ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение
ИМ — инфаркт миокарда
НЯ — нежелательное явление
ПНМК — преходящее нарушение мозгового кровообращения
СД — сахарный диабет
ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание
ФР — фактор риска
ХС — холестерин
Предпосылки к проведению исследования
Имеются убедительные данные о роли аспирина (ацетилсалициловой кислоты) в подавлении агрегации тромбоцитов с целью вторичной профилактики осложнений коронарной болезни сердца и сосудисто-мозговых заболеваний [1]. Преимущества применения аспирина при остром коронарном синдроме или ранее перенесенном инфаркте миокарда (ИМ), инсульте или преходящем нарушении мозгового кровообращения подтверждены в ходе выполнения более 200 исследований, включавших более 200 000 больных [2]. В соответствии с рекомендациями нескольких профессиональных обществ и правительственных учреждений считается обоснованным прием аспирина больными, имеющими клинические проявления сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), у которых 10-летний риск развития ИМ или инсульта превышает 20% [3—5].
Мнение о роли применения аспирина с целью первичной профилактики ИМ и инсульта в подгруппах больных со средним риском развития первого осложнения ССЗ остается противоречивым, несмотря на проведение РКИ в течение 30 лет. Основная проблема интерпретации полученных данных связана с низким, но отчетливо выявляемым риском развития кровотечений, тяжесть которых варьируют от развития синяков и носовых кровотечений до менее частых, но опасных для жизни желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) и геморрагического инсульта. Такие отрицательные эффекты аспирина, а также его непереносимость ограничивают его использование у лиц с низким 10-летним риском развития ИМ или инсульта. В РКИ, результаты которых были опубликованы в период с 1988 по 2005 г., были включены 100 000 участников, а общий объем наблюдения за ними достигал 700 000 человеко-лет [6—11]. У большинства участников таких исследований 10-летний риск развития ИМ или инсульта был менее 10%. Результаты указанных РКИ обычно подтверждали обоснованность приема 75—150 мг аспирина в сутки для профилактики ИМ или инсульта. С 2005 г. было выполнено 6 дополнительных исследований по оценке эффектов применения аспирина (по 81—100 мг/сут) с целью первичной профилактики: причем результаты 4 из них были опубликованы [12—15]. В ходе выполнения таких исследований были получены менее убедительные данные. В связи с этим рекомендации становились менее однозначными и указывали как на обоснованность применения аспирина с целью первичной профилактики, так и на ее отсутствие [4, 5, 16]. В последующем в США отмечалась тенденция к снижению частоты применения аспирина с целью первичной профилактики, в том числе как в группе лиц с 10-летним риском развития осложнений ССЗ от 10 до 20%, так и в группе пациентов, у которых этот риск превышает 20%; вероятно, это связано с неопределенностью соотношения риска и преимущества приема низкой дозы аспирина [17]. Полученные недавно данные о возможных преимуществах приема аспирина с целью профилактики рака кишечника также следует учитывать при оценке в целом соотношения риска и преимущества применения аспирина с целью первичной профилактики.
Цели исследования
Оценить эффективность применения аспирина в виде таблеток с кишечнорастворимой оболочкой по 100 мг/сут по сравнению с плацебо для снижения частоты развития ИМ, инсульта и связанных с ними осложнений ССЗ у лиц, имеющих средний риск развития этих осложнений (соответствующий 10—20% риску развития коронарной болезни сердца в течение 10 лет) за исключением больных с сахарным диабетом (СД).
Кроме того, в ходе выполнения исследования оценивали безопасность и переносимость приема аспирина у таких лиц в условиях снижения риска развития осложнений ССЗ в популяции.
Схема исследования
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, выполненное в основном в учреждениях первичного звена здравоохранения, расположенных в 7 странах (Германия, Италия, Ирландия, Польша, Испания, Соединенное Королевство и США); средняя продолжительность наблюдения 60 мес (медиана продолжительности наблюдения 1858 дней; межквартильный диапазон от 1475 до 2209 дней).
