АД — артериальное давление

ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии

ИМС — индекс мощности сердца

ИССС — индекс системного сосудистого сопротивления

КШ — кардиогенный шок

ЛА — легочная артерия

ЛЖ — левый желудочек

ОИМ — острый инфаркт миокарда

ОИТ — отделение интенсивной терапии

ПЖ — правый желудочек

ПЖЭМ — поддержание жизни с помощью

экстракорпоральных методов

ППИД — препараты положительного инотропного

действия

СИ — сердечный индекс

СрАД — среднее артериальное давление

ССП — сосудосуживающие препараты

ФВ — фракция выброса

ЧСС — частота сердечных сокращений

Смертность больных с кардиогенным шоком (КШ), развившимся вследствие острого инфаркта миокарда (ОИМ), остается высокой даже в случае раннего выполнения реваскуляризации [1]. Сосудосуживающие препараты (ССП) назначают примерно 90% больных с КШ, что в клинических рекомендациях США и Европы соответствует классу рекомендаций II и уровню доказательности С [2, 3]. Основанием для использования ССП при тяжелом КШ служит то, что у многих больных имеется определенная связь между кровотоком в органах-мишенях и уровнем артериального давления (АД), причем низкий уровень АД связан с повышенным риском смерти [4]. Однако такие рекомендации в большинстве случаев отражали мнение экспертов в связи с отсутствием результатов РКИ по сравнению эффектов применения разных ССП у больных с КШ [5—7]. Результаты анализа данных о больных с КШ (n=280), которые были включены в РКИ по сравнительной оценке эффектов применения допамина и норадреналина [8], свидетельствовали, что применение допамина сопровождалось увеличением смертности в течение 28 дней по сравнению с использованием норадреналина. Учет этих результатов привел к продолжающемуся снижению частоты применения допамина по таким показаниям [9].

Норадреналин и адреналин в настоящее время представляют собой наиболее часто применяемые в клинической практике ССП [4, 9—12]. Результаты исследований по сравнительной оценке эффективности применения адреналина и норадреналина у больных с септическим шоком свидетельствовали об отсутствии различий между этими препаратами по частоте развития неблагоприятных исходов [13]. Как бы там ни было, указанные препараты могут оказывать определенный специфических эффект у больных с КШ, который может влиять на клинические исходы. Вероятность наличия термогенного эффекта у норадреналина меньше, чем у адреналина и, следовательно, можно предполагать более желательное влияние норадреналина на потребление миокардом кислорода [14]. Применение норадреналина в остром периоде КШ ишемической природы приводит к благоприятному влиянию на функцию миокарда [15, 16]. Напротив, применение адреналина может привести к увеличению сердечного индекса (СИ) и способствовать очень быстрой доставке доступных питательных веществ к сердцу за счет образования лактата [17]. Результаты двух ретроспективных исследований в дальнейшем позволяли предположить, что применение адреналина может оказывать отрицательное влияние, которое сопровождалось более выраженным увеличением содержания биомаркеров повреждения сердечно-сосудистой системы у больных с КШ [10, 18]. Более того, несмотря на такие возможные отрицательные эффекты, адреналин продолжают использовать при наиболее тяжелых формах КШ, развившегося вследствие ОИМ. Однако ни одно из указанных эффектов не изучалось проспективно в такой клинической ситуации. В соответствии с недавно опубликованным согласованным мнением экспертов Американской ассоциации кардиологов рекомендуется выполнение РКИ с целью установления оптимального ССП у больных с КШ [19].

Сравнить эффективность применения адреналина и норадреналина по влиянию на гемодинамику, а также переносимость таких препаратов у больных с КШ, обусловленным ОИМ, которым выполняли чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА).

Многоцентровое проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, которое было выполнено в 9 отделениях интенсивной терапии (ОИТ), расположенных во Франции, в период с сентября 2011 г. по август 2016 г; максимальная продолжительность наблюдения 60 сут.

