ИМ — инфаркт миокарда

КМП-Т — кардиомиопатия такоцубо

ЛЖ — левый желудочек

МНУП — мозговой натрийуретический пептид

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОФВ — объем форсированного выдоха

СН — сердечная недостаточность

ФВ — фракция выброса

ЭхоКГ — эхокардиография

NYHA — New York Heart Association

Кардиомиопатия такоцубо (КМП-Т) имеет тяжелые клинические проявления, напоминая таковые острого инфаркта миокарда (ИМ) [1]. Для КМП-Т характерно наличие провоцирующих стрессорных факторов, и диагноз устанавливают в тех случаях, когда по данным катетеризации сердца отмечается отсутствие обструктивного поражения коронарных артерий и выявляется баллонирование левого желудочка (ЛЖ). КМП-Т может приводить к развитию тяжелой дисфункции ЛЖ и острой сердечной недостаточности (СН). В течение нескольких недель после развития КМП-Т функция ЛЖ постепенно восстанавливается, и это обусловливает общепринятое мнение о том, что КМП-Т представляет собой преходящее заболевание, которое проходит самостоятельно. Такая концепция подтверждалась данными об отсутствии повреждения миокарда по данным стандартной магнитно-резонансной томографии (МРТ) [2].

Результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о том, что тяжелый распространенный отек миокарда ЛЖ и правого желудочка сопровождается выраженным нарушением образования энергии в миокарде в острой фаза КМП-Т [3, 4]. Такие патологические изменения не исчезают к 4-му месяцу после развития КМП-Т, что не соответствует данным о восстановлении фракции выброса (ФВ) ЛЖ.

Проверить гипотезу о длительном (более 1 года) сохранении патологических изменений миокарда после острого эпизода КМП-Т, а также гипотезу о стойких нарушениях образования энергии (основной показатель), которые, несмотря на нормализацию ФВ ЛЖ в покое, приводят к стойкому сохранению клинических проявлений заболеваний и ограничениям функционального состояния, обусловленного заболеванием сердца, в период выполнения нагрузочной пробы с оценкой газового состава выдыхаемого воздуха при физической нагрузке (максимальное потребление кислорода VO₂ использовали в качестве дополнительного показателя).

Обсервационное одномоментное исследование случай—контроль.

В исследование включали больных с перенесенной ранее (более 12 мес до включения в исследование) КМП-Т. У всех больных в анамнезе была подтвержденная КМП-Т по критериям клиники Мейо, критериям Европейского общества кардиологов [5] и Ассоциации специалистов по лечению СН [6] в сочетании с результатами МРТ сердца, свидетельствующими об отсутствии признаков фиброза. У всех больных выполнялись инвазивная коронарография и вентрикулография ЛЖ в момент установления диагноза КМП-Т. Отбор больных в исследование выполняли с помощью данных регистра Scottish Takotsubo Registry, а лиц, включенных в группу контроля и подобранных больным с КМП-Т в анамнезе, — по возрасту, полу и сопутствующим заболеваниям с помощью базы данных университета г. Абердин (Шотландия) о добровольцах. Для обеспечения соответствия по сопутствующим заболеваниям больных с КМП-Т в анамнезе лицам контрольной группы были сформированы 3 подгруппы контроля: 1) здоровые лица, не применяющие лекарственную терапию; 2) больные с изолированной артериальной гипертонией, принимающие только 1 антигипертензивный препарат; 3) больные с сахарным диабетом (компенсируемым только диетотерапией или приемом метформина).

У больных оценивали тяжесть клинических симптомов, включая функциональный класс СН по классификации NYHA (New York Heart Association), а также качество жизни с помощью опросника Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. Опытный врач клинически тщательно обследовал лиц контрольной группы, а также подробно собирал у них анамнез. У всех больных брали кровь из вены для выполнения клинического и биохимического анализов крови (развернутый клинический анализ крови, измерение концентрации мочевины, креатинина и электролитов), измерения концентрации мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и уровня воспалительных цитокинов. Переносимость физической нагрузки оценивали с помощью нагрузочной пробы на тредмиле с оценкой газового состава выдыхаемого воздуха при физической нагрузке и последующим измерением концентрации МНУП в момент максимальной нагрузки и через 15 мин после ее завершения. Структуру и функцию сердца оценивали с помощью трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) и МРТ, включая оценку энергетического состояния сердца с помощью магнитно-резонансной спектроскопии с определением изотопа фосфора ³¹Р.

