Основным принципом лечения варикозной болезни является устранение патологического венозного рефлюкса. В качестве альтернативы удалению несостоятельной магистральной подкожной вены в настоящее время широко применяют методы эндоваскулярной термооблитерации, одним из которых является эндовазальная лазерная облитерация (ЭВЛО). Как малоинвазивное вмешательство, ЭВЛО должна обеспечивать минимальный уровень осложнений в послеоперационном периоде в сочетании с высокой эффективностью воздействия на вену. По данным метаанализа публикаций по эффективности различных методов элиминации вертикального рефлюкса, частота успешного анатомического результата после ЭВЛО при сроке наблюдения 3 года составила 94% при 95% доверительном интервале (ДИ) 87-98% [1]. По данному критерию ЭВЛО даже превзошла традиционную флебэктомию: скорректированное отношение шансов составило 1,13 (95% ДИ 0,40-1,87). Вместе с тем ЭВЛО проводится на лазерах с разной длиной волны, в очень широком диапазоне энергетических режимов, часто без учета диаметра вен. Это затрудняет объективную оценку эффективности метода, снижает его стандартизацию и воспроизводимость. По данным литературы [3], одним из важных факторов, влияющих на результат процедуры, является длина волны лазерного излучения. В настоящее время во флебологии применяемые лазеры разделяют на гемоглобинпоглощающие (H-лазеры) с длиной волны, близкой к 1000 нм, и водопоглощающие (W-лазеры), с длиной волны близкой к 1500 нм. Существует мнение, что особенности механизмов действия H- и W-лазеров предполагают получение различных результатов ЭВЛО [2]. Применяющаяся при этом линейная плотность энергии (ЛПЭ), являющаяся одним из ключевых параметров ЭВПО, в различных исследованиях составляет от 16 до 190 Дж/см. В монографии Ю.Л. Шевченко и соавт. [4] сообщается об использовании в приустьевом сегменте большой подкожной вены ЛПЭ не менее 200 Дж/см. Другим фактором, влияющим на успех ЭВЛО, признается диаметр вены. С увеличением последнего требуется больше энергии для надежной облитерации [5]. Можно предположить, что увеличение ЛПЭ приведет к увеличению частоты перфораций сосуда и термическому повреждению паравазальных тканей. Побочные эффекты в таком случае могут полностью нивелировать достоинства ЭВЛО.

Так или иначе, на сегодняшний день не определен максимальный калибр вены, при котором применение ЭВЛО будет эффективно и безопасно. Как и любое вмешательство, ЭВЛО может сопровождаться негативными эффектами и осложнениями. Наиболее часто в послеоперационном периоде встречаются умеренный болевой синдром, подкожные кровоизлияния, гиперпигментация кожи и преходящие парестезии [6-9]. Данные о зависимости частоты осложнений от энергетических режимов, диаметра вены, особенностей проведения термооблитерации крайне ограничены [5, 10]. При значительной разнородности параметров и условий применения лазерной облитерации анализ данных несовершенен и также имеет ряд ограничений. До настоящего времени в клинических исследованиях по флебологии применялись однокомпонентные конечные точки. Последние позволяют достоверно оценить только один исход воздействия - или клинический, или анатомический. Анализ вторичных конечных точек оказывается менее достоверным. Между тем эти точки имеют не меньшее клиническое значение, чем первичная. Представляется актуальным применение комбинированной точки, включающей несколько наиболее важных анатомических и клинических исходов ЭВЛО [11, 12].

Цель исследования - определить оптимальные энергетические режимы и границы применения ЭВЛО.

Исследование является ретроспективным продольным когортным многоцентровым. Материалы исследования представлены в соответствии с рекомендациями для обсервационных исследований STROBE [13]. Ретроспективно проанализированы данные 257 пациентов, прошедших лечение по поводу варикозной болезни с применением ЭВЛО большой подкожной вены (БПВ) на базе трех специализированных сосудистых клиник Санкт-Петербурга в период с января 2010 г. по май 2011 г.

Критерии включения в анализ: наличие документации, соответствующей заданным критериям оценки, классы С2 и С3 по СЕАР. Диагноз верифицирован с помощью ультразвукового дуплексного сканирования.

Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология, ожирение II-III степени (индекс массы тела (ИМТ) >35 кг/м²), недостаточная масса тела (ИМТ <18,5 кг/м²), тромбоз любой локализации в анамнезе, доказанная тромбофилия, проведение вмешательства одновременно на двух нижних конечностях, ранее перенесенное хирургическое вмешательство на оперируемой нижней конечности, минифлебэктомия на бедре, отсутствие окклюзии магистральной вены в 1-е сутки, использование световода с радиальным типом эмиссии излучения (ввиду малочисленности случаев). За счет критерия включения по классификации CEAP обеспечена стратификация пациентов по тяжести заболевания, за счет исключения пациентов с ожирением и дефицитом массы тела - по индексу массы тела. Исследуемые разделены на две группы. Группу H составили 135 пациентов, у которых применяли лазеры с длиной волны 970 нм. Группу W составили 122 пациента, у которых в лечении использованы аппараты с длиной волны 1470 и 1560 нм. Диаметр магистральной вены измеряли на расстоянии 1 см от сафенофеморального соустья. Описание вмешательства. Всем пациентам выполнили ЭВЛО БПВ. Перед процедурой производили маркировку несостоятельных подкожных вен под ультразвуковым контролем. Пункцию выполняли в верхней трети голени. Конец оптоволокна позиционировали на расстоянии 0,5-1,0 см от места слияния БПВ с бедренной веной. Тумесцентную анестезию производили под эхоконтролем наропином 0,05% или лидокаином 0,1% из расчета 10 мл на 1 см длины вены. У всех пациентов ЭВЛО несостоятельного сегмента БПВ дополняли минифлебэктомией варикозно-измененных подкожных вен на голени с помощью крючков Эша. Антибиотики и антикоагулянты с профилактическими целями не назначали. Использовали одноразовые световоды с торцевой эмиссией. ЭВЛО проводили с продолжительностью импульса 1000 мс с интервалом 10 мс. Мощность излучения составила 8-22 Вт в H-группе, 6-12 Вт - в W-группе, диапазон ЛПЭ - 40-220 и 30-120 Дж/см соответственно (табл. 1).

Оценка результатов. Оценивали комбинированную конечную точку, включавшую три компонента. В качестве компонентов выбрали два наиболее клинически значимых и частых негативных последствия вмешательства - боль и подкожные кровоизлияния, а также анатомический критерий, характеризующий эффективность вмешательства, - частоту реканализации БПВ в средней трети бедра.

Уровень боли оценивали в проекции БПВ на бедре в 1-е сутки после операции по 10-балльной цифровой рейтинговой шкале (0 - отсутствие боли, 10 - нестерпимая боль, ранговая шкала). Площадь подкожных кровоизлияний в проекции БПВ на бедре измеряли в квадратных сантиметрах в 1-е сутки после процедуры с применением размеченной прозрачной полиэтиленовой пленки (шкала отношений). Анатомический результат вмешательства, соответствующий наличию или отсутствию реканализации БПВ в средней трети бедра, оценивали через 1 год после процедуры при контрольном дуплексном сканировании. Отсутствие реканализации обозначено переменной N, наличие таковой - R (номинальная шкала). Учитывая наличие разных типов статистических шкал, для корректной интерпретации данных построены ранговые шкалы с дополнительными обозначениями (см. табл. 1).

Таким образом, комбинированная конечная точка позволяет описать восемь исходов вмешательства с различным сочетанием компонентов: боль, экхимоз, облитерация. Возможные исходы представлены в табл. 2.

Все исходы с реканализацией или выраженной болью в послеоперационном периоде расценены как неудовлетворительные. Удовлетворительным признавали результат со слабовыраженным болевым синдромом, отсутствием реканализации, но обширными кровоизлияниями.

