АД — артериальное давление

ИКСМ — индекс качества слепого метода

КА — коронарная артерия

КБС — коронарная болезнь сердца

МПСВ — мгновенный показатель свободной волны

НЛС — нарушение локальной сократимости

ППН — продолжительность переносимости нагрузки

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТФН-ИПК — тест с физической нагрузкой с измерением потребления кислорода

ФК — функциональный класс

ФРК — фракционный резерв кровотока

ЧВКА — чрескожные вмешательства на коронарных артериях

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭхоКГ — эхокардиография

EQ-5D-5L — 5-уровневая версия анкеты EuroQol 5 с 5 разделами

Первоначально чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА) были внедрены в клиническую практику для лечения стенокардии [1]. Ежегодно в мире выполняют более 500 тыс. вмешательств для лечения стенокардии. Данные, полученные в ходе выполнения исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), включавшего больных со стабильным течением коронарной болезни сердца (КБС), свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группой ЧВКА и группой контроля по влиянию на риск развития инфаркта миокарда и смерти [2]. Результаты мета-анализов были сходными [3]. Устранение стенокардии остается основным показанием к выполнению ЧВКА у больных со стабильным течением КБС [4]. В соответствии с клиническими рекомендациями применение противоишемической терапии считается тактикой первого ряда, а выполнение ЧВКА рассматривается как дополнительное вмешательство для многих больных, у которых сохраняются клинические симптомы [5].

Результаты открытых РКИ свидетельствовали о статистически значимом увеличении продолжительности переносимости нагрузки (ППН), прекращении приступов стенокардии и улучшении качества жизни за счет выполнения ЧВКА [6—8]. Однако ответная реакция на вмешательство, оцениваемая по изменению клинических симптомов, имеет субъективный характер, и может отражать как истинный эффект вмешательства, так и эффект плацебо [9]. Более того, в ходе выполнения открытого исследования были получены данные о том, что отсутствие у больных, рандомизированных в группу ЧВКА, предположений о преимуществах ЧВКА могло влиять на сообщение о клинических симптомах (а также на интерпретацию таких симптомов лечащими врачами), и обусловливало искусственно увеличение частоты незапланированных госпитализаций в группе контроля [4, 10].

Известно, что эффект плацебо более выражен у инвазивных вмешательств по сравнению с неинвазивными [11]. Интервенционные кардиологи и больные со стабильной стенокардией часто считают, что выполнение ЧВКА обеспечит устранение клинических проявлений КБС [12]. Кроме того, кардиологи используют убеждающий больного подход к диагностике и выбору тактики лечения, что также приводит к усилению эффекта плацебо [13]. В отсутствие слепого метода выраженность величины эффекта ЧВКА, оцениваемого с помощью клинических показателей, может оказаться завышенной в связи с добавлением эффекта плацебо к истинному физиологическому эффекту вмешательства [14]. Во всех выполненных ранее исследованиях как исследователи, так и больные имели информацию о результатах распределения в группы определенной тактики [2, 8, 10]. Кардиологи в целом не поддерживали идею выполнения плацебо-контролируемого исследования в целях проверки гипотезы об эффективности выполнения ЧВКА для устранения стенокардии по двум основным причинам. Во-первых, в связи с широко распространенным мнением, что выполнение ЧВКА однозначно приводит к уменьшению выраженности стенокардии [15], которое основано на клиническом опыте, полученном в отсутствие использования слепого метода. Во-вторых, в связи с тем, что существует мнение о неэтичности использовать инвазивное вмешательство в качестве плацебо. Следует, однако, отметить отсутствие доказательных данных о вреде использования плацебо в ходе выполнения плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности хирургических вмешательств [16].

Прежде чем предлагать больному инвазивное вмешательство с целью уменьшения выраженности клинических проявлений заболевания, важно знать истинную эффективность вмешательства, особенно в тех случаях, когда альтернативный подход к лечению будет состоять в продолжении консервативной терапии. Следует также отметить, что, несмотря на повышение безопасности ЧВКА, частота развития осложнений сохраняется на уровне 1—2% [17].

Результаты плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют, что изолированное применение противоишемических препаратов приводит к увеличению ППН на 48—55 с [18, 19]. На основании всех этих фактов был разработан план исследования ORBITA.

Цель исследования — оценка влияния ЧВКА по сравнению с плацебо на ППН у больных со стабильными проявлениями ишемии миокарда; при этом использовался консервативный критерий эффективности, который состоял в увеличении ППН на 30 с.

Многоцентровое рандомизированное исследование, которое проводилось в 5 исследовательских центрах: Imperial College Healthcare NHS Trust, Essex Cardiothoracic Centre, Royal Bournemouth and Christchurch Hospitals NHS Trust, East Sussex Healthcare NHS Trust, Royal Devon and Exeter NHS Trust.

В исследование включали больных в возрасте 18—85 лет со стенокардией или ее эквивалентами при наличии хотя бы одного гемодинамически значимого стеноза (70% и более) по данным ангиографии в одной коронарной артерии (КА), при котором по клиническим показаниям было приемлемо выполнение ЧВКА.

Критерии исключения: наличие стеноза 50% или более по данным ангиографии в КА, отличной от КА, в которой предполагалось выполнение вмешательства; острый коронарный синдром; ранее выполненное коронарное шунтирование; поражение ствола левой КА; наличие противопоказаний к имплантации стентов с лекарственным покрытием; хроническая тотальная окклюзия КА; тяжелый клапанный порок сердца; тяжелое нарушение функции левого желудочка; умеренная или тяжелая легочная гипертония; предполагаемая продолжительность жизни менее 2 лет; неспособность подписать информированное согласие. Больных включали в исследование после подписания информированного согласия. Подробно характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Исследование состояло из 2 последовательных фаз. В ходе выполнения 1-й фазы, которая начиналась после включения больного в исследование и продолжалась в течение 6 нед, у всех больных оптимизировали лекарственную терапию, т. е. начинали терапию противоишемическими препаратами в соответствии с клиническими рекомендациями и увеличивали дозу таких препаратов. После исходного обследования больных рандомизировали с использованием слепого метода. После рандомизации начиналась 2-я фаза исследования с использованием слепого метода, после завершения которой больных вновь обследовали.

При включении в исследование больные заполняли анкету Seattle Angina Questionnaire [20] и 5-уровневую версию анкеты EuroQol 5 с 5 разделами (EQ-5D-5L) [21]. Кроме того, регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и уровень артериального давления (АД), а также отмечали рост и массу тела и рассчитывали индекс массы тела.

После включения в исследование в течение первых 6 нед выполнения в соответствии с протоколом фазы оптимизации терапии кардиолог консультировал больных по телефону 1—3 раза в неделю; кроме того, больные самостоятельно измеряли ЧСС и АД с помощью оборудования, предоставленного исследователями (монитор Omron M6, Omron, Киото, Япония). Лекарственную терапию начинали и увеличивали дозы препаратов в соответствии с протоколом исследования. В первую очередь обращали внимание на увеличение дозы противоишемических препаратов; причем стремились к применению не менее 2 таких препаратов у каждого больного. В ходе выполнения исследования регистрировали побочные эффекты лекарственной терапии, а больной имел возможность в любое время проконсультироваться у кардиолога по поводу подбора доз принимаемых препаратов.