В исследование включали больных старше 18 лет, характеристики которых удовлетворяли следующим критериям: 1) КШ вследствие ОИМ, по поводу которого было выполнено успешное ЧВКА; 2) уровень систолического АД менее 90 мм рт.ст. или среднего артериального давления (СрАД) менее 65 мм рт.ст. в отсутствие применения ССП или потребности в применении ССП в связи с артериальной гипотонией; 3) СИ менее 2,2 л/мин/м² в отсутствие применения ССП или препаратов положительного инотропного действия (ППИД); 4) давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) более 15 мм рт.ст. или эхокардиографические признаки высокого давления в легочной артерии (ЛА); 5) фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40% в отсутствие применения вмешательств, направленных на улучшение сократительной способности миокарда (такой критерий не учитывался в случае применения допамина, норадреналина, адреналина, добутамина или милринона); 6) наличие хотя бы одного из признаков гипоперфузии тканей (например, мраморность кожных покровов, олигурия, повышенная концентрация лактата в крови, измененное сознание); 7) установленный катетер в ЛА. В случае применения ССП до рандомизации введение исследуемого препарата должно было начинаться не позднее 6 ч после начала применения ССП без использования слепого метода. Критерии исключения: шок другой этиологии, наличие экстренных показаний к поддержанию жизни с помощью экстракорпоральных методов (ПЖЭМ), возраст моложе 18 лет; остановка кровообращения, сопровождающаяся ранними признаками аноксии мозга, сепсис, токсическая и обструктивная кардиомиопатия, отсутствие медицинского страхования больного, отсутствие у взрослого больного правовой защиты, мнение лечащего врача об умирании больного. (Умирание определялось по наличию признаков неизбежной смерти в отсутствие возможности каких-либо терапевтических вмешательств.) Подробно исходные характеристики больных представлены в таблице.

Рандомизация выполнялась с помощью компьютера с использованием блоковой рандомизации по 4 блока и стратификации в зависимости от определенного ОИТ. Данные о распределении больного в группу определенной тактики и идентификационный номер больного содержались в непрозрачных запечатанных конвертах, которые вскрывал независимый фармацевт, занимавшийся подготовкой исследуемых препаратов к введению. Шприцы с норадреналином и адреналином готовил фармацевт ex tempore. Каждый шприц затем был маркирован с указанием только идентификационного номера больного. Врачи, медицинские сестры и персонал исследовательских центров не имели информации о результатах распределения больных в группу определенной тактики.

Дозу ССП выражали в микрограммах на килограмм массы тела больного в 1 мин (в мкг/кг/мин). Дозы ССП увеличивали на 0,02 мкг/кг/мин (или быстрее в случае необходимости). Целевое СрАД составляло от 65 до 70 мм рт.ст. При включении в исследование (час 0) содержимое шприца, заполненного исследуемым ССП с использованием слепого метода, добавляли к вводимому без использования слепого метода ССП, и при повышении СрАД медицинская сестра умешала дозу ССП, вводимого без использования слепого метода, и затем прекращала его введение.

Возможность стойкого прекращения введения ССП рассматривалась через 24 ч после достижения стабильности гемодинамики в отсутствие введения ССП. Если в течение этого периода СрАД снижалось до уровня, соответствующего диапазону от менее 65 до 70 мм рт.ст., введение исследуемого препарата возобновляли. После этого при клинической необходимости вводили ССП без использования слепого метода. В случае невозможности достичь СрАД, соответствующего диапазону от 65 до 70 мм рт.ст., или в случае развития аритмий, устойчивых к терапии в период применения исследуемого препарата, лечащий врач мог перевести больного на применение ССП без использования слепого метода. Все другие типы лечения назначались по усмотрению лечащего врача.

При обследовании в час 0 (рандомизация), час 2, час 4, час 6, час 12, час 24, час 48 и час 72 регистрировали основные показатели жизнедеятельности, систолическое АД, диастолическое АД, СрАД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), давление в правом предсердии, систолическое давление в ЛА, диастолическое давление в ЛА, среднее давление в ЛА, ДЗЛА, степень насыщения смешанной венозной крови кислородом (SVO₂), СИ, ФВ ЛЖ по данным эхокардиографии, газовый состав артериальной и смешанной венозной крови, концентрацию лактата в артериальной крови, а также учитывали применяемые дозы ССП (суммарные и максимальные). Биологические показатели, результаты микробиологического исследования и данные о применяемых антибиотиках отмечали для первых 7 дней и затем через 14, 21 и 28 дней.