Тест с физической нагрузкой на тредмиле с оценкой потребления кислорода (VO₂) выполняли с помощью протокола прогрессирующего возрастания нагрузки с увеличением каждую минуту скорости движения на 1 км/ч и угла наклона на 1% до достижения волевого утомления. VO₂ измеряли при каждом цикле дыхания, а также в период выполнения теста регистрировали электрокардиограмму в 12 общепринятых отведениях, частоту сердечных сокращений и дыханий, уровень артериального давления и степень насыщения артериальной крови кислородом. Любой результат теста с дыхательным коэффициентом менее 1,1 считали субоптимальным, причем данные о больных с объемом форсированного выдоха (ОФВ) за 1-ю секунду менее 70% от прогнозируемого исключали из анализа.

ЭхоКГ выполнял один специалист с помощью аппарата Vivid E9, оснащенного датчиком 2,5 МГц (GE Vingmed). В конце выдоха регистрировали изображение в течение 3 сердечных циклов в стандартной парастернальной позиции датчика по длинной и короткой оси, а также в апикальной 4- и 2-камерной позиции при частоте кадров 85 Гц и более и сохраняли изображения для последующего анализа. Данные о любом больном с блокадой левой ножки пучка Гиса на электрокардиограмме исключали из анализа напряжения и деформации миокарда. Анализ изображений выполняли с помощью пакета программ EchoPAC (версия 1.13) с оценкой продольного, радиального и периферического напряжения миокарда и индексов миокарда в соответствии с описанными ранее методами [7].

У всех больных выполнялось МРТ с использованием сканнера 3T Philips Achieva («Best»).

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ IBM SPSS statistics версия 24.0 и R версия 3.2 (R Foundation for Statistical Computing). Данные группы случая и группы контроля анализировали с помощью дисперсионного анализа с использованием возраста и пола как ковариат с целью уменьшения необъяснимой остаточной вариабельности и для увеличения статистической мощности сравнений. Учитывая отсутствие применения определенных препаратов и отсутствие некоторых сопутствующих заболеваний в группе контроля, анализ выполняли как с включением, так и исключением их из анализа. Данные преобразовывали в логарифмическую форму, если считалось, что распределение было асимметричным. Рассчитывали средние значения, и при анализе всех данных учитывали распределение участников по возрасту и полу. Результаты представляли как среднее ± стандартная ошибка средней или как медиана (диапазон). Статистически значимыми считали различия при p<0,01, а не при часто используемом p<0,05 с целью снижения риска ошибки I типа, которая могла быть обусловлена проверкой нескольких гипотез. Подробно характеристики участников исследования представлены в таблице.

Медиана продолжительности периода после перенесенной КМП-Т в группе случая составляла 20 мес (диапазон от 13 до 39 мес). В этой группе были преимущественно женщины среднего или пожилого возраста (медиана возраста 65 лет, диапазон от 34 до 81 года). В группу контроля были включены 37 участников, сходных с участниками группы случая по возрасту (медиана 64 года, диапазон от 34 до 86 лет), полу (36 женщин) и распределению сопутствующих заболеваний. Во всех случаях установление диагноза психического заболевания предшествовало остро развившейся КМП-Т. У 88% участников с КМП-Т в анамнезе были такие клинические проявления заболевания сердца, как повышенная утомляемость, одышка, сердцебиения и боли в грудной клетке, которые отмечались в 74, 43, 8 и 8% случаев соответственно. В группе случая функциональное состояние, оцениваемое по классификации NYHA, соответствовало I, II и III функциональному классу у 70, 27 и 3% участников соответственно. В группе контроля у всех участников отсутствовали клинические проявления заболевания сердца.

