,3 ммоль/л; МКД от 3 до 3,7 ммоль/л), и больных, у которых исходный уровень ХС ЛПНП соответствовал нижнему квартилю (1,9 ммоль/л; МКД от 1,8 до 2 ммоль/л). Преимущества применения эволокумаба также были устойчивыми при разной интенсивности терапии статинами, а также независимо от применения эзетимиба и при использовании обоих режимов дозирования эволокумаба (140 мг каждые 2 нед или 420 мг 1 раз в месяц).

Не было отмечено статистически значимых различий между группами в целом по частоте развития НЯ, включая тяжелые НЯ или НЯ, которые могли считаться обусловленными применением исследуемого препарата и приводили к прекращению его использования. Аналогично частота развития осложнений, обусловленных токсическим влиянием на мышцы, а также развития катаракты, нейрокогнитивных НЯ и геморрагического инсульта статистически значимо не различалась между группами. Реакции в месте инъекции исследуемого препарата отмечались редко, но в группе эволокумаба чаще, чем в группе плацебо (у 2,1 и 1,6% больных соответственно). Большинство таких реакций (примерно 90% в каждой группе) считались слабовыраженными и только у 0,1% больных в каждой группе прекратили применение исследуемого препарата в связи с развитием реакций в месте инъекции. Частота развития подтвержденных случаев развития СД статистически значимо не различалась между группами (отношение риска 1,05 при 95% ДИ от 0,94 до 1,17). Частота развития аллергических реакций также статистически значимо не различалась между группами (такие реакции в группе эволокумаба и группе плацебо отмечались у 3,1 и 2,9% больных соответственно). В группе эволокумаба антитела к эволокумабу определялись у 0,3% больных и ни в одном случае не выявлялись нейтрализующие антитела.

Подавление PCSK9 с помощью эволокумаба в дополнение к базовой терапии статинами приводило к снижению концентрации ХС ЛПНП до уровня, медиана которого составляла 0,78 ммоль/л, а также к снижению риска развития осложнений ССЗ. Такие данные свидетельствуют о том, что у больных с ССЗ, обусловленными атеросклерозом, имеются преимущества снижения концентрации ХС ЛПНП до более низких уровней по сравнению с рекомендуемыми в настоящее время.

1. Каковы наиболее важные результаты исследования FOURIER?

Добавление к терапии статином ингибитора PCSK9 эволокумаба приводило к снижению концентрации ХС ЛПНП на 59% с исходного уровня, медиана которого достигала 2,4 ммоль/л, до уровня, медиана которого составляла 0,78 ммоль/л. Такой эффект был устойчивым в отсутствие данных о его снижении. Результаты исследования свидетельствовали о том, что добавление эволокумаба к терапии статином приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений ССЗ при снижении на 15% основного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ, инсульта, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии или выполнения реваскуляризации миокарда, а также к снижению на 20% риска развития более тяжелых неблагоприятных клинических исходов, включенных в главный дополнительный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта. В ходе наблюдения, медиана продолжительности которого достигала 26 мес, единственное НЯ, которое формально статистически значимо чаще отмечалось при использовании эволокумаба по сравнению с плацебо, была реакция в месте инъекции, но число таких НЯ было небольшим, а частота стойкого прекращения применения эволокумаба не отличалась от такового при применении плацебо.

2. Как могут повлиять результаты исследования FOURIER на отношение к роли снижения концентрации ХС ЛПНП в профилактике осложнений ССЗ?

