Использование аспирина с целью снижения риска развития первого осложнения сосудистого заболевания у больных со средним уровнем риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)

Авторы:
  • Редакция
Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия, архив до 2019). 2018;11(3): 4-9
Просмотрено: 746 Скачано: 245

ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение

ИМ — инфаркт миокарда

НЯ — нежелательное явление

ПНМК — преходящее нарушение мозгового кровообращения

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

ФР — фактор риска

ХС — холестерин

Предпосылки к проведению исследования

Имеются убедительные данные о роли аспирина (ацетилсалициловой кислоты) в подавлении агрегации тромбоцитов с целью вторичной профилактики осложнений коронарной болезни сердца и сосудисто-мозговых заболеваний [1]. Преимущества применения аспирина при остром коронарном синдроме или ранее перенесенном инфаркте миокарда (ИМ), инсульте или преходящем нарушении мозгового кровообращения подтверждены в ходе выполнения более 200 исследований, включавших более 200 000 больных [2]. В соответствии с рекомендациями нескольких профессиональных обществ и правительственных учреждений считается обоснованным прием аспирина больными, имеющими клинические проявления сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), у которых 10-летний риск развития ИМ или инсульта превышает 20% [3—5].

Мнение о роли применения аспирина с целью первичной профилактики ИМ и инсульта в подгруппах больных со средним риском развития первого осложнения ССЗ остается противоречивым, несмотря на проведение РКИ в течение 30 лет. Основная проблема интерпретации полученных данных связана с низким, но отчетливо выявляемым риском развития кровотечений, тяжесть которых варьируют от развития синяков и носовых кровотечений до менее частых, но опасных для жизни желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) и геморрагического инсульта. Такие отрицательные эффекты аспирина, а также его непереносимость ограничивают его использование у лиц с низким 10-летним риском развития ИМ или инсульта. В РКИ, результаты которых были опубликованы в период с 1988 по 2005 г., были включены 100 000 участников, а общий объем наблюдения за ними достигал 700 000 человеко-лет [6—11]. У большинства участников таких исследований 10-летний риск развития ИМ или инсульта был менее 10%. Результаты указанных РКИ обычно подтверждали обоснованность приема 75—150 мг аспирина в сутки для профилактики ИМ или инсульта. С 2005 г. было выполнено 6 дополнительных исследований по оценке эффектов применения аспирина (по 81—100 мг/сут) с целью первичной профилактики: причем результаты 4 из них были опубликованы [12—15]. В ходе выполнения таких исследований были получены менее убедительные данные. В связи с этим рекомендации становились менее однозначными и указывали как на обоснованность применения аспирина с целью первичной профилактики, так и на ее отсутствие [4, 5, 16]. В последующем в США отмечалась тенденция к снижению частоты применения аспирина с целью первичной профилактики, в том числе как в группе лиц с 10-летним риском развития осложнений ССЗ от 10 до 20%, так и в группе пациентов, у которых этот риск превышает 20%; вероятно, это связано с неопределенностью соотношения риска и преимущества приема низкой дозы аспирина [17]. Полученные недавно данные о возможных преимуществах приема аспирина с целью профилактики рака кишечника также следует учитывать при оценке в целом соотношения риска и преимущества применения аспирина с целью первичной профилактики.

Цели исследования

Оценить эффективность применения аспирина в виде таблеток с кишечнорастворимой оболочкой по 100 мг/сут по сравнению с плацебо для снижения частоты развития ИМ, инсульта и связанных с ними осложнений ССЗ у лиц, имеющих средний риск развития этих осложнений (соответствующий 10—20% риску развития коронарной болезни сердца в течение 10 лет) за исключением больных с сахарным диабетом (СД).

Кроме того, в ходе выполнения исследования оценивали безопасность и переносимость приема аспирина у таких лиц в условиях снижения риска развития осложнений ССЗ в популяции.