В группе случая 35 участников заполнили опросник Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. Медиана оценки по этому опроснику составила 13 баллов (диапазон от 0 до 76 баллов); причем только у 3 участников оценка соответствовала 0. Более высокая оценка отмечалась по шкале, отражающей физические аспекты качества жизни, медиана оценки по которой достигала 7 баллов (от 0 до 33 баллов) по сравнению со шкалой, отражающей эмоциональные аспекты, медиана оценки по которой составляла 1 балл (от 0 до 25 баллов).

Из 37 участников группы случая только у одного в период физической нагрузки развилась одышка в сочетании с изменениями на электрокардиограмме ишемического характера, и выполнение теста было прекращено до достижения дыхательного коэффициента 1,1. Только 20 (54%) участников могли переносить физическую нагрузку до достижения дыхательного коэффициента 1,1. Ни в одной из групп не отмечено случаев снижения насыщения артериальной крови кислородом в период нагрузки. Ответная реакция артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также дыхательный резерв были сходными в обеих группах. По сравнению с группой контроля, у участников с КМП-Т в анамнезе отмечались более низкое VO₂ (p<0,001) и более крутой наклон отношения минутной вентиляции легких и объема выделяемого оксида углерода (p=0,002). Такие результаты сохранялись после исключения из анализа данных о 5 участниках с КМП-Т в анамнезе, принимающих β-блокаторы. У участников с КМП-Т в анамнезе по сравнению с участниками группы контроля был меньше метаболический эквивалент (p=0,001). Не отмечено статистически значимых различий между группами по концентрации МНУП по данным анализа, выполненного в любой момент исследования (в покое, при максимальной нагрузке или через 15 мин после завершения такой нагрузки).

ФВ ЛЖ и рассчитанное артериальное давление в легочной артерии были сходными у участников с КМП-Т в анамнезе и участников группы контроля. Однако по сравнению с группой контроля в группе случая глобальная продольная деформация ЛЖ и циркулярная деформация в области верхушки ЛЖ были снижены (p=0,006 и p<0,001 соответственно). В результате этого глобальное скручивание ЛЖ, скорость скручивания и скорость раскручивания были снижены у участников с КМП-Т в анамнезе (p<0,001, p<0,001 и p=0,009 соответственно).

По данным МРТ, индексы объемов и массы ЛЖ, а также ФВ ЛЖ были сходными в группе случая и группе контроля. Ни у одного из участников не было отмечено усиление сигнала гадолинием. Однако общие для всего сердца показатели T1 в отсутствие применения контрастного вещества у участников с КМП-Т были выше, чем в группе контроля (p<0,001). Причем различия по этому показателю отмечались в базальных, средних и верхушечных сегментах Л.Ж. Не было отменено различий между группами по фракции внеклеточного объема, рассчитанной для всего сердца в целом (p=0,3).

Энергетическое состояние сердца, оцениваемое по соотношению фосфокреатина и γ-аденозинтрифосфата (ФК/γАТФ) и спектру сердца существенно различалось в группе случая и группе контроля. Причем при разделении участников на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как артериальная гипертония и сахарный диабет, отмечались сходные значения ФК/γАТФ.

Кроме того, отмечалась отчетливая тенденция к более высокой концентрации в крови белка, регулирующего рост, и лиганда хемокина 1-го типа (p=0,08), но концентрация всех других хемокинов была сходной в обеих группах. У всех участников результаты клинического и биохимического анализа крови были нормальными.

Полученные данные, отличающиеся от имевшихся представлений об отдаленных последствиях КМП-Т, свидетельствуют о наличии выявляемых клинических симптомов и функциональных нарушений в сочетании со стойкой субклинической дисфункцией сердца в отдаленные сроки после перенесенного острого эпизода КМП-Т. В целом полученные результаты указывают на то, что после эпизода КМП-Т длительно сохраняется устойчивый фенотип СН.