Больных, наблюдавшихся в клинике Имперского колледжа Лондона, до рандомизации обследовали для уточнения выраженности клинических симптомов с помощью классификации Канадского общества специалистов по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) и опросника Seattle Angina Questionnaire; кроме того, оценивали функциональное состояния с помощью теста с физической нагрузкой с измерением потребления кислорода (ТФН-ИПК), выраженность ишемии миокарда с помощью пробы с добутамином с использованием эхокардиографии (ЭхоКГ), качества жизни с помощью опросника EQ-5D-5L. Все исследователи, включая персонал, присутствующий при рандомизации с использованием слепого метода, не имели информации о тяжести симптомов заболевания или результатов оценки качества жизни участников исследования.

Все больные до выполнения вмешательства или его имитации получали двухкомпонентную антиагрегантную терапию. В обеих группах была одинаковой продолжительность двухкомпонентной антиагрегантной терапии, которую больные применяли до последнего посещения исследовательского центра и во время которого уже не применяли слепой метод. Коронарографию проводили с использованием доступа через лучевую или бедренную артерию; причем в ходе выполнения вмешательства достигалась звуковая изоляция с помощью наушников, через которые проигрывалась музыка.

У всех больных выполнялась оценка физиологических показателей выраженности стеноза КА с помощью измерения фракционного резерва кровотока (ФРК) и мгновенного показателя свободной волны (МПСВ). После внутрикоронарного введения нитратов проводник с датчиком для измерения давления располагали в дистальном участке КА на расстоянии не менее 3 диаметров наиболее дистального участка КА, в котором можно было выполнить стентирование. Физиологические показатели мог видеть только один специально назначенный интервенционный кардиолог, который информировал врача, выполняющего вмешательство, о качестве сигнала, но не о физиологических показателях. Врач, выполняющий вмешательство, не имел информации о физиологических показателях и, следовательно, не использовал их для решения вопроса о выполнении вмешательства. Для измерения ФРК через бедренную вену или переднюю локтевую ямку внутривенно вводили аденозин со скоростью 140 мкг/кг/мин. Нормализацию датчиков подтверждали перед каждым измерением. После каждого измерения проверяли смещение проводника, при его наличии проводник повторно нормализовывали и повторяли измерение. После оценки физиологических показателей вводили возрастающие дозы седативных препаратов (бензодиазепинов и опиатов) до достижения седативного эффекта.

После подтверждения достижения седативного эффекта продолжалась звуковая изоляция, и больных рандомизированно в соотношении 1:1 распределяли в группу выполнения ЧВКА или группу плацебо с помощью обоснованной автоматической системы для рандомизации с доступом через Интернет (SRUB, Имперский колледж Лондона, Лондон, Соединенное Королевство). Последовательность рандомизации генерировалась компьютером в Имперском колледже Лондона в отсутствие стратификации или использования блоковой рандомизации.

При переводе больного персонал рентгеноперационной не передавал персоналу отделения восстановительного лечения информацию о характере выполненного вмешательства (т.е. о ЧВКА или его имитации). Причем персоналу отделения восстановительного лечения вслух повторно напоминали о необходимости соблюдения слепого метода. Больные и медицинские работники, в дальнейшем принимавшие участие в наблюдении больного, также не имели информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики. Врач, присутствовавший при выполнении вмешательства, в дальнейшем не контактировал с больными в ходе выполнения исследования.

У больных группы ЧВКА врач, выполнявший вмешательство, имплантировал стенты с лекарственным покрытием во все поврежденные участки КА, которые на основании ангиографических критериев считались гемодинамически значимыми; причем считалось обязательным достижение полной реваскуляризации в соответствии с ангиографическими критериями. Рекомендовалась оптимизация стента с помощью постдилатации.

При необходимости выполняли внутрисосудистое ультразвуковое исследование или оптическую когерентную томографию. После выполнения ЧВКА вновь измеряли ФРК и МПСВ. Врач, выполнявший вмешательство, не имел информации о результатах таких измерений как до выполнения ЧВКА, так и после него.

В группе плацебо больные оставались под действием седативных препаратов в течение не менее 15 мин пребывания на операционном столе в рентгеноперационной, а коронарный катетер у них удаляли в отсутствие выполнения ЧВКА.

После завершения периода наблюдения в течение 6 нед больных приглашали в исследовательский центр для обследования, при котором выполняли те же самые тесты с использованием системы QUARK для ТФН-ИПК с оценкой метаболических показателей в каждом цикле дыхания (COSMED, Рим, Италия). Лечащий врач и физиолог, которые выполняли все тесты, не имели информации о результатах распределения больных в группу определенного вмешательства. Выполнение теста продолжали до развития таких симптомов, ограничивающих продолжение нагрузки, как стенокардия, одышка или повышенная утомляемость, а также до достижения патологических уровней ЧСС или АД или до существенного отклонения сегмента ST от изоэлектрической линии (на 2 мВ или более в сочетании с развитием типичного приступа стенокардии или при регистрации такого отклонения на 1-й ступени нагрузки). Результаты ТФН-ИПК должны были подтверждаться двумя врачами, у которых не было информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики и о том, в какой момент исследования выполнялся тест. Оценку по шкале Duke treadmill выполняли с помощью расчетов, о которых сообщалось ранее [22].

Региональную сократимость миокарда оценивали в покое и при выполнении нагрузочной пробы с добутамином с использованием ЭхоКГ. Исследования выполнялись исследователем и специалистом по ЭхоКГ в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики. Результаты нагрузочной ЭхоКГ с добутамином представляли 2 консультанта, специалиста по методам визуализации, с помощью специальной программы, доступной в Интернете, и с использованием 17-сегментарной модели; причем у экспертов не было информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики и о том, в какой момент исследования выполнялась проба. Нарушения локальной сократимости (НЛС) в покое, при максимальной нагрузке и в период восстановления оценивали с помощью количественной шкалы (при этом нормальной локальной сократимости, гипокинезии, акинезии, дискинезии и аневризматическому выпячиваю соответствовала оценка 1, 2, 3, 4 и 5 баллов соответственно). Индексы НЛС рассчитывали с помощью 17-сегментарной модели; причем учитывали среднюю оценку по шкалам, представляемую экспертами.

Нитраты вводили внутрикоронарно для достижения вазодилатации до получения любого флюороскопического изображения. До начала измерения физиологических показателей флюороскопические изображения должны были быть получены под 2 углами, между которыми должно было быть не менее 30°. Количественную ангиографию КА выполняли с помощью пакета программ McKesson Cardiology 14.0 QCA без использования доступа в Интернет. Такую ангиографию выполняли 2 интервенционных кардиолога в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики, причем учитывали среднюю оценку по шкалам, представляемую экспертами. После выполнения повторного обследования участие в исследовании считалось завершенным, после чего врачам и больным предоставляли информацию о результатах распределения в группу определенной тактики. Больные, распределявшиеся в группу плацебо, имели возможность выполнения ЧВКА после консультации с лечащим врачом.