Схема исследования

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, выполненное в основном в учреждениях первичного звена здравоохранения, расположенных в 7 странах (Германия, Италия, Ирландия, Польша, Испания, Соединенное Королевство и США); средняя продолжительность наблюдения 60 мес (медиана продолжительности наблюдения 1858 дней; межквартильный диапазон от 1475 до 2209 дней).

Участники

В исследование включали мужчин в возрасте 55 лет и старше при наличии 2—4 факторов риска (ФР) развития осложнений ССЗ и женщин в возрасте 60 лет и старше при наличии 3 ФР или более. При включении в исследование учитывали следующие ФР:

— концентрация в крови общего холестерина (ХС) или ХС липопротеинов низкой плотности более 5,18 и 3,367 ммоль/л соответственно у мужчин и более 6,126 и 4,144 ммоль/л соответственно у женщин (независимо от применяемой в настоящее время терапии);

— курение в настоящее время (курение любого количества сигарет в течение предшествующих 12 мес);

— низкая концентрация ХС липопротеинов высокой плотности (менее 1,036 ммоль/л);

— повышенный уровень артериального давления (систолическое артериальное давление более 140 мм рт.ст.);

— применение антигипертензивных препаратов;

— семейный анамнез преждевременного развития осложнений ССЗ.

В целом риск развития осложнений ССЗ у участников исследования в среднем считался средним (соответствовал 10-летнему риску развития коронарной болезни сердца от 10 до 20%). Такой риск соответствовал 20—30% риску развития ССЗ в течение 10 лет в популяции.

Подробно исходные характеристики участников исследования представлены в таблице.

Таблица. Исходные характеристики участников исследования Примечание. * — данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана (диапазон), если не указано другое; ** — оценка по шкале риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, Американского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов. ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; САД — систолическое артериальное давление; КБС — коронарная болезнь сердца; ССЗОА — сердечно-сосудистое заболевание, обусловленное атеросклерозом.
При определении критериев включения в исследования учитывали различные калькуляторы расчета риска, которые используют в странах Европы и США.

Критерии исключения:

— наличие в анамнезе осложнения такого сосудистого заболевания, инсульт, ИМ, выполнение ангиопластики или стентирования коронарных артерий; коронарного шунтирования; клинически значимые аритмии, застойная сердечная недостаточность или вмешательство на сосудах.

— высокий риск ЖКК и других кровотечений, в том числе наличие в анамнезе язвы желудка или двенадцатиперстной кишки или ЖКК;

— необходимость в сопутствующем применении антикоагулянтов;

— частое применение нестероидных противовоспалительных препаратов.

Учитывая сложность учета многих факторов, влияющих на эффективность применения аспирина у больных с СД, таких больных было решено не включать в данное исследование. Причем следует отметить, что обычно риск развития осложнений ССЗ у больных с СД считается более высоким.

Вмешательство

Участников в соотношении 1:1 распределяли в группе приема аспирина в виде таблеток с кишечнорастворимой оболочкой по 100 мг/сут (группа аспирина) или группу приема плацебо 1 раз в сутки (группа плацебо). В ходе выполнения исследования информацию об участниках получали во время посещения ими врача первичного звена здравоохранения, а также с помощью контактов по телефону и анализа информации, содержащихся в медицинской документации, которые направлялись для подтверждения. Каждые 6 мес собирали информацию, полученную при ежегодном посещении участником исследовательского центра и ежегодном контакте по телефону. Участников наблюдали до последнего контакта с ними; данные об изучаемых клинических исходах старались получить в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной комбинированный показатель эффективности: частота (продолжительность периода до развития) первого из таких подтвержденных неблагоприятных исходов, как ИМ, инсульт, смерть от осложнений ССЗ, нестабильная стенокардия или преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК).

Дополнительные комбинированные показатели: частота (продолжительность периода до развития) таких первых неблагоприятных исходов, как ИМ или инсульт, а также отдельных компонентов такого дополнительного комбинированного показателя; нестабильная стенокардия; ПНМК и смерть от любой причины.