Вопросы и комментарии

1. Какие новые данные о кардиомиопатии такоцубо были получены в данном исследовании?

В ходе выполнения данного одномоментного исследования случай—контроль впервые были изучены структурные и функциональные последствия КМП-Т в отдаленные сроки после острого эпизода заболевания. Результаты исследования свидетельствуют о том, что у большинства больных в отдаленные сроки после перенесенной КМП-Т сохраняются устойчивые симптомы СН, обусловленные в большей степени физическими, а не эмоциональными факторами. Такие результаты соответствуют полученным данным о плохой переносимости физической нагрузки и объективным признакам снижения максимального VO₂ вследствие ограничения функции сердца, о которых свидетельствуют результаты нагрузочной пробы с оценкой газового состава выдыхаемого воздуха при физической нагрузке (увеличение наклона отношения минутной вентиляции легких и объема выделяемого оксида углерода). В свою очередь, такие факторы могли быть связаны с изменением значений T1 по данным МРТ в отсутствие контрастирования, нарушением показателей напряжения миокарда и снижением его энергетического состояния. Таким образом, все представленные данные в целом указывают на существенное и устойчивое отрицательное влияние на сердце КМП-Т в отдаленные сроки после развития острого эпизода заболевания, а также выявляют новый клинический фенотип у таких больных.

2. Что можно отнести к положительным характеристикам данного исследования?

Во-первых, в ходе выполнения исследования использовали строгое определение КМП-Т и намеренно не включали в исследование больных с любым ранее диагностированным явным или скрытым заболеванием сердца. Во-вторых, объем выборки больных, перенесших КМП-Т, был достаточно большим и была сформирована контрольная группа, хорошо подобранная группе случая по наиболее важным характеристикам и типичным сопутствующим заболеваниям. В-третьих, намеренно изучались больные, давно перенесшие острый эпизод КМП-Т, для того чтобы оценить эффекты, которые не были непосредственно обусловлены острым эпизодом КМП-Т. Наконец, в ходе выполнения исследования подробно оценивали клинические проявления и объективные показатели структуры и функции сердца с помощью современных методов. По мнению авторов данного исследования, такие характеристики исследования обеспечили надежность полученных результатов, а также его информативность и новизну.

3. Каковы были предпосылки к проведению исследования?

Несмотря на тяжелые клинические проявления, принципиальной особенностью КМП-Т считается спонтанное восстановление ФВ ЛЖ, которая становится нормальной у всех больных в течение более или менее длительного периода от нескольких дней до нескольких недель. Несмотря на такое мнение о быстром и полном восстановлении, недавно в ходе выполнения 2 крупных независимых регистров были получены данные о том, что смертность больных в отдаленные сроки после острого эпизода КМП-Т сопоставима с таковой у больных, перенесших ИМ [8—10]. Такие данные о прогнозе, полученные в ходе выполнения регистров, явно не соответствуют обычно наблюдаемому восстановлению ФВ ЛЖ, что должно быть основанием для вопроса о том, какие дополнительные факторы обусловливают неожиданно неблагоприятный прогноз для таких больных? Результаты данного исследования предоставляют важные механистические данные, которые могут, по крайней мере отчасти, объяснить противоречие между относительно быстрым восстановлением ФВ ЛЖ и неблагоприятным прогнозом в отдаленные сроки наблюдения.

4. Каковы особенности ответной реакции на физическую нагрузку и метаболических показателей у больных, ранее перенесших кардиомиопатию такоцубо?