Основной показатель: различия по степени увеличения ППН между группами. Дополнительные показатели: изменения максимального потребления кислорода (максимальное VO₂); изменение продолжительности периода до снижения сегмента ST на 1 мм; тяжесть стенокардии по данным оценки с помощью функционального класса (ФК) по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ; выраженность физических ограничений и стабильность стенокардии по данным оценки с помощью опросника Seattle Angina Questionnaire; качество жизни по данным оценки с помощью опросника EQ-5D-5L; оценка по шкале Duke Treadmill; изменения индекса НЛС по данным нагрузочной пробы с добутамином с оценкой сократительной способности миокарда с использованием ЭхоКГ.

В исследовании ORBITA эффективность вмешательств сравнивали с помощью основного показателя изменения ППН на тредмиле. Ранее было установлено, что применение одного противоишемического препарата по сравнению с плацебо приводит к увеличению ППН на тредмиле на 48—55 с [18, 19]. При планировании исследования ORBITA был выбран консервативный подход при определении выраженности эффекта, которым считали соответствующим 30 с, т. е. менее выраженному эффекту по сравнению с таковым при приеме 1 противоишемического препарата. Было рассчитано, что рандомизация 100 больных в каждую группу обеспечит более чем 80% статистическую мощность исследования для выявления различий между группами по увеличению ППН на 30 с при 5% уровне статистической значимости и использовании двухвыборочного критерия t для сравнения между группами. На основании таких расчетов предполагалось, что стандартное отклонение в изменении ППН между больными будет составлять 75 с. Причем ранее не было выполнено плацебо-контролированных исследований по оценке влияния ЧВКА на такой показатель. Следовательно, вначале допускалось, что в течение 6-недельного периода оптимизации терапии около 30% больных прекратят участие в исследовании в период между включением в него и рандомизацией, поэтому предполагалось включить в исследование 300 больных. В действительности, частота стойкого прекращения участия в исследовании была меньше, так что потребовалось включение в исследование только 230 больных до того, как 200 больных были рандомизированы.

Для сравнения непрерывных показателей между группами применяли двухвыборочный критерий t; результаты такого сравнения представляли как различие средних изменений между группами с указанием 95% ДИ и значения p. В ходе выполнения анализа из данных, полученных в группе ЧВКА, вычитали данные, полученные в группе плацебо. Для оценки изменения в каждой группе между периодом, предшествовавшим рандомизации, и периодом наблюдения после рандомизации использовали парный подход с расчетом средних изменений и 95% Д.И. Продолжительность периода до снижения сегмента ST на 1 мм ниже изоэлектрической линии сравнивали между группами с помощью критерия пропорций между больными, у которых определялось улучшение по такому показателю, и больными, у которых имелось ухудшение. Улучшение определяли как увеличение продолжительности периода до снижения сегмента ST на 1 мм от изоэлектрической линии или сохранения такого снижения на 1 мм, регистрируемого до рандомизации, но не в ходе наблюдения. Ухудшение определяли как уменьшение продолжительности периода до снижения сегмента ST на 1 мм от изоэлектрической линии или сохранения такого снижения на 1 мм, регистрируемого в ходе наблюдения, но не до рандомизации.

Выраженность стенокардии между группами сравнивали с помощью критерия независимости χ² для данных, полученных при включении в исследование, до рандомизации и в ходе наблюдения. Анализ изменений выраженности стенокардии в периоды исследования проводили с помощью пропорций больных, у которых отмечалось ухудшение или отсутствие изменения ФК по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ, отмечалось улучшение на 1 ФК или на 2 Ф.К. Такие пропорции между группами сравнивали с помощью критерия независимости χ².

Кроме того, для каждой из 2 групп рассчитывали индекс качества слепого метода (ИКСМ); причем как для больных, так и медицинских работников, принимавших участие в исследовании, в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики, так и в периоде исследования. Такой индекс рассчитывали с помощью метода Н. Bang и соавт. [23]. При оценке применяли рекомендованный порог 20% для интерпретации успешности или неуспешности использования слепого метода.

Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что у всех больных применялась тактика лечения в соответствии с рандомизацией. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

В период между 18 декабря 2013 г. и 26 июля 2017 г. были обследованы 368 больных со стенокардией и КБС с поражением 1 КА для решения вопроса о приемлемости включения в исследование. Из них 230 больных были включены в исследование и начали участие в фазе оптимизации лекарственной терапии. В период между 6 января 2014 г. и 11 августа 2017 г. 200 больных были рандомизированно распределены в группу ЧВКА (n=105) или группу плацебо (n=95). Между группами не было отмечено существенных различий по основным демографическим характеристикам. У 98% больных выраженность стенокардии соответствовала II или III ФК по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ. К моменту рандомизации принимали аспирин, второй антиагрегант и статин в группе ЧВКА 98, 98 и 94% больных соответственно, а в группе плацебо — 98, 99 и 96% больных соответственно. В этот же момент принимали β-блокаторы и антагонисты кальция 78 и 91% больных, включенных в исследование. Среднее число противоишемических препаратов при включении в исследование до рандомизации и в конце исследования в группе ЧВКА составляло 0,90±0,8, 2,8±1,2 и 2,9±1,1 соответственно, а в группе плацебо — 1±0,9, 3,1±0,9 и 2,9±1,1 (p для сравнения между группами по числу принимаемых препаратов в каждый из указанных моментов составляло 0,357, 0,097 и 0,891 соответственно).

Уровень АД и ЧСС снижались в период между включением и рандомизацией и в последующем возрастали к концу исследования. Не было отмечено статистически значимых различий между группами по этим показателям или по их изменению в определенные моменты исследования.

В группе ЧВКА и группе плацебо до рандомизации концентрация в крови натощак общего холестерина составляла 3,4±1 и 3,3±0,9 ммоль/л соответственно, а концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности — 1,8±0,7 и 1,8±0,8 ммоль/л соответственно.

Наиболее часто поражение отмечалось в левой передней нисходящей артерии (у 69% больных). Стенозы К.А. были тяжелыми как по ангиографическим, так и гемодинамическим критериям. В целом у всех больных средняя площадь стеноза по данным количественной коронарографии достигала 84,4±10,2%, среднее значение ФРК — 0,69±0,16 и среднее значение МПСВ — 0,76±0,22. У 29% больных ФРК превышал 0,80 и у 32% больных МПСВ был более 0,89.

Стентирование КА во всех случаях выполнялось с помощью стентов с лекарственным покрытием. Медиана длины имплантированных стентов достигала 24 мм (межквартильный диапазон от 18 до 33 мм). Постдилатация с использованием нового баллона выполнялась в 75% случаев имплантации стентов. После выполнения ЧВКА средний ФРК увеличился до 0,90±0,06 (p<0,0001), а средний МПСВ — до 0,95±0,04 (p<0,0001).