Участники
В исследование включали мужчин в возрасте 55 лет и старше при наличии 2—4 факторов риска (ФР) развития осложнений ССЗ и женщин в возрасте 60 лет и старше при наличии 3 ФР или более. При включении в исследование учитывали следующие ФР:
— концентрация в крови общего холестерина (ХС) или ХС липопротеинов низкой плотности более 5,18 и 3,367 ммоль/л соответственно у мужчин и более 6,126 и 4,144 ммоль/л соответственно у женщин (независимо от применяемой в настоящее время терапии);
— курение в настоящее время (курение любого количества сигарет в течение предшествующих 12 мес);
— низкая концентрация ХС липопротеинов высокой плотности (менее 1,036 ммоль/л);
— повышенный уровень артериального давления (систолическое артериальное давление более 140 мм рт.ст.);
— применение антигипертензивных препаратов;
— семейный анамнез преждевременного развития осложнений ССЗ.
В целом риск развития осложнений ССЗ у участников исследования в среднем считался средним (соответствовал 10-летнему риску развития коронарной болезни сердца от 10 до 20%). Такой риск соответствовал 20—30% риску развития ССЗ в течение 10 лет в популяции.
Подробно исходные характеристики участников исследования представлены в таблице.
Критерии исключения:
— наличие в анамнезе осложнения такого сосудистого заболевания, инсульт, ИМ, выполнение ангиопластики или стентирования коронарных артерий; коронарного шунтирования; клинически значимые аритмии, застойная сердечная недостаточность или вмешательство на сосудах.
— высокий риск ЖКК и других кровотечений, в том числе наличие в анамнезе язвы желудка или двенадцатиперстной кишки или ЖКК;
— необходимость в сопутствующем применении антикоагулянтов;
— частое применение нестероидных противовоспалительных препаратов.
Учитывая сложность учета многих факторов, влияющих на эффективность применения аспирина у больных с СД, таких больных было решено не включать в данное исследование. Причем следует отметить, что обычно риск развития осложнений ССЗ у больных с СД считается более высоким.
Вмешательство
Участников в соотношении 1:1 распределяли в группе приема аспирина в виде таблеток с кишечнорастворимой оболочкой по 100 мг/сут (группа аспирина) или группу приема плацебо 1 раз в сутки (группа плацебо). В ходе выполнения исследования информацию об участниках получали во время посещения ими врача первичного звена здравоохранения, а также с помощью контактов по телефону и анализа информации, содержащихся в медицинской документации, которые направлялись для подтверждения. Каждые 6 мес собирали информацию, полученную при ежегодном посещении участником исследовательского центра и ежегодном контакте по телефону. Участников наблюдали до последнего контакта с ними; данные об изучаемых клинических исходах старались получить в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной комбинированный показатель эффективности: частота (продолжительность периода до развития) первого из таких подтвержденных неблагоприятных исходов, как ИМ, инсульт, смерть от осложнений ССЗ, нестабильная стенокардия или преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК).
Дополнительные комбинированные показатели: частота (продолжительность периода до развития) таких первых неблагоприятных исходов, как ИМ или инсульт, а также отдельных компонентов такого дополнительного комбинированного показателя; нестабильная стенокардия; ПНМК и смерть от любой причины.
Кроме того, в ходе выполнения исследования была возможность оценить влияние приема аспирина на частоту развития любого рака в исследуемой популяции, за исключением рака кожи, не связанного с развитием меланомы (о подробных результатах такой оценки будет сообщено позднее).
В ходе наблюдения за безопасностью оценивали частоту развития геморрагических осложнений, которые в соответствии с критериями GUSTO классифицировали как тяжелые, умеренные и слабовыраженные.
Все случаи развития ИМ, инсульта, смерти от осложнений ССЗ, нестабильной стенокардии, ПНМК и кровотечений подтверждались членами независимого комитета по подтверждению клинических исходов в отсутствие информации о распределении участников в группу определенной тактики лечения.
Результаты
В период между 5 июля 2007 г. и 15 ноября 2016 г. в 501 исследовательском центре в исследование были включены 12 546 участников, которых распределяли в группу аспирина (n=6270) или группу плацебо (n=6276). В течение примерно 6 лет наблюдения в целом каждый участник 9 раз посетил исследовательский центр. В ходе выполнения исследования 29,6% участников стойко прекратили прием исследуемого препарата (в группе аспирина и группе плацебо 29,4 и 29,9% участников соответственно). Наиболее частые 5 причин досрочного прекращения приема исследуемого препарата были отказ от продолжения участия в исследовании, другие причины, потеря контакта с участником и смерть, которые отмечались в 13,5, 10,7, 3,3 и 2,2% случаев соответственно, но в отсутствие статистически значимых различий между группами.