Образцы крови для анализа брали в час 0, час 24, час 48 и час 72 и хранили в исследовательском центре при температуре –20 °С и в последующем в центральной лаборатории при температуре –80 °С. Измеряли концентрацию в крови дифференцирующего фактора роста 15-го типа, концентрацию высокочувствительного тропонина Т в крови и N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида.

Расчет таких показателей, как СИ, индекс доставки кислорода, индекс системного сосудистого сопротивления (ИССС) и индекс ударного объема, выполняли с помощью стандартных формул. В момент госпитализации в ОИТ и при включении в исследование выполняли оценку по упрощенной шкале физиологического состояния II (Simplified Acute Physiology Score — SAPS); для первых 7 дней, а затем через 14, 21 и 28 дней выполняли расчет по шкале последовательной оценки недостаточности органов (Sequential Organ Failure Assessment — SOFA).

Основной показатель эффективности и безопасности: изменение С.И. Основной показатель безопасности: частота развития устойчивого к лечению К.Ш. Устойчивый к лечению КШ диагностировали при наличии стойкой артериальной гипотонии, гипоперфузии органов-мишеней и гиперлактатемии, а также при применении высоких доз ППИД и ССП.

Дополнительные показатели эффективности: изменение других показателей гемодинамики, индекс мощности сердца (ИМС), частота применения ППИД, концентрация лактата в крови и клиренс лактата, концентрация биомаркеров и изменение оценки по шкале SOFA в течение первых 72 ч.

При оценке безопасности специально оценивали частоту развития таких аритмий, как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и фибрилляция предсердий.

Из 163 обследованных больных 106 не были включены в исследование преимущественно в связи с наличием признаков умирания (n=34), остановки кровообращения, сопровождавшейся ранними признаками аноксии мозга (n=30), и ранними признаками потребности ПЖЭМ (n=22). В целом в исследование были включены 57 больных: в группу адреналина и группу норадреналина 27 и 30 больных соответственно. За исключением различий по половому составу между 2 группами не было существенных различий. До включения в исследование были успешно реанимированы после остановки кровообращения в группе адреналина и группе норадреналина 41 и 60% больных соответственно (p=0,19). При включении в исследование у 98% больных выполнялась искусственная вентиляция легких.

У всех включенных в исследование больных была выполнена успешная неотложная реваскуляризация миокарда с помощью ЧВКА, к концу выполнения которого достигался кровоток, соответствующий 3-й степени по классификации TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction). Группы не различались по частоте применения ССП. Баллон для внутриаортальной баллонной контрпульсации после выполнения ЧВКА в группе адреналина и группе норадреналина был установлен у 59 и 50% больных соответственно (p=0,60). Ни у одного больного не отмечено развитие механических осложнений ОИМ.

По данным анализа, выполненного исходя из допущения, что у всех больных применялось назначенное лечение, и с учетом данных об умерших больных или больных, у которых потребовалась имплантация устройств для ПЖЭМ как наименее благоприятный исход, основной показатель эффективности (изменение СИ) статистически значимо не различался между группой адреналина и группой норадреналина (p=0,43). Однако по данным, полученным в час 2 и час 4, отмечалось кратковременное увеличение СИ в группе адреналина по сравнению с группой норадреналина (p=0,011 и 0,036 соответственно). В то же время в группе адреналина по сравнению с группой норадреналина отмечалось статистически значимое увеличение основного показателя безопасности (частота развития устойчивого к лечению шока): такие исходы отмечались у 37 и 7% больных соответственно (p=0,011). Учитывая увеличение частоты развития устойчивого к лечению шока в группе адреналина, члены комитета по наблюдению за данными и безопасностью приняли решение о досрочном прекращении исследования. Следует отметить, что при планировании исследования такой неблагоприятный исход не предполагалось оценивать в качестве основного показателя безопасности. Однако в ходе выполнения исследования систематически следили за развитием устойчивого к лечению шока и стали тщательно оценивать после получения от группы наблюдателей информации о непредполагаемом увеличении частоты развития такого исхода в течение 1-го года после начала исследования. Следовательно, несмотря на то что указанный исход не был определен до начала исследования, он был определен в ходе выполнения исследования.