Полные данные о ППН в период до рандомизации и в ходе наблюдения после рандомизации в группе ЧВКА и группе плацебо были доступны для 104 и 90 больных соответственно. Не было отмечено статистически значимых различий между группами по основному показателю увеличения ППН. До рандомизации и в ходе наблюдения после рандомизации в группе ЧВКА ППН составляла 528±178,7 и 556,3±178,7 с соответственно (увеличение на 28,4 с при 95% ДИ от 11,6 до 45,1 с), а в группе плацебо — 490±195 и 501,8±190,9 с соответственно (увеличение на 11,8 с при 95% ДИ от –7,8 до 31,3 с); различие между группами 16,6 с (при 95% ДИ от –8,9 до 42; p=0,200).

Результаты анализа дополнительных показателей свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по продолжительности периода до снижения сегмента ST на 1 мм от изоэлектрической линии (p=0,164) или изменения потребления кислорода (различие между группой ЧВКА и группой плацебо составляло –12,9 мл/мин при 95% ДИ от –90,2 до 64,3 мл/мин; p=0,741).

По выраженности стенокардии, которую оценивали 3 раза в ходе выполнения исследования у всех больных, не было отмечено статистически значимых различий между группами по пропорциональному соотношению больных, у которых определялось уменьшение выраженности стенокардии на 1 ФК или 2 ФК и более как в период между включением в исследование и рандомизацией (p=0,916), так и в период между рандомизацией и окончанием исследования (p=0,633).

Не было отмечено статистически значимых различий по шкалам опросников Seattle Angina Questionnaire и EQ-5D-5L. В период выполнения рандомизированного исследования с использованием слепого метода не было отмечено статистически значимых различий между группой ЧВКА и группой плацебо по изменению оценки по шкале Seattle Angina Questionnaire, отражающей физические ограничения (различие между группами 2,4 балла при 95% ДИ от –3,5 до 8,3 балла; p=0,420), отражающей частоту развития стенокардии (различие между группами 4,4 балла при 95% ДИ от –3,3 до 12 баллов; p=0,260) и отражающей стабильность течения стенокардии (различие между группами 0,9 балла при 95% ДИ от –8,4 до 10,2 балла; p=0,851). Не было также отмечено статистически значимых различий между группами по изменению оценки по шкале EQ-5D-5L (p=0,994). Следует, однако, отметить, что в группе ЧВКА по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимое повышение индекса НЛС миокарда, оцениваемое по данным пробы с добутамином и оценкой результатов с помощью ЭхоКГ (различие между группами достигало –0,09 балла при 95% ДИ от –0,15 до –0,04 балла; p=0,0011).

В ходе выполнения исследования не было смертельных исходов. Отмечены 3 случая развития тяжелых кровотечений (в группе ЧВКА и группе плацебо 2 и 1 случай соответственно). У 4 больных в группе плацебо потребовалось выполнение ЧВКА в связи с развитием осложнений, обусловленных введением проводника с датчиком для измерения давления в КА. В ходе наблюдения после рандомизации в группе плацебо у 1 больного развился острый коронарный синдром и у 2 больных — тяжелое кровотечение на фоне двухкомпонентной антиагрегантной терапии.

Основная оценка качества соблюдения принципов слепого метода осуществлялась до выписки больного из стационара, в котором он находился в связи с выполнявшимся вмешательством. В этот момент у всех больных ИКСМ был очень высоким (т.е. все участники ответили, что они не знают о результатах рандомизации) в группе плацебо и относительно высоким в группе ЧВКА (2 из 105 участников ответили, что предполагают, в группу какой тактики они были распределены; причем в обоих случаях их предположение было правильным; ИКСМ составил 0,02 при 95% ДИ от –0,003 до 0,04). По завершению 6-недельного периода наблюдения после рандомизации 80 из 105 больных, у которых было выполнено ЧВКА, считали, что могут предположить, в группу какой тактики они были распределены; причем предположение 50 больных было верным и 30 больных — неверным (ИКСМ 0,19 при 95% ДИ от 0,05 до 0,33). В группе плацебо из 91 больного 69 считали, что они могли предполагать результаты распределения в группу определенной тактики; причем у 34 больных предположение было правильным и у 35 — неправильным (ИКСМ –0,01 при 95% ДИ от –0,16 до 0,14). В группах исследователей не было получено данных о нарушении слепого метода при выполнении исследования ни в один из его периодов.

У больных с выраженным стенозом КА и стенокардией, по поводу которой применялась лекарственная терапия, выполнение ЧВКА не приводит к увеличению ППН по сравнению с эффектом имитации ЧВКА. Эффективность инвазивных вмешательств может оцениваться с использованием плацебо в качестве контроля, т. е. подхода, который считается стандартным для оценки эффективности лекарственной терапии.

1. Каково значение исследования ORBITA для доказательной кардиологии?

Исследование ORBITA было первым слепым плацебо-контролируемым РКИ по оценке эффективности ЧВКА, в ходе выполнения которого не было отмечено улучшение ППН по сравнению с имитацией вмешательства, т. е. плацебо. Такие результаты были получены, несмотря на наличие у больных клинических симптомов ишемии миокарда, выраженного стеноза КА как по анатомическим критериям (уменьшение просвета КА на 84,4%), так и гемодинамическим (ФРК и МПСВ в период применения оптимизированной противоишемической терапии составляли 0,69 и 0,76 соответственно) критериям, а также подтвержденное с помощью объективных методов уменьшение выраженности стеноза по анатомическим критериям, результатам инвазивного измерения давления в КА и неинвазивных индексов перфузии (для ФРК и МПСВ p<0,0001, для индекса НЛС p=0,0011). Не было отмечено улучшения за счет выполнения ЧВКА и по показателям, которые отражали мнение больного, включая оценку ФК по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ и оценку по шкалам опросника Seattle Angina Questionnaire и EQ-5D-5L.

2. Как соотносятся результаты исследования ORBITA с данными, полученными ранее в клинической практике?

Может показаться, что результаты исследования ORBITA противоречат сообщениям о клинической практике, в соответствии с которыми после выполнения ЧВКА больные отмечают прекращение стенокардии. По мнению авторов данного исследования, следует учитывать, что данные, полученные в клинической практике, неизбежно отражают как истинный эффект вмешательства, так и эффект плацебо. Недоучет такого факта или отвержение его приводит к переоценке истинного эффекта вмешательства. Необходимость выполнения плацебо-контролируемых исследований в кардиологии была несколько раз подтверждена заново, причем результаты таких исследований обычно вызывали удивление [24]. Часто применяемая терапия представляется настолько полезной, что выполнение плацебо-контролируемых исследований считается необязательным и, возможно, неэтичным. Однако через 40 лет после выполнения первого ЧВКА результаты исследования ORBITA свидетельствуют, что плацебо-контролируемые РКИ остаются необходимыми.