Исходные характеристики участников исследования представлены в таблице. В целом средний возраст участников в популяции, данные о которой анализировали исходя из допущения, что все участники принимали назначенное лечение, достигал 63,9±7,1 года, доля женщин составляла 29,7%, курили в настоящее время 28,7% участников, частота повышенного уровня общего ХС достигала у 58,2% участников, а повышенного уровня ХС липопротеинов низкой плотности 45%; повышенный уровень систолического артериального давления или леченая артериальная гипертония отмечались более чем у 60% участников. Средний индекс массы тела достигал 28,37±4,34 кг/м2. Примерно 90% участников были включены в исследование в Германии, Польше и Соединенном Королевстве; в таких странах были включены 24,3, 24,7 и 40,1% участников соответственно. Не было отмечено статистически значимых различий между группами по расчетному риску развития осложнений ССЗ в течение 10 лет, который оценивали по шкале, предложенной экспертами Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов (см. таблицу). Несмотря на то что расчетный риск был несколько меньше целевого, реальная частота развития неблагоприятных исходов в каждой группе, которая была преобразована в частоту развития таких исходов в течение 10 лет, была существенно меньше: в группе аспирина и группе плацебо она составила 8,43 и 8,8% соответственно.
По данным анализа, выполненного исходя из допущения, что все участники применяли назначенное лечение, частота развития таких неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель эффективности, как ИМ, инсульт, смерть от осложнений ССЗ, нестабильная стенокардия или ПНМК, в группе аспирина и группе плацебо составляла 4,29 и 4,48% соответственно (отношение риска 0,96 при 95% ДИ от 0,81 до 1,13; p=0,6038). Результаты анализа в подгруппах участников с определенными характеристиками свидетельствовали о сходных результатах, оцениваемых по основному показателю, за исключением подгруппы с риском развития осложнений ССЗ, который соответствовал наименьшему квартилю (отношение риска 0,58 при 95% ДИ от 0,35 до 0,97; p=0,015). По данным анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель, в группе аспирина и группе плацебо развились у 3,4 и 4,19% больных соответственно (отношение риска 0,81 при 95% ДИ от 0,64 до 1,02; p=0,0756).
Не было отмечено статистически значимых различий между группами и по дополнительным показателям эффективности. По данным анализа, выполненного исходя из допущения, что у всех участников выполнялось назначенное лечение, частота развития смертельного и несмертельного ИМ в группе аспирина и группе плацебо составляла 1,52 и 1,78% (отношение риска 0,85 при 95% ДИ от 0,64 до 1,11; p=0,2325). Несмертельный И.М., по результатам такого же анализа, в группе аспирина и группе плацебо развился у 1,4 и 1,56% участников (отношение риска 0,90 при 95% ДИ от 0,67 до 1,20; p=0,4562). Однако по данным анализа, выполненного в зависимости от реально применявшегося лечения, в группе аспирина по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимое снижение риска развития любого ИМ (отношение риска 0,53 при 95% ДИ от 0,36 до 0,79; p=0,0014) и несмертельного ИМ (отношение риска 0,55 при 95% ДИ от 0,36 до 0,84; p=0,0056).
В ходе выполнения исследования в группе аспирина и группе плацебо умерли 2,55 и 2,57% участников соответственно (отношение риска 0,99 при 95% ДИ от 0,80 до 1,24; p=0,9459). При этом причиной смерти были смертельный ИМ, смертельный инсульт или другие осложнения ССЗ: в группе аспирина и группе плацебо от таких причин умерли 0,78 и 0,94% участников соответственно.
По данным анализа безопасности, ЖКК в группе аспирина и группе плацебо развились у 0,97 и 0,46% участников соответственно (отношение риска 2,11 при 95% ДИ от 1,36 до 3,28; p=0,0007). Результаты анализа по оценке влияния типа терапии, пола, страны проживания и наличия артериальной гипертонии на частоту подтвержденных ЖКК свидетельствовали о статистически значимом влиянии лишь типа терапии на такой показатель. Причем ЖКК были слабовыраженными.