Статистический анализ. Для расчетов использовали статистический программный пакет KNIME (The Konstanz Information Miner), KNIME Desktop, версия 2.5.4 [14, 15]. При сравнении независимых (несвязанных) групп использованы методы непараметрической статистики: для сравнения групп по возрасту и диаметрам вен - критерий Манна-Уитни, по полу - критерий &khgr;². Определение и сравнение частот исходов лечения проведено с применением таблицы сопряженности по критерию &khgr;². Оценка достаточности выборки для статистического анализа выполнена по различию частот лучшего результата лечения в группах H и W, соответствующего событию MNN. Применена номограмма Альтмана при уровне значимости p=0,05. Проверка теории о независимости данных проведена на основании теста &khgr;² и таблиц сопряженности. В корреляционный анализ с проверкой гипотезы о независимости данных включены 6 факторов, предположительно влияющих на результат лечения, и исход лечения в виде комбинированной конечной точки. Влияющие факторы: возраст пациента, деление на группы согласно классификации ВОЗ (ранговая шкала); пол (номинальная шкала); учреждение, в котором проводилось лечение (кодировано, номинальная шкала); длина волны лазерного излучения (кодирована как Н (970 нм) или W (1470, 1560 нм), номинальная шкала); диаметр вены (шкала отношений и ранговая шкала); линейная плотность энергии (шкала отношений и ранговая шкала). Исходы лечения - комбинированная конечная точка (номинальная шкала). Корреляционной анализ данных выполнен с применением критерия Пирсона и критерия V Крамера. Определение значений влияющих факторов, при которых реализуется каждый из восьми вариантов исходов, проведено путем анализа диаграмм рассеяния.

Характеристика участников исследования. Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в табл. 3.

Не выявлено различий между группами по возрасту (p=0,65), диаметрам вен (p=0,7), полу (p=0,21). Для группы W медиана применявшейся ЛПЭ составила 87,5 Дж/см (интерквартильный размах 60,3-100 Дж/см), для группы H - 92,5 Дж/см (70-120 Дж/см), различия статистически значимы (p=0,008).

Определение и сравнение частот возможных исходов. Определены частоты возможных исходов ЭВЛО по комбинированной конечной точке (табл. 4).

Наиболее частым в исследуемых группах был исход, обозначенный как MNN (болевые ощущения <3 баллов по цифровой рейтинговой шкале, площадь кровоизляний <20 см², отсутствие реканализации). Исход, соответствующий SNR, не встречался.

Оценка достаточности выборки для статистического анализа проведена по частоте лучшего результата лечения (p), обозначаемого MNN, в группах H и W составила 0,45 и 0,74 соответственно. Для достижения заданной мощности исследования 95% и уровне значимости p=0,05 необходима выборка n=150. В наше исследование включены 257 пациентов, что обеспечивает заданную мощность.

Корреляционный анализ массива данных и проверка гипотезы о независимости данных. Оценка достаточности выборки для корреляционного анализа проведена по формуле N>104+m, где m - количество независимых переменных. В нашем случае исследовано 7 переменных (шесть влияющих на результат факторов и исход вмешательства). Таким образом, количество наблюдений должно быть больше 111, что обеспечено имеющимся массивом данных [16].

Выявлена линейная связь результата вмешательства по комбинированной конечной точке с длиной волны лазерного излучения на уровне средней силы связи (линейный коэффициент корреляции (corr) составил 0,3<0,438<0,7). Также следует отметить линейную связь средней силы между ЛПЭ и диаметром целевой вены (corr=0,603). Для выявления возможных нелинейных связей результата вмешательства с основными влияющими факторами проведена проверка гипотезы независимости данных, в результате чего подтверждено наличие нелинейных связей диаметра вены и ЛПЭ c результатом вмешательства. Также мы выявили нелинейную связь возраста пациента с результатом ЭВЛО (p=0,0278). Не установлена связь результата вмешательства с полом пациента и учреждением, в котором проводилось лечение.