3. Как могут повлиять результаты исследования ORBITA на понимание механизмов развития стенокардии?

По мнению авторов исследования ORBITA, полученные в ходе его выполнения данные могут повлиять на понимание механизмов развития симптомов стенокардии. Представление о прямой связи между выраженностью стеноза КА и развитием стенокардии может быть привлекательным для больных, причем такая модель позволяет врачу просто объяснить больному причину развития стенокардии; такое объяснение будет выглядеть правдоподобно с биологической точки зрения. Более того, поскольку после устранения анатомических и гемодинамических признаков стеноза КА с помощью ЧВКА, выполненного без использования слепого метода, больной сообщает о прекращении приступов стенокардии, становится понятным, почему осознание причинно-следственного характера такой связи между ЧВКА и уменьшением тяжести стенокардии стало общепринятым. Следует, однако, отметить, что недоучет выраженности эффекта плацебо препятствует изучению неизбежно сложных взаимоотношений между анатомическими характеристиками пораженных КА, физиологическими показателями и клиническими симптомами стенокардии. Многие врачи предполагают, что ишемия миокарда представляет собой простой феномен, который проявляется положительными результатами теста с физической нагрузкой и клиническими симптомами, а также считают, что выполнение ЧВКА приведет к одновременному устранению все указанных проявлений ишемии. Однако такое мнение может быть слишком оптимистичным.

4. Можно ли на основании результатов исследования ORBITA говорить о том, что чрескожные вмешательства на коронарных артериях никогда не следует выполнять у больных со стабильным течением стенокардии?

Результаты исследования ORBITA не могут быть основанием для того, чтобы считать, что ЧВКА никогда не следует выполнять для лечения больных со стабильным течением стенокардии. Не все больные будут удовлетворены лечением, при котором в дальнейшем потребуется прием нескольких противоишемических препаратов. В таких случаях больные могут предпочесть выполнение инвазивного вмешательства с минимальным риском развития осложнений для того, чтобы иметь возможность принимать меньшее число лекарственных препаратов.

5. Какие особенности протокола исследования ORBITA можно отметить в первую очередь?

Протокол исследования ORBITA имел несколько специфических особенностей. Фаза оптимизации намеренно включала применение интенсивного режима противоишемической терапии, для достижения которого 1—3 раза в неделю больных консультировал кардиолог и в домашних условиях больной измерял АД и ЧСС. Использование такой фазы обеспечивало применение интенсивного режима противоишемической терапии в течение первых 6 нед и облегчало включение и удержание в исследовании больных с тяжелой КБС. Исследование было разработано для достижения базовой противоишемической терапии высокого качества, которая соответствовала клиническим рекомендациям [25, 26]. С целью сокращения отсрочки выполнения ЧВКА, которая могла препятствовать участию в исследовании, фаза оптимизации терапии включала более интенсивный режим по сравнению с режимом такой терапии в клинической практике. В течение 6 нед до рандомизации увеличивали дозу противоишемических препаратов, среднее число которых достигало 3. Такая тактика обусловливала необходимость нескольких консультаций кардиолога в неделю. Среди назначаемых препаратов наибольший период полувыведения, который достигает 40 ч, был у амлодипина. Поскольку амлодипин считался препаратом второго ряда, его никогда не добавляли к терапии в течение последних 2 нед до рандомизации и, следовательно, ни в одном случае ограниченность периода для достижения определенных фармакокинетических показателей не могла уменьшать терапевтический эффект препарата. Изменения ЧСС и АД в период между включением в исследование и рандомизацией подтверждают физиологические эффекты терапии.

6. Насколько выражен был клинический эффект оптимизированной противоишемической терапии в течение первых 6 нед до рандомизации?

У 39 из 230 включенных в исследование больных к моменту рандомизации отсутствовала стенокарди??екращения участия в исследовании была меньше, так что потребовалось включение в исследование только 230 больных до того, как 200 больных были рандомизированы.

Для сравнения непрерывных показателей между группами применяли двухвыборочный критерий t; результаты такого сравнения представляли как различие средних изменений между группами с указанием 95% ДИ и значения p. В ходе выполнения анализа из данных, полученных в группе ЧВКА, вычитали данные, полученные в группе плацебо. Для оценки изменения в каждой группе между периодом, предшествовавшим рандомизации, и периодом наблюдения после рандомизации использовали парный подход с расчетом средних изменений и 95% Д.И. Продолжительность периода до снижения сегмента ST на 1 мм ниже изоэлектрической линии сравнивали между группами с помощью критерия пропорций между больными, у которых определялось улучшение по такому показателю, и больными, у которых имелось ухудшение. Улучшение определяли как увеличение продолжительности периода до снижения сегмента ST на 1 мм от изоэлектрической линии или сохранения такого снижения на 1 мм, регистрируемого до рандомизации, но не в ходе наблюдения. Ухудшение определяли как уменьшение продолжительности периода до снижения сегмента ST на 1 мм от изоэлектрической линии или сохранения такого снижения на 1 мм, регистрируемого в ходе наблюдения, но не до рандомизации.

Выраженность стенокардии между группами сравнивали с помощью критерия независимости χ² для данных, полученных при включении в исследование, до рандомизации и в ходе наблюдения. Анализ изменений выраженности стенокардии в периоды исследования проводили с помощью пропорций больных, у которых отмечалось ухудшение или отсутствие изменения ФК по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ, отмечалось улучшение на 1 ФК или на 2 Ф.К. Такие пропорции между группами сравнивали с помощью критерия независимости χ².

Кроме того, для каждой из 2 групп рассчитывали индекс качества слепого метода (ИКСМ); причем как для больных, так и медицинских работников, принимавших участие в исследовании, в отсутствие информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики, так и в периоде исследования. Такой индекс рассчитывали с помощью метода Н. Bang и соавт. [23]. При оценке применяли рекомендованный порог 20% для интерпретации успешности или неуспешности использования слепого метода.

Все виды анализа выполняли исходя из допущения, что у всех больных применялась тактика лечения в соответствии с рандомизацией. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

В период между 18 декабря 2013 г. и 26 июля 2017 г. были обследованы 368 больных со стенокардией и КБС с поражением 1 КА для решения вопроса о приемлемости включения в исследование. Из них 230 больных были включены в исследование и начали участие в фазе оптимизации лекарственной терапии. В период между 6 января 2014 г. и 11 августа 2017 г. 200 больных были рандомизированно распределены в группу ЧВКА (n=105) или группу плацебо (n=95). Между группами не было отмечено существенных различий по основным демографическим характеристикам. У 98% больных выраженность стенокардии соответствовала II или III ФК по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ. К моменту рандомизации принимали аспирин, второй антиагрегант и статин в группе ЧВКА 98, 98 и 94% больных соответственно, а в группе плацебо — 98, 99 и 96% больных соответственно. В этот же момент принимали β-блокаторы и антагонисты кальция 78 и 91% больных, включенных в исследование. Среднее число противоишемических препаратов при включении в исследование до рандомизации и в конце исследования в группе ЧВКА составляло 0,90±0,8, 2,8±1,2 и 2,9±1,1 соответственно, а в группе плацебо — 1±0,9, 3,1±0,9 и 2,9±1,1 (p для сравнения между группами по числу принимаемых препаратов в каждый из указанных моментов составляло 0,357, 0,097 и 0,891 соответственно).