Следует отметить, что примерно у 50% больных, имевших в анамнезе КМП-Т, переносимость физической нагрузки оказалось недостаточной для достижения дыхательного коэффициента 1,1. Плохие результаты нагрузочной пробы с оценкой газового состава выдыхаемого воздуха при физической нагрузке подтверждают мнение о существенном ограничении переносимости физических нагрузок, которое в большинстве случаев проявлялось симптомами повышенной утомляемости. Причем даже в случаях, когда дыхательный коэффициент превышал 1,1, отмечалось несколько патологических характеристик, включая более низкий уровень максимального VO₂ или увеличение наклона отношения минутной вентиляции легких и объема выделяемого оксида углерода. В отличие от типичного фенотипа СН, у больных, перенесших КМП-Т, отмечаются приемлемая ответная реакция артериального давления и отсутствие хронотропной некомпетентности при физической нагрузке. Следует отметить, что нормальное насыщение артериальной крови кислородом и нормальный дыхательный резерв позволяли исключить связь снижения максимального VO₂ с нарушениями функции дыхания; несмотря на нормальную ФВ ЛЖ, метаболические показатели убедительно свидетельствовали о наличии фенотипа С.Н. Известно, что максимальный VO₂ и увеличение наклона отношения минутной вентиляции легких и объема выделяемого оксида углерода относятся к прогностическим факторам развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смерти больных с СН различной этиологии [11—13].

5. Какова была причина снижения объема форсированного выдоха у больных, ранее перенесших кардиомиопатию такоцубо?

Несмотря на то что данные о снижении ОФВ у больных, ранее перенесших острый эпизод КМП-Т, трудно объяснить, следует отметить, что у больных с другими синдромами СН также отмечалось снижение ОФВ [14]. Однако, по мнению автора данного исследования, несмотря на слабовыраженное снижение ОФВ (во всех случаях ОФВ превышал 90% от предполагаемого), такое снижение также может быть характерным для больных, перенесших КМП-Т. В то же время нельзя полностью исключить, что у больных имелось субклиническое и ранее нераспознанное заболевание легких различной этиологии.

6. Как можно объяснить наличие клинических симптомов заболевания сердца и сниженную переносимость физических нагрузок у больных, перенесших кардиомиопатию такоцубо, несмотря на нормализацию фракции выброса левого желудочка?

Авторы данного исследования объясняют более высокую частоту клинических симптомов заболевания сердца и существенное снижение переносимости физической нагрузки, несмотря на нормальную ФВ ЛЖ, несколькими установленными признаками нарушения функции Л.Ж. Результаты ЭхоКГ с оценкой напряжения и деформации миокарда свидетельствовали об их нарушениях; причем в большинстве случаев нарушения напряжения и деформации миокарда локализовались в верхушке ЛЖ. В сочетании со статистически значимым увеличением значений T1 в базальных, средних и верхушечных сегментах эти данные позволяют предположить наличие микроскопических признаков фиброза [15, 16], что указывает на продолжение характерного регионарного ремоделирования после перенесенного острого эпизода КМП-Т. Такие данные позволяют предположить, что сердце теряет часть скручивающих движений в участках сердца, которые были поражены в период острого эпизода КМП-Т (в изученной когорте больных такое поражение отмечалось в области верхушки и средних сегментов ЛЖ). Несмотря на небольшую выраженность таких изменений, которые не приводят к выраженному и легко выявляемому ремоделированию, как после перенесенного ИМ, все равно они влияли на функциональное состояние больных и обусловливали развитие симптомов С.Н. Полученные результаты согласуются с данными, полученными К. Medeiros и соавт. [17] в ходе выполнения исследования с оценкой гемодинамики у больных КМП-Т. Такие данные свидетельствовали о том, что сохранение нарушений желудочково-артериального взаимодействия, отмечаемых в острую фазу заболевания, в течение длительного периода может влиять на развитие хронического ремоделирования миокарда. Наконец, данные об ухудшении энергетического состояния миокарда у таких больных могут служить дополнительными свидетельствами и согласуются с результами оценки метаболизма в период нагрузки. Более низкое отношение ФК/γАТФ у больных с КМП-Т в анамнезе позволяет сделать вывод, что в случае установления таких патологических изменений можно предполагать, по крайней мере отчасти, их влияние на развитие хронического фенотипа КМП-Т. Патологическое энергетическое состояние сердца, по-видимому, не было обусловлено другими заболеваниями, в частности артериальной гипертонией или сахарным диабетом, которые, как известно, отрицательно влияют на энергетическое состояние миокарда [18—20]. Однако указанные патологические изменения отмечаются при более выраженных стадиях сопутствующих заболеваний по сравнению с теми, которые имелись у включенных в исследование больных, перенесших КМП-Т (ни один из участников исследования не принимал более 1 антигипертензивного или гипогликемического препарата, а сопутствующие заболевания эффективно лечились за счет применения такой терапии в отсутствие каких-либо признаков поражения органов-мишеней).