Дозы исследуемых препаратов, которые необходимо было вводить для достижения СрАД 70 мм рт.ст., в группе адреналина и группе норадреналина составляли 0,7±0,5 и 0,6±0,7 мкг/кг/мин соответственно (p=0,66). Не отмечалось статистически значимых различий между группами по продолжительности применения ССП (p=0,15), дозам ССП в различные моменты (с часа 0 до часа 72; p=0,66), а также по максимальной дозе ССП (p=0,79). Изменение систолического АД, диастолического АД и СрАД в течение первых 3 дней после начала исследования было сходным в обеих группах (p=0,11; 0,13 и 0,80 соответственно).

В группе адреналина статистически значимо увеличивалась ЧСС, в то время как в группе норадреналина ЧСС статистически значимо не изменялась (p=0,031 для сравнения между группами). Не отмечалось и статистически значимых различий между группами по изменению индекса ударного объема и ИМС (p=0,25 и 0,064 соответственно). Двойное произведение (косвенный показатель потребления миокардом кислорода) увеличилось в группе адреналина и не изменилось в группе норадреналина. Венозно-артериальный градиент парциального давления двуокиси углерода (рСO₂) был сходным в группе адреналина и группе норадреналина (p=0,59). В обеих группах отмечалось прогрессирующее уменьшение среднего индекса системного сосудистого сопротивления (ИССС) в отсутствие статистически значимых различий между группами по такому показателю (p=0,44).

Среднее давление в ЛА и ДЗЛА было сходным в обеих группах (p=0,48 и 0,38 соответственно). Кроме того, в обеих группах отмечалось сходное прогрессирующее увеличение ФВ ЛЖ (p=0,87).

Результаты анализа частоты применения ППИД свидетельствовали, что частота применения добутамина в группе адреналина и группе норадреналина была сходной и достигала 67% (p=0,99). Средняя продолжительность применения добутамина в группе адреналина достигала 22 ч (от 7 до 72 ч), а в группе норадреналина — 90 ч (от 63 до 161 ч; p=0,0009 для сравнения между группами). Не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте применения добутамина в определенные моменты исследования (с часа 0 до часа 72; p=0,78) и максимальной вводимой дозе добутамина (p=0,88).

Результаты анализа метаболических показателей в течение первых 24 ч свидетельствовали о связи между применением адреналина и наличием метаболического ацидоза (p=0,0004), а также увеличением уровня лактата в крови (p<0,0001). В то же время при применении норадреналина отмечалось увеличение pH крови и снижение концентрации лактата в крови. Выведение лактата из крови начиналось намного раньше и с большей скоростью в группе норадреналина (p<0,0001). Динамика насыщения артериальной крови кислородом (SVO₂), индекс потребления кислорода и индекс доставки кислорода в ходе выполнения исследования были сходными в обеих группах (p=0,20, 0,67 и 0,69 соответственно).

Результаты анализа частоты развития дисфункции органов свидетельствовали, что оценка по шкале SOFA, а также компоненты такой шкалы статистически значимо не различались между группами как при включении в исследование, так и в период наблюдения за больными (p=0,44). В ходе выполнения исследования не отмечалось статистически значимых различий между группами по вариабельности таких показателей, как концентрация в крови креатинина и мочевины, выраженности диуреза, а также уровню в крови аспартатаминотрансферазы и билирубина. В группе норадреналина по сравнению с группой адреналина отмечалось более быстрое снижение концентрации аланинаминотрансферазы в крови (p=0,011). Частота применения терапии, замещающей функцию почки, в группе адреналина и группе норадреналина достигала 26 и 7% соответственно (p=0,07). В течение первых 72 ч не было отмечено статистически значимых различий по уровню таких биомаркеров в крови, как N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида и кардиоспецифический тропонин Т (p=0,20 и 0,21 соответственно). Напротив, концентрация такого прогностического маркера осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, как дифференцирующий фактор роста 15-го типа, был существенно выше в группе адреналина по сравнению с группой норадреналина в период между часом 24 и часом 72 (p=0,002).

Частота развития аритмий статистически значимо не различалась между группой адреналина и группой норадреналина (аритмии развились у 41 и 33% больных соответственно; p=0,56). В группе адреналина 2 больных были переведены на введение норадреналина без использования слепого метода в связи с развитием устойчивой желудочковой тахикардии.