Уровень АД и ЧСС снижались в период между включением и рандомизацией и в последующем возрастали к концу исследования. Не было отмечено статистически значимых различий между группами по этим показателям или по их изменению в определенные моменты исследования.

В группе ЧВКА и группе плацебо до рандомизации концентрация в крови натощак общего холестерина составляла 3,4±1 и 3,3±0,9 ммоль/л соответственно, а концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности — 1,8±0,7 и 1,8±0,8 ммоль/л соответственно.

Наиболее часто поражение отмечалось в левой передней нисходящей артерии (у 69% больных). Стенозы К.А. были тяжелыми как по ангиографическим, так и гемодинамическим критериям. В целом у всех больных средняя площадь стеноза по данным количественной коронарографии достигала 84,4±10,2%, среднее значение ФРК — 0,69±0,16 и среднее значение МПСВ — 0,76±0,22. У 29% больных ФРК превышал 0,80 и у 32% больных МПСВ был более 0,89.

Стентирование КА во всех случаях выполнялось с помощью стентов с лекарственным покрытием. Медиана длины имплантированных стентов достигала 24 мм (межквартильный диапазон от 18 до 33 мм). Постдилатация с использованием нового баллона выполнялась в 75% случаев имплантации стентов. После выполнения ЧВКА средний ФРК увеличился до 0,90±0,06 (p<0,0001), а средний МПСВ — до 0,95±0,04 (p<0,0001).

Полные данные о ППН в период до рандомизации и в ходе наблюдения после рандомизации в группе ЧВКА и группе плацебо были доступны для 104 и 90 больных соответственно. Не было отмечено статистически значимых различий между группами по основному показателю увеличения ППН. До рандомизации и в ходе наблюдения после рандомизации в группе ЧВКА ППН составляла 528±178,7 и 556,3±178,7 с соответственно (увеличение на 28,4 с при 95% ДИ от 11,6 до 45,1 с), а в группе плацебо — 490±195 и 501,8±190,9 с соответственно (увеличение на 11,8 с при 95% ДИ от –7,8 до 31,3 с); различие между группами 16,6 с (при 95% ДИ от –8,9 до 42; p=0,200).

Результаты анализа дополнительных показателей свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по продолжительности периода до снижения сегмента ST на 1 мм от изоэлектрической линии (p=0,164) или изменения потребления кислорода (различие между группой ЧВКА и группой плацебо составляло –12,9 мл/мин при 95% ДИ от –90,2 до 64,3 мл/мин; p=0,741).

По выраженности стенокардии, которую оценивали 3 раза в ходе выполнения исследования у всех больных, не было отмечено статистически значимых различий между группами по пропорциональному соотношению больных, у которых определялось уменьшение выраженности стенокардии на 1 ФК или 2 ФК и более как в период между включением в исследование и рандомизацией (p=0,916), так и в период между рандомизацией и окончанием исследования (p=0,633).

Не было отмечено статистически значимых различий по шкалам опросников Seattle Angina Questionnaire и EQ-5D-5L. В период выполнения рандомизированного исследования с использованием слепого метода не было отмечено статистически значимых различий между группой ЧВКА и группой плацебо по изменению оценки по шкале Seattle Angina Questionnaire, отражающей физические ограничения (различие между группами 2,4 балла при 95% ДИ от –3,5 до 8,3 балла; p=0,420), отражающей частоту развития стенокардии (различие между группами 4,4 балла при 95% ДИ от –3,3 до 12 баллов; p=0,260) и отражающей стабильность течения стенокардии (различие между группами 0,9 балла при 95% ДИ от –8,4 до 10,2 балла; p=0,851). Не было также отмечено статистически значимых различий между группами по изменению оценки по шкале EQ-5D-5L (p=0,994). Следует, однако, отметить, что в группе ЧВКА по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимое повышение индекса НЛС миокарда, оцениваемое по данным пробы с добутамином и оценкой результатов с помощью ЭхоКГ (различие между группами достигало –0,09 балла при 95% ДИ от –0,15 до –0,04 балла; p=0,0011).

В ходе выполнения исследования не было смертельных исходов. Отмечены 3 случая развития тяжелых кровотечений (в группе ЧВКА и группе плацебо 2 и 1 случай соответственно). У 4 больных в группе плацебо потребовалось выполнение ЧВКА в связи с развитием осложнений, обусловленных введением проводника с датчиком для измерения давления в КА. В ходе наблюдения после рандомизации в группе плацебо у 1 больного развился острый коронарный синдром и у 2 больных — тяжелое кровотечение на фоне двухкомпонентной антиагрегантной терапии.

Основная оценка качества соблюдения принципов слепого метода осуществлялась до выписки больного из стационара, в котором он находился в связи с выполнявшимся вмешательством. В этот момент у всех больных ИКСМ был очень высоким (т.е. все участники ответили, что они не знают о результатах рандомизации) в группе плацебо и относительно высоким в группе ЧВКА (2 из 105 участников ответили, что предполагают, в группу какой тактики они были распределены; причем в обоих случаях их предположение было правильным; ИКСМ составил 0,02 при 95% ДИ от –0,003 до 0,04). По завершению 6-недельного периода наблюдения после рандомизации 80 из 105 больных, у которых было выполнено ЧВКА, считали, что могут предположить, в группу какой тактики они были распределены; причем предположение 50 больных было верным и 30 больных — неверным (ИКСМ 0,19 при 95% ДИ от 0,05 до 0,33). В группе плацебо из 91 больного 69 считали, что они могли предполагать результаты распределения в группу определенной тактики; причем у 34 больных предположение было правильным и у 35 — неправильным (ИКСМ –0,01 при 95% ДИ от –0,16 до 0,14). В группах исследователей не было получено данных о нарушении слепого метода при выполнении исследования ни в один из его периодов.

У больных с выраженным стенозом КА и стенокардией, по поводу которой применялась лекарственная терапия, выполнение ЧВКА не приводит к увеличению ППН по сравнению с эффектом имитации ЧВКА. Эффективность инвазивных вмешательств может оцениваться с использованием плацебо в качестве контроля, т. е. подхода, который считается стандартным для оценки эффективности лекарственной терапии.

1. Каково значение исследования ORBITA для доказательной кардиологии?