Графический анализ данных. Для определения референсных значений влияющих факторов проведен графический анализ данных. На рисунке

В группе H лучший результат (MNN, слабая боль/малое кровоизлияние/нет реканализации) получен только при проведении ЭВЛО вен диаметром до 9 мм. Совокупность таких результатов образует на диаграмме фигуру, близкую по форме к равнобедренному треугольнику, обращенному основанием к оси ЛПЭ. На венах малого диаметра (5-7 мм) оптимальны значения ЛПЭ от 40 до 120 Дж/см. При диаметре вен 7-9 мм наблюдается выраженное сужение окна благоприятных значений ЛПЭ: для 8 мм - 60-110 Дж/см, для 9 мм - 80 Дж/см. При использовании ЛПЭ более 120 Дж/см на венах диаметром меньше 8 мм наблюдается преобладание результатов SNN и SSN. При снижении ЛПЭ менее 45 Дж/см при диаметре вен 7 мм отмечены два события MNR. Единичные случаи исхода, определенного как хороший (MSN - большое кровоизлияние без боли и последующей реканализации), равномерно распределены в области диаграммы, ограниченной диаметром вены 6-11 мм и значением ЛПЭ 60-120 Дж/см. При проведении ЭВЛО вен диаметром от 9 до 13 мм в исходах появляется сочетание выраженной боли, больших кровоизлияний и реканализации, что определяет худший результат (SSR). Данный вариант комбинированной точки определяет основную часть исходов при проведении процедуры при диаметре вен более 13 мм.

В группе W совокупность лучших результатов (MNN) образует на диаграмме трапецию, основанием обращенную к оси ЛПЭ. Большее основание трапеции расположено по оси абсцисс на уровне, соответствующем диаметру вен 5 мм. В этой области оптимальны значения ЛПЭ 30-120 Дж/см вены. Меньшее основание трапеции соответствует ЭВЛО вен диаметром 10 мм, оптимальны значения ЛПЭ 60-110 Дж/см.

При диаметре вен 5-10 мм при значениях ЛПЭ ниже трапеции, образованной MNN, отмечены реканализации при минимальной боли и кровоизлияниях, что соответствует событию MNR. Следует отметить, что максимальные значения ЛПЭ, применяемые в группе W, в нашем исследовании были ограничены 120 Дж/см, вследствие фиксированной максимальной мощности применяемых лазеров 12 Вт при минимальной мануальной скорости экстракции оптоволокна 1 мм/с. При превышении ЛПЭ соответствующих значений трапеции все исходы определяются как MSN.

При ЭВЛО вен диаметром более 10 мм успешный результат (MNN) не наблюдается. Зарегистрировано 2 случая MSR. Сочетание сильной боли, большого кровоизлияния и реканализации (SSR) составляет большинство среди исходов ЭВЛО вен диаметром более 13 мм.

Формально в исследовании применяли импульсный режим лазерной облитерации, однако по существу его можно отнести к непрерывному. Пауза 10 мс между импульсами продолжительностью 1000 мс не способна привести к изменению температурного профиля в просвете вены за счет феномена тепловой релаксации тканей. По имеющимся данным [17], время тепловой релаксации для сосуда диаметром 1 см составляет 1 с, а интервал 10 мс достаточен для тепловой релаксации вены диаметром всего 0,1 см.

Проведенное исследование наглядно демонстрирует низкую воспроизводимость метода ЭВЛО. Из теоретически возможных 8 исходов вмешательства по комбинированной конечной точке на практике встретились 7. При этом самый частый, он же лучший, результат (MNN) обнаружили всего в 58,7% случаев (табл. 5).

Обращает на себя внимание тот факт, что частота наступления лучшего результата (MNN) выше в группе W, хотя применяли меньшие значения ЛПЭ. Это соответствует данным, полученным в различных клинических исследованиях [2, 18], в экспериментальных работах [19] и при математическом моделировании ЭВЛО [20]. Вместе с тем неоднородность групп по величине ЛПЭ является слабой стороной настоящего исследования. Впечатление, что применение полуторамикронных лазеров позволяет использовать меньшие значения ЛПЭ, достаточно поверхностно. Можно предположить, что уменьшение значений ЛПЭ в группе H приведет к увеличению частоты наступления лучшего результата (MNN) за счет снижения частот результатов с выраженной болью и кровоизлияниями. Безусловно для более корректного анализа по данному параметру необходимо проспективное наблюдение с рандомизацией пациентов.