В течение 60 дней наблюдения в группе адреналина и группе норадреналина умерли 52 и 37% больных соответственно (p=0,25). Применение адреналина по сравнению с норадреналином сопровождалось тенденцией к увеличению смертности в течение первых 7 дней (p=0,08) и статистически значимым увеличением комбинированного показателя общей смертности или потребности в ПЖЭМ в течение первых 7 дней (p=0,031). Отмечалась также тенденция к увеличению комбинированного показателя общей смертности или потребности в ПЖЭМ в течение первых 28 дней (p=0,064).

У больных с КШ, развившимся вследствие ОИМ, использование адреналина по сравнению с норадреналином оказывало сходное влияние на уровень АД и СИ, но было связно с более высоким риском развития устойчивого к лечению шока.

1. В чем состоит актуальность уточнения тактики ведения больных с кардиогенным шоком, обусловленным острым инфарктом миокарда?

Имеются данные, что примерно в 6—10% случаев течение ОИМ с подъемом сегмента ST осложняется развитием КШ [20]. До внедрения методов реваскуляризации в клиническую практику смертность больных с КШ достигала 72—81% [21, 22]. По-видимому, единственным наиболее важным прогрессом в лечении КШ были результаты исследования SHOCK (Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock), в ходе выполнения которого была установлена эффективность ранней реваскуляризации для снижения смертности больных с ОИМ, осложнившимся КШ [23]. Такие данные повлияли на клиническую практику и, по данным популяционных исследований, обусловили снижение смертности больных с КШ [20]. Однако результаты современных исследований свидетельствуют, что смертность больных с КШ остается очень высокой, достигая 30—34% [20, 24]. В связи с этим члены рабочей группы экспертов подчеркивают необходимость дальнейшего изучения КШ, включая исследования для установления оптимальной вазоактивной терапии [19]. Таким образом, роль исследования B. Levy и соавт. [25] определяется тем, что его результаты расширяют ограниченную доказательную информацию об ответной реакции на введение ССП, которую оценивали с помощью гемодинамических и биохимических показателей у больных с ОИМ, осложнившимся КШ, т. е. у больных, имеющих очень высокий риск развития неблагоприятного исхода.

2. Изучались ли ранее эффекты применения адреналина у больных с кардиогенным шоком и чем данное исследование отличалось от ранее выполненных исследований?

Ранее было выполнено лишь одно контролируемое исследование по оценке эффективности применения адреналина при КШ, в которое были включены 30 больных с острой или хронической сердечной недостаточностью и КШ, устойчивым к применению допамина [25]. Больных распределяли в группу изолированного применения адреналина и группу сочетанного применения добутамина и норадреналина. В ходе выполнения такого исследования, которое не имело достаточной статистической мощности для оценки частоты развития клинических исходов, не было установлено статистически значимых различий между группами по СИ или СрАД, но применение адреналина сопровождалось более высокой ЧСС и концентрацией лактата в крови.

В данном РКИ, выполненном тем же автором и включавшем 57 больных с КШ ишемической природы, которых распределяли в группу адреналина и группу норадреналина, не было выявлено статистически значимых различий между группами по основному показателю изменения СИ и большинству дополнительных гемодинамических показателей, включая СрАД, ИССС, ИМС, систолическое давление в ЛА, ДЗЛА, ФВ ЛЖ, а также по концентрации биомаркеров в крови или частоте развития аритмий. Однако применение адреналина сопровождалось более высокой ЧСС и концентрацией лактата в крови, но также и меньшей продолжительностью дополнительного применения ППИД.

3. Что нового стало известно об эффектах применения адреналина при кардиогенном шоке, обусловленном острым инфарктом миокарда, в результате выполненного исследования?

При планировании данного РКИ учитывали результаты ранее выполненных исследований по оценке эффективности применения адреналина при КШ, который развивался вследствие наиболее частых причин. В ходе выполнения данного исследования была получена информация, которая дополняет имевшиеся представления о временных гемодинамических и биохимических эффектах применения адреналина в качестве препарата первого ряда при К.Ш. Результаты исследования указывают на то, что тщательный подбор доз адреналина и норадреналина до целевого СрАД приводит к сходной ответной реакции гемодинамики, кроме некоторых различий, которые могут отражать различия в их фармакологических характеристиках.

4. Чем различаются адреналин и норадреналин по фармакологическим характеристикам?