Исследование ORBITA было первым слепым плацебо-контролируемым РКИ по оценке эффективности ЧВКА, в ходе выполнения которого не было отмечено улучшение ППН по сравнению с имитацией вмешательства, т. е. плацебо. Такие результаты были получены, несмотря на наличие у больных клинических симптомов ишемии миокарда, выраженного стеноза КА как по анатомическим критериям (уменьшение просвета КА на 84,4%), так и гемодинамическим (ФРК и МПСВ в период применения оптимизированной противоишемической терапии составляли 0,69 и 0,76 соответственно) критериям, а также подтвержденное с помощью объективных методов уменьшение выраженности стеноза по анатомическим критериям, результатам инвазивного измерения давления в КА и неинвазивных индексов перфузии (для ФРК и МПСВ p<0,0001, для индекса НЛС p=0,0011). Не было отмечено улучшения за счет выполнения ЧВКА и по показателям, которые отражали мнение больного, включая оценку ФК по классификации Канадского общества специалистов по ССЗ и оценку по шкалам опросника Seattle Angina Questionnaire и EQ-5D-5L.

2. Как соотносятся результаты исследования ORBITA с данными, полученными ранее в клинической практике?

Может показаться, что результаты исследования ORBITA противоречат сообщениям о клинической практике, в соответствии с которыми после выполнения ЧВКА больные отмечают прекращение стенокардии. По мнению авторов данного исследования, следует учитывать, что данные, полученные в клинической практике, неизбежно отражают как истинный эффект вмешательства, так и эффект плацебо. Недоучет такого факта или отвержение его приводит к переоценке истинного эффекта вмешательства. Необходимость выполнения плацебо-контролируемых исследований в кардиологии была несколько раз подтверждена заново, причем результаты таких исследований обычно вызывали удивление [24]. Часто применяемая терапия представляется настолько полезной, что выполнение плацебо-контролируемых исследований считается необязательным и, возможно, неэтичным. Однако через 40 лет после выполнения первого ЧВКА результаты исследования ORBITA свидетельствуют, что плацебо-контролируемые РКИ остаются необходимыми.

3. Как могут повлиять результаты исследования ORBITA на понимание механизмов развития стенокардии?

По мнению авторов исследования ORBITA, полученные в ходе его выполнения данные могут повлиять на понимание механизмов развития симптомов стенокардии. Представление о прямой связи между выраженностью стеноза КА и развитием стенокардии может быть привлекательным для больных, причем такая модель позволяет врачу просто объяснить больному причину развития стенокардии; такое объяснение будет выглядеть правдоподобно с биологической точки зрения. Более того, поскольку после устранения анатомических и гемодинамических признаков стеноза КА с помощью ЧВКА, выполненного без использования слепого метода, больной сообщает о прекращении приступов стенокардии, становится понятным, почему осознание причинно-следственного характера такой связи между ЧВКА и уменьшением тяжести стенокардии стало общепринятым. Следует, однако, отметить, что недоучет выраженности эффекта плацебо препятствует изучению неизбежно сложных взаимоотношений между анатомическими характеристиками пораженных КА, физиологическими показателями и клиническими симптомами стенокардии. Многие врачи предполагают, что ишемия миокарда представляет собой простой феномен, который проявляется положительными результатами теста с физической нагрузкой и клиническими симптомами, а также считают, что выполнение ЧВКА приведет к одновременному устранению все указанных проявлений ишемии. Однако такое мнение может быть слишком оптимистичным.

4. Можно ли на основании результатов исследования ORBITA говорить о том, что чрескожные вмешательства на коронарных артериях никогда не следует выполнять у больных со стабильным течением стенокардии?

Результаты исследования ORBITA не могут быть основанием для того, чтобы считать, что ЧВКА никогда не следует выполнять для лечения больных со стабильным течением стенокардии. Не все больные будут удовлетворены лечением, при котором в дальнейшем потребуется прием нескольких противоишемических препаратов. В таких случаях больные могут предпочесть выполнение инвазивного вмешательства с минимальным риском развития осложнений для того, чтобы иметь возможность принимать меньшее число лекарственных препаратов.

5. Какие особенности протокола исследования ORBITA можно отметить в первую очередь?

Протокол исследования ORBITA имел несколько специфических особенностей. Фаза оптимизации намеренно включала применение интенсивного режима противоишемической терапии, для достижения которого 1—3 раза в неделю больных консультировал кардиолог и в домашних условиях больной измерял АД и ЧСС. Использование такой фазы обеспечивало применение интенсивного режима противоишемической терапии в течение первых 6 нед и облегчало включение и удержание в исследовании больных с тяжелой КБС. Исследование было разработано для достижения базовой противоишемической терапии высокого качества, которая соответствовала клиническим рекомендациям [25, 26]. С целью сокращения отсрочки выполнения ЧВКА, которая могла препятствовать участию в исследовании, фаза оптимизации терапии включала более интенсивный режим по сравнению с режимом такой терапии в клинической практике. В течение 6 нед до рандомизации увеличивали дозу противоишемических препаратов, среднее число которых достигало 3. Такая тактика обусловливала необходимость нескольких консультаций кардиолога в неделю. Среди назначаемых препаратов наибольший период полувыведения, который достигает 40 ч, был у амлодипина. Поскольку амлодипин считался препаратом второго ряда, его никогда не добавляли к терапии в течение последних 2 нед до рандомизации и, следовательно, ни в одном случае ограниченность периода для достижения определенных фармакокинетических показателей не могла уменьшать терапевтический эффект препарата. Изменения ЧСС и АД в период между включением в исследование и рандомизацией подтверждают физиологические эффекты терапии.

6. Насколько выражен был клинический эффект оптимизированной противоишемической терапии в течение первых 6 нед до рандомизации?

У 39 из 230 включенных в исследование больных к моменту рандомизации отсутствовала стенокардия при использовании противоишемической терапии, что могло быть обусловлено либо действием такой терапии, либо ограничением больным физической активности. Следует отметить, что из 39 больных, не имевших стенокардии в такой момент, 17 прекратили участие в исследовании до рандомизации и 22 были рандомизированы. У остальных 178 (89%) рандомизированных больных, несмотря на применение противоишемической терапии, к моменту рандомизации сохранялась стенокардия. Больные, которые были рандомизированы, принимали не менее 2 противоишемических препаратов.

7. Насколько было выражено поражение коронарной артерии у участников исследования ORBITA и в какой степени выраженность стеноза коронарной артерии отличалась от такового в других РКИ по оценке эффектов стентирования коронарных артерий?

У больных, включенных в исследование ORBITA, ишемия миокарда подтверждалась как симптомами стенокардии, так и признаками тяжелой КБС; причем тяжесть поражения КА соответствовала таковой у участников нерандомизированных исследований по оценке эффектов ЧВКА. Показатель ФРК в исследовании ORBITA достигал 0,69 и был сходным с ФРК 0,71 у участников исследования FAME-2 [27, 28]. Авторы исследования ORBITA отмечают, что в соответствии с клиническими рекомендациями 2017 г. выполнение ЧВКА считается приемлемым подходом к лечению больных с КБС, поражением 1 КА и стенокардией, характеристики которых соответствуют таковым у участников данного исследования и которые принимают не менее 2 противоишемических препарата; причем в таких случаях для направления на ЧВКА не требуется выполнения дополнительных тестов [29].