Полученные в исследовании FOURIER данные предоставляют дополнительную информацию о преимуществах снижения концентрации ХС ЛПНП в крови до уровня, медиана которого была ниже, чем в ранее выполненных исследованиях. Результаты ранее выполненных РКИ PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) и TNT (Treating to New Targets) свидетельствовали о статистически значимом снижении риска развития тяжелых осложнений ССЗ при использовании интенсивного режима терапии, при котором концентрация ХС ЛПНП снижалась примерно с 2,6 до 1,8 ммоль/л [12, 13]. Позднее были получены данные о том, что добавление эзетимиба к терапии статином в ходе выполнения РКИ IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) приводит к снижению концентрации ХС ЛПНП с 1,8 до 1,4 ммоль/л и статистически значимому снижению частоты развития тяжелых осложнений ССЗ [14]. В ходе выполнения исследования FOURIER, цель которого состояла в дальнейшей проверке гипотезы о влиянии выраженного снижения уровня ХС ЛПНП на риск развития осложнений ССЗ, было отмечено устойчивое снижение частоты развития осложнений ССЗ при разных исходных концентрациях ХС ЛПНП. Причем, авторы данного исследования указывают на снижение на 17% главного дополнительного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта в подгруппе больных, у которых исходный уровень ХС ЛПНП соответствовал верхнему квартилю; в такой подгруппе применение эволокумаба приводило к снижению медианы концентрации ХС ЛПНП с 3,3 до 1,1 ммоль/л (с достижением уровня ХС ЛПНП, который был достигнут в исследовании IMPROVE-IT за счет добавления эзетимиба к терапии статином в подгруппе больных, у которых исходная концентрация ХС ЛПНП соответствовала нижнему квартилю [15]). Кроме того, у больных, исходный уровень ХС ЛПНП которых соответствовал нижнему квартилю, снижение медианы концентрации ХС ЛНПН с 1,9 до 0,57 ммоль/л за счет применения эволокумаба сопровождалось снижением главного дополнительного показателя на 22%. Авторы исследования FOURIER также отмечают, что его результаты согласуются с данными, полученными в ходе выполнения исследования GLAGOV (Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound) [16], и свидетельствуют о том, что дальнейшие преимущества по влиянию на риск развития осложнений ССЗ могут достигаться даже при снижении концентрации ХС ЛПНП до 0,52—0,65 ммоль/л, т. е. до намного более низкого уровня по сравнению с рекомендуемым в настоящее время [17—19].

3. Каковы были сроки между началом терапии эволокумабом и началом отчетливого клинического эффекта?

В ходе выполнения исследований по оценке эффективности применения статинов, эзетимиба и других гипохолестеринемических средств были отмечены отсроченные преимущества терапии по влиянию на риск развития неблагоприятных клинических исходов [14, 20—23]. Аналогично в исследовании FOURIER выраженность снижения риска развития неблагоприятных исходов, включенных в главный дополнительный показатель, увеличивалась со временем с 16% в течение первого года до 25% после 12 мес; это позволяет предположить, что для реализации влияния снижения концентрации ХС ЛПНП на риск развития осложнений ССЗ требуется время.

4. Сколько больных должны применять эволокумаб для предотвращения одного неблагоприятного клинического исхода?

В целом, для предотвращения одного неблагоприятного исхода, включенного в комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта, в течение 2 лет необходимо лечить 74 больных (т.е. ЧБНЛ=74).

5. Как можно объяснить отсутствие влияния применения эволокумаба на риск смерти от осложнений ССЗ и некоторых других неблагоприятных исходов?

Результаты исследования FOURIER согласуются с данными, полученными в других исследованиях по оценке эффективности более и менее интенсивных режимов гиполипидемической терапии [14, 24] и свидетельствуют об отсутствии влияния дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП на смертность от осложнений ССЗ. Следует отметить, что частота применения лекарственных средств с доказанной эффективностью по влиянию на смертность от осложнений ССЗ была очень высокой в исследовании FOURIER, в ходе выполнения которого смертность от осложнений ССЗ составляла лишь 30% от таковой в ходе выполнения исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [25]. Данные об отсутствии влияния применения эволокумаба на частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии совпадают с результатами исследований SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) и исследования IMPROVE-IT. По мнению авторов данного исследования, внедрение в клиническую практику высокочувствительных реактивов для оценки концентрации тропонина в крови ставит под сомнение утверждение о том, что ишемия миокарда является действительной причиной госпитализаций по поводу болей в грудной клетке в отсутствие повышения в крови уровня биохимических маркеров повреждения миокарда [26]. Кроме того, частота выполнения неотложной реваскуляризации миокарда представляется более модифицируемым фактором по сравнению с плановой реваскуляризацией.