Во-первых, адреналин оказывает более выраженное влияние на активность β₁-адренорецепторов и, следовательно, оказывает более выраженное хроно- и инотропное действие по сравнению с норадреналином. Такой активностью можно объяснить меньшую частоту дополнительного использования ППИД и более выраженный хронотропный эффект. В клинической практике такие данные могут быть основанием для того, чтобы считать, что применение адреналина будет иметь преимущества по сравнению с норадреналином у больных с брадикардией, но при этом приведет к отрицательным эффектам у больных с ишемией, имевшейся до начала лечения брадикардии, или у больных с высоким риском развития аритмий. Во-вторых, увеличение частоты развития лактат-ацидоза, связанное с применением адреналина (такой лактат-ацидоз также обозначают как лактат-ацидоз В с неустановленной причиной), было ранее описано у больных с септическим шоком, что, возможно, обусловлено чрезмерной вазоконстрикцией сосудов внутренних органов за счет стимуляции α-адренорецепторов [25—27]. Клиническое значение такой информации, по мнению S. van Diepen [28], автора редакционной статьи, посвященной рассматриваемому РКИ, состоит в том, что применение адреналина может становиться вмешивающимся фактором, который влияет на интерпретацию данных о клиренсе лактата как маркера восстановления перфузии органов, кровоснабжаемых сосудами большого круга кровообращения.

5. Насколько надежными можно считать результаты данного исследования о безопасности применения исследуемых препаратов?

Данное небольшое РКИ не имело достаточной статистической мощности для оценки частоты развития неблагоприятных исходов и показателей безопасности, а следовательно, по мнению S. van Diepen [28], интерпретация данных о частоте развития соответствующих клинических исходов должна быть острожной. Результаты исследования свидетельствовали об увеличении комбинированного показателя общей смертности и потребности ПЖЭМ в течение 7 дней наблюдения. Следует отметить, что такой показатель не был заранее определен и протокол исследования не включал критерии начала ПЖЭМ. Следовательно, при использовании показателя ПЖЭМ могла возникнуть систематическая ошибка, связанная с отбором больных. Кстати, отсутствие временны́х различий между применяемой терапией и результатами оценки по шкале Sequential Organ Failure Assessment, уровню СрАД и концентрации биомаркеров в крови могло подтверждать влияние нерандомизированного отбора больных для применения ПЖЭМ.

6. Как следует трактовать данные об увеличении частоты развития устойчивого к лечению кардиогенного шока в группе адреналина по сравнению с группой норадреналина?

Исследование было прекращено досрочно членами комитета по безопасности и наблюдению за данными в связи с более высокой частотой развития КШ, устойчивого к лечению, который диагностировался по таким критериям, как развитие тяжелой дисфункции сердца, повышение концентрации лактата в крови, развитие устойчивой артериальной гипотонии и острое развитие дисфункции органов, несмотря на применение умеренных доз вазоактивных препаратов. Следует, однако, отметить, что такой показатель безопасности стал использоваться спустя 4 года после начала исследования, а интерпретация такого комбинированного показателя затруднена по нескольким причинам. В отчете об исследовании не представлены данные о том, в какой момент оценивался такой показатель, а механизм, за счет которого применение адреналина могло приводить к увеличению частоты развития устойчивого к лечению КШ, не совсем понятен [28]. Кроме того, в отчете об исследовании не представлены данные о частоте развития отдельных компонентов такого комбинированного показателя. Таким образом, возможно, различия по комбинированному показателю частоты развития устойчивого к лечению КШ могли быть обусловлены лишь различиями по единственному компоненту частоты развития лактат-ацидоза В. Нельзя также не учитывать, что в подгруппе больных, у которых применялось ПЖЭМ, часто требуется сопутствующее использование ССП. Таким образом, нельзя исключить влияние вмешивающихся факторов при оценке показателя безопасности, которые были обусловлены систематической ошибкой, связанной с началом ПЖЭМ. Однако определенный вывод об этом сделать не представляется возможным, так как в отчете об исследовании не представлены данные о связи между применением методов ПЖЭМ и развитием устойчивого к лечению К.Ш. Такие данные подчеркивают необходимость выполнения РКИ с достаточной статистической мощностью для оценки клинических исходов, эффективности и безопасности, в которых уменьшалось бы влияние такого вмешивающегося фактора, как применение ПЖЭМ, за счет использования стандартизованных критериев в ее начала.