Значения ЛПЭ линейно связаны с диаметром вены на уровне corr=0,603. На практике данная закономерность выглядит так: при облитерации вен большего диаметра применяли большие значения ЛПЭ, что сопровождалось усилением болевого синдрома и увеличением площади кровоизлияний. Выраженные побочные эффекты в таких случаях могут полностью нивелировать достоинства ЭВЛО. Специалист, практикующий ЭВЛО и оценивающий результаты лечения своих пациентов, может неосознанно отдавать предпочтение лазерной облитерации вен «умеренного» диаметра. Вместе с тем полученные нами данные [5] не совпадают с результатами аналогичного по дизайну ретроспективного исследования. В этой работе частота успешного анатомического исхода и уровень боли после ЭВЛО вен диаметром более 1,0 см и менее 1,0 см не имели различий, хотя на венах большего диаметра применялись существенно большие значения энергии.

По результатам проверки теории независимости данных отмечена нелинейная связь возраста пациента и результата процедуры (p=0,03). Несмотря на слабость данной связи, ее целесообразно учитывать при применении компьютерных систем интеллектуальной обработки данных [21].

Графическое представление данных позволяет наглядно определить оптимальные значения ЛПЭ и диаметра вены, при которых стабильно реализуется успешный исход лечения, соответствующий слабой боли, малой площади или отсутствию кровоизлияний и отсутствию реканализации. Совокупность результатов MNN на рисунке, а определяет границы применения ЭВЛО на H-лазере. В соответствии с ними можно рекомендовать использование H-лазеров для облитерации вен диаметром до 8 мм при значениях ЛПЭ 60-80 Дж/см. Аналогично воспроизводимый лучший результат по предложенной нами компонентной конечной точке при использовании W-лазеров можно ожидать при облитерации вен диаметром до 10 мм при значениях ЛПЭ 60-90 Дж/см. На наш взгляд, данные ограничения по диаметру вен и энергетические режимы можно считать оптимальными с применением их в качестве стандартных в последующих исследованиях. Этот вывод согласуется с общепринятыми де-факто современными подходами при проведении ЭВЛО - использование ЛПЭ в интервале 60-100 Дж/см, ограничение диаметра вен значениями 9-12 мм [22, 23].

При проведении ЭВЛО вен диаметром более 10 мм результаты в обеих группах менее стабильны. Частота исходов с выраженной болью, обширными кровоизлияниями и реканализацией существенно возрастает. При облитерации вен более 13 мм сочетание трех негативных вариантов компонентов комбинированной точки является основным исходом. Представляется нецелесообразным проведение ЭВЛО на венах диаметром более 13 мм вне зависимости от используемой длины волны лазерного излучения.

Настоящее исследование имеет ряд ограничений:

- в нашем исследовании использовали ручную тракцию световода; на сегодняшний день имеются данные, что устройства для автоматического извлечения световода способствуют стандартизации ЛПЭ при лазерной облитерации и улучшают ее результаты за счет уменьшения кровоизлияний и уровня боли после вмешательства [22, 24];

- исследование было ретроспективным; вместе с тем характер анализа носит проспективный характер и обеспечен всеми необходимыми данными по выбранной конечной точке;

- не представляется возможным выявление всех факторов, способных оказать влияние на исход вмешательства; выбор факторов проведен эмпирически;

- использовали световоды с торцевой эмиссией излучения; результаты невозможно экстраполировать на ЭВЛО с применением световодов с радиальной эмиссией, так как плотность мощности излучения у последних заведомо ниже, чем у «торцевых».

1. На результат лечения наибольшее влияние оказывают длина волны лазера, ЛПЭ излучения, диаметр вены.

2. Использование H-лазеров оптимально при диаметре вены до 8 мм и ЛПЭ 60-80 Дж/см вены. Использование W-лазеров оптимально при диаметре вены до 10 мм и ЛПЭ 60-90 Дж/см вены.

3. Выполнение ЭВЛО вен диметром более 10 мм уменьшает воспроизводимость метода вне зависимости от длины волны и ЛПЭ. При этом снижается вероятность достижения благоприятного результата.

4. ЭВЛО вен диаметром более 13 мм в большинстве случаев приводит к неудовлетворительным результатам.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в определении структуры исследования, при сборе, анализе и интерпретации данных.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - Е.Ш., В.Б.

Сбор и обработка материала - В.Б., А.Г., Е.И, И.С.

Статистический анализ - М.Г.

Написание текста - В.Б., Е.И.

Редактирование - Е.Ш.