8. Какой риск развития осложнений, обусловленных выполнением чрескожного вмешательства на коронарных артериях, был у больных, включенных в исследование ORBITA?

У больных, включенных в плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности ЧВКА, выделяют 2 основных риска, обусловленных исследуемым вмешательством, которые должны быть отражены в информированном согласии. Во-первых, применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии может привести к развитию тяжелого кровотечения. Действительно, у 2 больных в группе плацебо развилось тяжелое кровотечение, обусловленное эрозивным гастритом. В последующем у обоих больных по клиническим показаниям было выполнено стентирования КА, и такие больные принимали ингибитор протонного насоса и двухкомпонентную антиагрегантную терапию в отсутствие в дальнейшем повторного кровотечения. Во-вторых, введение проводника с датчиками для измерения давления в суженный участок КА может ??риводить к разрыву интимы КА. У 4 больных в группе плацебо развилось такое осложнение и по этой причине им было выполнено стентирование. Несмотря на развитие таких осложнений, их последствия в отдаленные сроки наблюдения не отмечались ни у одного больного. Хотя выполнение плацебо-контролируемого исследования с применением имитации вмешательства таит в себе определенный риск, очевидно, что ЧВКА также сопровождается некоторым риском.

9. Насколько была достаточной статистическая мощность исследования ORBITA?

Исследование ORBITA было разработано для выявления клинически значимого эффекта ЧВКА. Результаты современных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности применения одного противоишемического препарата свидетельствовали об увеличении ППН на 48—55 с [18, 19]. Исследование ORBITA планировалось таким образом, чтобы обеспечить возможности выявления эффекта, соответствующего увеличению ППН на 30 с (т.е. от 55 до 63% от эффекта применения одного противоишемического препарата), что считалось относительно консервативным критерием для оценки эффективности инвазивной тактики лечения, использование которой сопровождается хотя и небольшим, но реальным риском развития осложнений. В клинической практике вариабельность увеличения ППН была несколько большей по сравнению с предполагаемой и, следовательно, по данным ретроспективного анализа, могло иметь статистическую мощность для выявления различий по ППН 34 с. Следует отметить, что исследование ORBITA сопоставимо по объему выборки с исследованием MARISA по оценке эффективности применения одного противоишемического препарата, в которое был включен 191 больной [19].

10. Какие можно отметить ограничения исследования ORBITA?

В исследовании ORBITA изучалась эффективность выполнения ЧВКА у больных со стабильным течением стенокардии и его результаты нельзя распространять на больных, у которых ЧВКА выполняют по поводу острого коронарного синдрома, включая инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, при котором доказаны преимущества выполнения ЧВКА по влиянию на риск развития осложнений и смертность [30].

Несмотря на то что у больных, включенных в исследование ORBITA, имелось тяжелое поражение КА по анатомическим и физиологическим критериям, в исследование не включали больных с поражением многих КА. У больных с КБС и более распространенным поражением КА преимущество ЧВКА по влиянию на физиологические показатели может быть более отчетливым в отсутствие оснований для предположения о более выраженном эффекте плацебо.

В течение 40-летней истории выполнения ЧВКА решение о вмешательстве принималось в основном на основании клинических проявлений заболевания и визуальной оценки ангиограмм, причем врачи и больные сообщали об уменьшении выраженности стенокардии после выполнения ЧВКА. При планировании исследования ORBITA учитывалась ранее принятая и современная тактика выполнения ЧВКА при стабильном течении стенокардии. Будут ли иными результаты исследований, выполненных с использованием слепого метода, в которых будут другие критерии включения (например, включение больных в зависимости от определенных результатов инвазивной оценки выраженности стеноза КА), остается неизвестным. В исследовании основной показатель отражал объективно полученные и непрерывные данные: различие по увеличению ППН между группой ЧВКА и группой плацебо. Авторы исследования ORBITA отмечают, что имеется много других показателей, основанных на выявлении симптомов, но ППН считается тестом, который позволяет разграничить противоишемические препараты по эффективности и рекомендуется к использованию для таких целей как экспертами Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов, так и Европейского медицинского агентства. Следует отметить, что продолжительность наблюдения в ходе выполнения исследования ORBITA составляла только 6 нед, так что больных и врачей не могла пугать перспектива отсутствия определенной информации о том, было ли у них на самом деле выполнено ЧВКА в отсутствие возможности его выполнения. Кроме того, хотя ЧВКА оказывает немедленное влияние на анатомические и гемодинамические показатели, улучшение клинических симптомов и результатов теста для оценки ППН при выполнении ЧВКА без использования слепого метода хорошо подтверждено через 30 дней [6], 37 дней [31] и 6 нед [32] после вмешательства. Следовательно, ограниченная продолжительность исследования ORBITA не позволяла оценивать влияние применяемой тактики на риск развития инфаркта миокарда и смертность в отдаленные сроки наблюдения. Ответ на такие вопросы предполагается получать в ходе выполнения исследования ISCHEMIA.

Кроме того, в исследовании ORBITA распространенность КБС (т.е. поражение одной или нескольких КА) оценивалась визуально, как это принято при выполнении диагностической коронарографии. По мнению авторов исследования, маловероятно, что КА, в которых не выполнялось вмешательство, были абсолютно нормальными.

Следует также отметить, что обычно врачи обращают основное внимание на эпикардиальные КА, так как они визуализируются и в них выполняют вмешательства. Однако больные могут различаться по физиологическим характеристикам микрососудов. Ишемия, обусловленная поражением КА, в которых не выполнялось вмешательство, может быть связана со стенокардией, выраженность которой не может быть уменьшена за счет ЧВКА.

Нельзя также не отметить, что в любом исследовании с использованием в качестве критериев оценки результатов нагрузочных проб может развиваться эффект тренировки. Однако, по мнению авторов исследования ORBITA, использование рандомизации и наличие плацебо-контроля, а также применение слепого метода должны были обеспечить равномерное распределение между группами по выраженности такого эффекта.

11. Каковы основные результаты исследования ORBITA ?

В ходе выполнения исследования ORBITA с использованием слепого метода сравнивали эффекты ЧВКА и имитации такого вмешательства у больных со стабильным течением стенокардии и тяжелым атеросклерозом КА по анатомическим и гемодинамическим критериям. Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по основному показателю увеличения ППН. Исследование ORBITA было первым плацебо-контролируемым исследованием по оценке эффективности ЧВКА у больных со стабильным течением стенокардии, а данные, полученные в ходе его выполнения, позволяют предположить, что уменьшение клинических проявлений заболевания после выполнения ЧВКА может в значительной степени быть обусловлено эффектом плацебо. Таким образом, проверка эффективности вмешательств в ходе выполнения плацебо-контролируемых исследований представляется важной не только для оценки эффектов лекарственной терапии, в целях которой такие исследования стали стандартом, но и инвазивных вмешательств, так как для них особенно важно иметь объективные данные о соотношении риска и пользы.