7. В какой степени можно считать обоснованным выбор норадреналина в качестве препарата сравнения?

Выбор норадреналина в качестве активного контроля представляется приемлемым, и, вероятно, был обусловлен результатами исследования SOAP II (Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients), которое представляет собой самое крупное и наиболее тщательно выполненное исследование по оценке эффективности применения ССП у больных с любыми формами шока [8]. В ходе выполнения этого исследования в подгруппе больных с КШ (n=280) применение норадреналина сопровождалось снижением риска смерти через 28 дней после рандомизации по сравнению с использованием допамина. Однако, несмотря на многие положительные характеристики исследования SOAP II, к его ограничениям следует отнести отсутствие практического определения КШ, а также недостаточно полную информацию о времени развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и временны́х показателях, связанных с реваскуляризацией, а также включение больных с механизмами развития шока (шок, связанный с обструкцией сосудов, поражением клапанов или перенесенной операцией на сердце), при которых обычно не применяют допамин.

8. Как может влиять неоднородность гемодинамических характеристик кардиогенного шока на результаты прямого сравнения эффективности применения лекарственных средств?

Попытки прямого сравнения лекарственных препаратов при лечении больных с КШ все чаще приводят к осознанию неоднородности КШ по гемодинамическим характеристикам. В ходе выполнения ранних исследований было установлено, что КШ, обусловленный ОИМ, характеризуется низким СИ, высоким системным сосудистым сопротивлением и высоким давлением наполнения ЛЖ [29]. Несмотря на то что «холодный» и «влажный» фенотип нарушения гемодинамики остается наиболее распространенным при КШ, результаты ретроспективного анализа данных об участниках исследования SHOCK и участниках относительно недавно выполненных регистров позволили установить и другие фенотипические типы нарушений гемодинамики, включая так называемый вазодилататорный КШ, эуволемический КШ, КШ с нормальным уровнем АД, КШ, обусловленный поражением правого желудочка (ПЖ), а также КШ, обусловленный поражением обоих желудочков [19]. Такие фенотипы характеризуются снижением СИ, но результаты указанных исследований свидетельствуют о возможной вариабельности системного сосудистого сопротивления, ДЗЛА и показателей функции ПЖ (т.е. давление в правом предсердии/давление заклинивания легочных капилляров, индекс ударной работы ПЖ и индекс пульсативности ЛА) [30—32]. Следует отметить отсутствие исследований по оценке эффектов вазоактивных препаратов у больных с КШ, в ходе выполнения которых изучалось различие в их действии при разных гемодинамических фенотипах К.Ш. Таким образом, указанные перспективы в оценке эффективности препаратов для лечения КШ не должны рассматриваться как попытки выделения какого-либо препарата в качестве средства первого ряда для лечения больных с КШ, но скорее подчеркивают необходимость учета гемодинамических фенотипов КШ при планировании будущих исследований, а также могут быть основанием для уточнения роли стандартных методов наблюдения за гемодинамикой и использования полученных с их помощью данных при лечении больных с КШ.

9. Что все-таки можно отнести к положительным характеристикам данного исследования?

Как бы там ни было, в данном РКИ был использован тщательно разработанный протокол для сравнения эффектов 2 ССП, наиболее часто применяемых при КШ, а результаты исследования предоставляют важную информацию об изменении гемодинамических и биохимических показателей в зависимости от времени использования адреналина и норадреналина. Изучение эффектов ССП у больных с КШ всегда представляло большие трудности, и результаты данного предварительного исследования, несомненно, добавляют важную информацию, которая, однако, должна быть уточнена в будущем с помощью доказательств более высокого качества. Постепенное осознание неоднородности КШ подчеркивает необходимость в усовершенствовании классификации тяжести и гемодинамических фенотипов КШ, а также соответствующих этиологических факторов, которое может помочь в разработке более точных терапевтических подходов к лечению таких больных, имеющих очень высокий риск развития неблагоприятных исходов. Следует, однако, отметить, что в настоящее время, по утверждению S. van Diepen [28], отсутствуют научные данные, подтверждающие мнение, что при разных фенотипах КШ требуется индивидуальный подход к лечению.