Кроме того, в ходе выполнения исследования была возможность оценить влияние приема аспирина на частоту развития любого рака в исследуемой популяции, за исключением рака кожи, не связанного с развитием меланомы (о подробных результатах такой оценки будет сообщено позднее).

В ходе наблюдения за безопасностью оценивали частоту развития геморрагических осложнений, которые в соответствии с критериями GUSTO классифицировали как тяжелые, умеренные и слабовыраженные.

Все случаи развития ИМ, инсульта, смерти от осложнений ССЗ, нестабильной стенокардии, ПНМК и кровотечений подтверждались членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о распределении участников в группу определенной тактики лечения.

Результаты

В период между 5 июля 2007 г. и 15 ноября 2016 г. в 501 исследовательском центре в исследование были включены 12 546 участников, которых распределяли в группу аспирина (n=6270) или группу плацебо (n=6276). В течение примерно 6 лет наблюдения в целом каждый участник 9 раз посетил исследовательский центр. В ходе выполнения исследования 29,6% участников стойко прекратили прием исследуемого препарата (в группе аспирина и группе плацебо 29,4 и 29,9% участников соответственно). Наиболее частые 5 причин досрочного прекращения приема исследуемого препарата были отказ от продолжения участия в исследовании, другие причины, потеря контакта с участником и смерть, которые отмечались в 13,5, 10,7, 3,3 и 2,2% случаев соответственно, но в отсутствие статистически значимых различий между группами.

Исходные характеристики участников исследования представлены в таблице. В целом средний возраст участников в популяции, данные о которой анализировали исходя из допущения, что все участники принимали назначенное лечение, достигал 63,9±7,1 года, доля женщин составляла 29,7%, курили в настоящее время 28,7% участников, частота повышенного уровня общего ХС достигала у 58,2% участников, а повышенного уровня ХС липопротеинов низкой плотности 45%; повышенный уровень систолического артериального давления или леченая артериальная гипертония отмечались более чем у 60% участников. Средний индекс массы тела достигал 28,37±4,34 кг/м2. Примерно 90% участников были включены в исследование в Германии, Польше и Соединенном Королевстве; в таких странах были включены 24,3, 24,7 и 40,1% участников соответственно. Не было отмечено статистически значимых различий между группами по расчетному риску развития осложнений ССЗ в течение 10 лет, который оценивали по шкале, предложенной экспертами Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов (см. таблицу). Несмотря на то что расчетный риск был несколько меньше целевого, реальная частота развития неблагоприятных исходов в каждой группе, которая была преобразована в частоту развития таких исходов в течение 10 лет, была существенно меньше: в группе аспирина и группе плацебо она составила 8,43 и 8,8% соответственно.

По данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все участники применяли назначенное лечение, частота развития таких неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель эффективности, как ИМ, инсульт, смерть от осложнений ССЗ, нестабильная стенокардия или ПНМК, в группе аспирина и группе плацебо составляла 4,29 и 4,48% соответственно (отношение риска 0,96 при 95% ДИ от 0,81 до 1,13; p=0,6038). Результаты анализа в подгруппах участников с определенными характеристиками свидетельствовали о сходных результатах, оцениваемых по основному показателю, за исключением подгруппы с риском развития осложнений ССЗ, который соответствовал наименьшему квартилю (отношение риска 0,58 при 95% ДИ от 0,35 до 0,97; p=0,015). По данным анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель, в группе аспирина и группе плацебо развились у 3,4 и 4,19% больных соответственно (отношение риска 0,81 при 95% ДИ от 0,64 до 1,02; p=0,0756).