7. Почему в ходе выполнения данного исследования измеряли концентрацию в крови биомаркеров поражения миокарда и воспаления?

Учитывая выраженный и распространенный отек миокарда в острой стадии КМП-Т, для которого характерно медленное разрешение, авторы считали важным исследовать уровень про- и противоспалительных факторов у таких больных в отдаленные сроки после острого эпизода КМП-Т. Несмотря на то что средняя концентрация провоспалительных цитокинов в крови была выше в группе больных с КМП-Т в анамнезе, различия между группами по этому показателю не достигали уровня статистической значимости. Следовательно, нельзя исключить наличие в таких случаях слабовыраженного системного воспаления или воспаления в миокарде, что требует изучения в ходе выполнения исследований, включающих большее число больных. Точно так же, несмотря на то что группы статистически значимо не различались по концентрации МНУП, у участников с КМП-Т в анамнезе они были выше принятых нормальных уровней в покое. Повышение концентрации МНУП выше нормы могло отражать повышенное растяжение миокарда вследствие увеличения давления наполнения, а также устойчивое слабовыраженное воспаление в миокарде или оба таких фактора. Для уточнения указанных механизмов повышения концентрации МНУТ необходимы дальнейшие исследования. Следует также отметить, что, по мнению авторов данного исследования, его статистическая мощность не была достаточной для оценки различий между группами по уровню биомаркеров в крови, так что результаты этой части исследования могут быть использованы только для выдвижения гипотезы.

8. Каковы основные недостатки данного исследования?

Во-первых, протокол исследования не позволял определенно ответить на вопрос, были ли выявленные патологические изменения следствием КМП-Т или имелись до развития КМП-Т и способствовали ее развитию. Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы установить выявляемые факторы, предрасполагающие к развитию КМП-Т, и оценить возможность профилактики КМП-Т за счет воздействия на такие факторы. Более того, важно установить причины и последствия КМП-Т, а также возможные патофизиологические звенья такого тяжелого заболевания.

Авторы данного исследования допускают, что в ходе его выполнения была возможна систематическая ошибка, связанная с отбором больных. Так, больные с более выраженными клиническими проявлениями могли чаще соглашаться на участие в исследовании. Более того, для ответа на поставленные вопросы в будущем может потребоваться выполнение проспективного исследования.

9. Каково научное значение полученных в исследовании результатов?

В целом результаты данного исследования, восполняют недостаток важной информации о приемлемых подходах к наблюдению за больными, перенесшими КМП-Т. Во многих описательных исследованиях в основном уделяли внимание острым проявлениями КМП-Т. Получение данных о восстановлении ФВ ЛЖ у больных с КМП-Т вводило в заблуждение членов медицинского сообщества по поводу преходящего характера КМП-Т, а также спонтанного излечения больных с таким заболеванием. Несмотря на широко известные данные о ранней смертности больных с КМП-Т [21—23] и установленными клиническими проявлениями, которые могут сопровождаться повышенными риском развития неблагоприятного исхода [24, 25], отсутствовали данные о патофизиологических показателях и клиническом состоянии больных в отдаленные сроки после острого эпизода КМП-Т. Таким образом, по-видимому, можно считать, что в ходе выполнения представленного исследования впервые были получены данные о том, что клинические проявления и объективные признаки КМП-Т в отдаленные сроки после острого эпизода заболевания сходны с синдромом С.Н. Такие данные должны повлиять на клиническую практику, в основном на консультирование больных и их наблюдение, а также должны стать основанием для выполнения дальнейших исследований с целью определения терапии, применение которой могло бы уменьшить выраженность симптомов заболевания, а также улучшить прогноз.