В целом частота развития тяжелых осложнений была сходной в обеих группах: в группе аспирина и группе плацебо она составляла 20,19 и 20,89% соответственно). Наиболее частые (0,5% и более в любой из групп) тяжелые нежелательные явления (НЯ), которые не были обусловлены кровотечениями, включали остеоартрит (в группе аспирина и группе плацебо у 1,66 и 1,64% участников соответственно), рак представительной железы (у 0,94 и 0,7% соответственно), острый ИМ (у 0,69 и 0,92% соответственно), фибрилляция предсердий (у 0,59 и 0,64% соответственно), ИМ (у 0,46 и 0,61% соответственно) и паховая грыжа (у 0,56 и 0,49% соответственно).
Несмотря на то что частота развития тяжелых НЯ в группе аспирина по сравнению с группой плацебо была выше в 2 раза или более, в целом число их было очень небольшим. В группе аспирина по сравнению с группой плацебо у меньшего числа больных развилось хотя бы одно заболевание сердца (у 3,44 и 4,24% участников соответственно) или сосудистое заболевание (у 0,94 и 1,39% соответственно). В целом частота развития НЯ у участников, данные о которых были включены в анализ, выполненный исходя из допущения, что все участники применяли назначенное лечение, была сходной в группе аспирина и группе плацебо (у 82,01 и 81,72% участников соответственно); причем не отмечалось различий, достигающих 1% или более между группами лечения ни по одному из НЯ. В целом в группе аспирина и группе плацебо хотя бы одно слабовыраженное НЯ отмечалось у 71,99 и 71,92% участников, хотя бы одно умеренно выраженное НЯ — у 49,41 и 50,11% соответственно и хотя бы одно тяжелое НЯ — у 11,55 и 12,09% соответственно. Частота развития определенных тяжелых НЯ в группе аспирина и группе плацебо обычно составляла не более 0,1%, за исключением остеоартрита (частота развития такого НЯ в группе аспирина и группе плацебо достигала 0,75 и 0,65% соответственно), коронарной болезни сердца (у 0,53 и 0,62% участников соответственно), фибрилляции предсердий (у 0,26 и 0,22% соответственно), болей в спине (у 0,24 и 0,14% соответственно), падений (у 0,14 и 0,22% соответственно), болей в грудной клетке (у 0,16 и 0,1% соответственно), ишиалгии (у 0,14 и 0,1% соответственно) и гиперхолестеринемии (у 0,11 и 0,08% соответственно). Кроме того, в группе аспирина отмечалось увеличение частоты развития таких клинически значимых НЯ, как ЖКК (преимущественно слабовыраженные) и некоторых других слабовыраженных кровотечений, например носовых.
В целом частота развития НЯ, обусловленных применением исследуемых препаратов, с учетом длительности исследования была низкой, но статистически значимо различалась между группами: в группе аспирина и группе плацебо составляла 16,75 и 13,54% (p<0,0001). Наибольшая частота сообщений о развитии НЯ, обусловленных применением исследуемых препаратов (1% или более в любой группе), отмечалась для диспепсии (3,6 и 3,14% соответственно), носовых кровотечений (1,85 и 0,89% соответственно), гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (1,12 и 0,96% соответственно), боль в верхней части живота (1,08 и 0,92% соответственно). О развитии ЖКК сообщалось нечасто и, как и предполагалось, чаще такие кровотечения отмечались в группе аспирина (0,24 и 0,03% соответственно).
Выводы
Частота развития неблагоприятных исходов была намного меньше предполагаемой, что, возможно, отражает современную тактику снижения риска, что обусловливает отражение в исследовании популяции с низким риском развития осложнений ССЗ.
Роль приема аспирина с целью первичной профилактики у лиц со средним риском, следовательно, не может быть определена на основании результатов данного исследования.
Как бы там ни было, полученные данные об эффективности приема аспирина совпадают с опубликованными ранее результатами исследований, включавших больных с низким риском развития осложнений ССЗ.