Не было отмечено статистически значимых различий между группами и по дополнительным показателям эффективности. По данным анализа, выполненного исходя из допущения, что у всех участников выполнялось назначенное лечение, частота развития смертельного и несмертельного ИМ в группе аспирина и группе плацебо составляла 1,52 и 1,78% (отношение риска 0,85 при 95% ДИ от 0,64 до 1,11; p=0,2325). Несмертельный И.М., по результатам такого же анализа, в группе аспирина и группе плацебо развился у 1,4 и 1,56% участников (отношение риска 0,90 при 95% ДИ от 0,67 до 1,20; p=0,4562). Однако по данным анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, в группе аспирина по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимое снижение риска развития любого ИМ (отношение риска 0,53 при 95% ДИ от 0,36 до 0,79; p=0,0014) и несмертельного ИМ (отношение риска 0,55 при 95% ДИ от 0,36 до 0,84; p=0,0056).

В ходе выполнения исследования в группе аспирина и группе плацебо умерли 2,55 и 2,57% участников соответственно (отношение риска 0,99 при 95% ДИ от 0,80 до 1,24; p=0,9459). При этом причиной смерти были смертельный ИМ, смертельный инсульт или другие осложнения ССЗ: в группе аспирина и группе плацебо от таких причин умерли 0,78 и 0,94% участников соответственно.

По данным анализа безопасности, ЖКК в группе аспирина и группе плацебо развились у 0,97 и 0,46% участников соответственно (отношение риска 2,11 при 95% ДИ от 1,36 до 3,28; p=0,0007). Результаты анализа по оценке влияния типа терапии, пола, страны проживания и наличия артериальной гипертонии на частоту подтвержденных ЖКК свидетельствовали о статистически значимом влиянии лишь типа терапии на такой показатель. Причем ЖКК были слабовыраженными.

В целом частота развития тяжелых осложнений была сходной в обеих группах: в группе аспирина и группе плацебо она составляла 20,19 и 20,89% соответственно). Наиболее частые (0,5% и более в любой из групп) тяжелые нежелательные явления (НЯ), которые не были обусловлены кровотечениями, включали остеоартрит (в группе аспирина и группе плацебо у 1,66 и 1,64% участников соответственно), рак представительной железы (у 0,94 и 0,7% соответственно), острый ИМ (у 0,69 и 0,92% соответственно), фибрилляция предсердий (у 0,59 и 0,64% соответственно), ИМ (у 0,46 и 0,61% соответственно) и паховая грыжа (у 0,56 и 0,49% соответственно).

Несмотря на то что частота развития тяжелых НЯ в группе аспирина по сравнению с группой плацебо была выше в 2 раза или более, в целом число их было очень небольшим. В группе аспирина по сравнению с группой плацебо у меньшего числа больных развилось хотя бы одно заболевание сердца (у 3,44 и 4,24% участников соответственно) или сосудистое заболевание (у 0,94 и 1,39% соответственно). В целом частота развития НЯ у участников, данные о которых были включены в анализ, выполненный исходя из допущения, что все участники применяли назначенное лечение, была сходной в группе аспирина и группе плацебо (у 82,01 и 81,72% участников соответственно); причем не отмечалось различий, достигающих 1% или более между группами лечения ни по одному из НЯ. В целом в группе аспирина и группе плацебо хотя бы одно слабовыраженное НЯ отмечалось у 71,99 и 71,92% участников, хотя бы одно умеренно выраженное НЯ — у 49,41 и 50,11% соответственно и хотя бы одно тяжелое НЯ — у 11,55 и 12,09% соответственно. Частота развития определенных тяжелых НЯ в группе аспирина и группе плацебо обычно составляла не более 0,1%, за исключением остеоартрита (частота развития такого НЯ в группе аспирина и группе плацебо достигала 0,75 и 0,65% соответственно), коронарной болезни сердца (у 0,53 и 0,62% участников соответственно), фибрилляции предсердий (у 0,26 и 0,22% соответственно), болей в спине (у 0,24 и 0,14% соответственно), падений (у 0,14 и 0,22% соответственно), болей в грудной клетке (у 0,16 и 0,1% соответственно), ишиалгии (у 0,14 и 0,1% соответственно) и гиперхолестеринемии (у 0,11 и 0,08% соответственно). Кроме того, в группе аспирина отмечалось увеличение частоты развития таких клинически значимых НЯ, как ЖКК (преимущественно слабовыраженные) и некоторых других слабовыраженных кровотечений, например носовых.