6. Отличалось ли влияние применения эволокумаба от влияния плацебо на риск развития определенных осложнений ССЗ при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л по сравнению с соответствующим снижением риска при использовании статинов?

Преимущества применения эволокумаба по влиянию на риск развития тяжелых осложнений коронарной болезни сердца, инсульта или выполнения неотложной реваскуляризации миокарда во многом совпадают с преимуществами, которые были отмечены при применении статинов при снижении уровня ХС ЛПНП в крови на каждый 1 ммоль/л. Такие данные в целом соответствуют результатам метаанализа клинических исследований по оценке эффективности применения разных гиполипидемических средств, и эти результаты свидетельствовали об устойчивом клиническом преимуществе снижения концентрации ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л [27]. Аналогично такие наблюдения подтверждаются данными, полученными в ходе исследования эффектов менделевской рандомизации, которые указывали на то, что наличие вариантов генов PCSK9 и HMGCR сопровождается почти сходным снижением риска развития осложнений ССЗ при снижении концентрации ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л [28].

7. Какова была переносимость очень низкого уровня ХС ЛПНП в крови, которое достигалось за счет применения эволокумаба?

Достижение очень низких концентраций ХС ЛПНП за счет применения эволокумаба не приводило к каким-либо статистически значимым различиям между группами по общей частоте развития НЯ или частоте стойкого прекращения применения исследуемых препаратов. Частота стойкого прекращения применения эволокумаба в связи с развитием побочных эффектов была сходной с таковой в группе плацебо (0,76 и 0,67% в год) и этот показатель был ниже, чем при применении аторвастатина по 80 мг/сут (1,5% в год) и эзетимиба (1,1% в год) в ходе выполнения других исследований [13, 14].

8. Как влияла терапия эволокумабом на риск развития СД?

Риск развития СД в ходе выполнения исследования FOURIER была сходной в обеих группах, несмотря на то что 95% ДИ не исключали возможности выраженности эффекта, который ранее отмечался для статинов [29, 30].

8. Сопровождалось ли достижение очень низких концентраций ХС ЛПНП отрицательным влиянием на нейрокогнитивные функции?

В ходе выполнения исследования FOURIER не подтвердились опасения по поводу отрицательного влияния исследуемой терапии на нейрокогнитивные функции.

9. Вырабатывались ли антитела к эволокумабу?

В отличие от недавно полученных данных об эффектах бокоцизумаба (гуманизированного моноклонального антитела к PCSK9, но не полностью моноклонального антитела человека [31]), антитела, связывающие эволокумаб, редко выявлялись в ходе выполнения исследования FOURIER, а нейтрализующие антитела вообще не определялись, и в целом эффект снижения концентрации ХС ЛПНП продолжался без ослабления. Более того, полученные результаты вновь подтвердили данные о действии эволокумаба, которые были получены в течение 4 лет в ходе выполнения исследования OSLER-1 (Open Label Study of Long-Term Evaluation against LDL-C Trial) [32].

10. Какие ограничения данного исследования можно отметить?

Наиболее важным недостатком данного исследования его авторы считают относительно небольшую продолжительность наблюдения по сравнению с таковой в других исследованиях по оценке эффектов гиполипидемической терапии, в ходе выполнения которых средняя продолжительность наблюдения достигала около 5 лет [27]. Несмотря на то что первоначально предполагалось, что медиана продолжительности наблюдения в исследовании FOURIER будет достигать около 4 лет, частота развития неблагоприятных исходов оказалась примерно на 50% выше предполагаемой, и это обусловило сокращение продолжительности наблюдения, необходимой для достижения заранее определенного числа неблагоприятных клинических исходов. Кроме того, большинство, но не все больные, включенные в исследование, применяли интенсивный режим терапии статином, но частота приема эзетимиба была небольшой. Следует, однако, отметить, что преимущества применения эволокумаба были устойчивыми независимо от интенсивности режима терапии статином или приема эзетимиба.