В целом частота развития НЯ, обусловленных применением исследуемых препаратов, с учетом длительности исследования была низкой, но статистически значимо различалась между группами: в группе аспирина и группе плацебо составляла 16,75 и 13,54% (p<0,0001). Наибольшая частота сообщений о развитии НЯ, обусловленных применением исследуемых препаратов (1% или более в любой группе), отмечалась для диспепсии (3,6 и 3,14% соответственно), носовых кровотечений (1,85 и 0,89% соответственно), гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (1,12 и 0,96% соответственно), боль в верхней части живота (1,08 и 0,92% соответственно). О развитии ЖКК сообщалось нечасто и, как и предполагалось, чаще такие кровотечения отмечались в группе аспирина (0,24 и 0,03% соответственно).

Выводы

Частота развития неблагоприятных исходов была намного меньше предполагаемой, что, возможно, отражает современную тактику снижения риска, что обусловливает отражение в исследовании популяции с низким риском развития осложнений ССЗ.

Роль приема аспирина с целью первичной профилактики у лиц со средним риском, следовательно, не может быть определена на основании результатов данного исследования.

Как бы там ни было, полученные данные об эффективности приема аспирина совпадают с опубликованными ранее результатами исследований, включавших больных с низким риском развития осложнений ССЗ.

Список литературы:

  1. Guirguis-Blake J.M., Evans C.V., Senger C.A., et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2016;164:804—813.
  2. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849—1860.
  3. Smith S.C. Jr, Benjamin E.J., Bonow R.O., et al. World Heart Federation and the Preventive Cardiovascular Nurses Association. AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. Circulation 2011;124:2458—2473.
  4. Bibbins-Domingo K. Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2016;164:836—845.
  5. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37:2315—2381.
  6. Peto R., Gray R., Collins R., et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296: 313—316.
  7. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:129—135.
  8. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. Lancet 1998;351:233—241.
  9. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755—1762.
  10. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001;357:89—95.
  11. Ridker P.M., Cook N.R., Lee I.M, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293—1304.
  12. Ogawa H., Nakayama M., Morimoto T., et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134—2141.
  13. Belch J., MacCuish A., Campbell I., et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840.
  14. Fowkes F.G., Price J.F., Stewart M.C., et al. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. JAMA 2010;303:841—848.
  15. Ikeda Y., Shimada K., Teramoto T., et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014;312:2510—2520.
  16. US Food and Drug Administration. Citizen Petition Denial Response From FDA to Bayer Healthcare LLC. Docket ID: FDA- 1977-N0018. 2014. www.regulations.gov/#!documentDetail;D=FDA- 1977-N-0018-0101 (accessed March 3, 2016).
  17. Van’t Hof J.R., Duval S., Walts A., et al. Contemporary primary prevention aspirin use by cardiovascular disease risk: impact of US Preventive Services Task Force recommendations, 2007—2015: a serial, cross-sectional study. J Am Heart Assoc 20173;6:e006328.
  18. Whitlock E.P., Burda B.U., Williams S.B., et al. Bleeding risks with aspirin use for primary prevention in adults: a systematic review for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2016;164:826.
  19. Capodanno D., Angiolillo D.J. Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease. Lancet 2018;392:988—990. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31990-1.
  20. Capodanno D., Patel A., Dharmashankar K., et al. Pharmacodynamic effects of different aspirin dosing regimens in type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Circ Cardiovasc Interv 2011;4:180—187.
  21. Rothwell P.M., Cook N.R., Gaziano J.M., et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2018;392:387—399.
  22. Patrignani P., Patrono C. Aspirin and cancer. J Am Coll Cardiol 2016;68:967—976.