Хронические заболевания вен (ХЗВ) — актуальная медицинская и социальная проблема в связи с распространенностью патологии, частым развитием осложнений, что сопряжено с повторными госпитализациями, инвалидизацией, высокими затратами на медицинскую помощь [1].
Распространенность ХЗВ, согласно данным разных исследований [2], широко варьирует — от 1 до 89% среди женщин и от 2 до 66% среди мужчин в развитых странах, при этом различия обусловлены разными методологическими подходами к оценке данной патологии. Первое масштабное эпидемиологическое исследование хронической венозной патологии, проведенное в нашей стране в 2004 г., показало, что 67% женщин и 50% мужчин имеют ХЗВ нижних конечностей [2]. Согласно результатам другого эпидемиологического исследования [3], проведенного в нашей стране в 2007 г., — Российское исследование ДЕВА (Диагностика и лечение хронической венозной недостаточности у женщин), у 52,1% обследованных были манифестированные формы ХЗВ нижних конечностей (С2—С6) с развитием варикозного расширения подкожных вен, отеков и трофических расстройств.
Фармакотерапия не является средством радикальной коррекции ХЗВ, однако в соответствии с «Российскими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению хронических заболеваний вен» служит неотъемлемым компонентом современного лечения ХЗВ, а также средством повышения толерантности венозной системы нижних конечностей к неблагоприятным экзогенным и эндогенным факторам [4]. Консервативное лечение пациентов с ХЗВ должно быть направлено на патогенетические механизмы развития заболевания и устранение симптомов, в связи с чем его задачами является [4]:
— профилактика и лечение осложнений ХЗВ;
— устранение или уменьшение веноспецифических симптомов и синдромов;
— потенцирование эффекта компрессионной терапии и других методов лечения ХЗВ;
— уменьшение нежелательных побочных эффектов инвазивных методов лечения ХЗВ.
Прогресс в понимании патофизиологии ХЗВ позволил выявить многочисленные потенциальные фармакологические мишени. Системная лекарственная терапия, направленная на уменьшение выраженности симптомов, исследуется на протяжении многих лет. Современные флеботропные лекарственные препараты (веноактивные препараты, флебопротекторы) составляют многочисленную гетерогенную группу фармакологических препаратов [4]. Среди большого количества лекарственных средств, применяемых для лечения ХЗВ, выделяют две группы: препараты из натурального растительного сырья и синтетически синтезированные (см. таблицу). Данные лекарственные средства обладают венопротекторными свойствами, и во многих странах их применение, как правило, рассматривается в качестве дополнения к склеротерапии или другим хирургическим вмешательствам, которые считаются более радикальными методами лечения [5].
Консервативное лечение ХЗВ наиболее актуально на ранних стадиях заболевания с целью снижения скорости прогрессирования процесса. Среди веноактивных препаратов, препятствующих развитию структурных изменений венозной стенки и благоприятно влияющих на микроциркуляцию, следует отметить кальция добезилат. Действие препарата основано на уменьшении агрегации тромбоцитов, вязкости плазмы и цельной крови, снижении уровня фибриногена, увеличении активности кининов плазмы, влиянии на функцию эндотелиальных клеток путем стимулирования высвобождения тканевого активатора плазминогена, что в свою очередь повышает фибринолитическую активность плазмы крови [6, 7]. Кальция добезилат существенно уменьшает проницаемость капилляров, оказывает антиоксидантное и ангиопротективное действие [8].
В исследованиях invitro и в большом количестве клинических рандомизированных исследований с участием пациентов с ХЗВ изучена эффективность данного веноактивного препарата.
O. Alda и соавт. [9] в исследовании in vitro показали, что кальция добезилат в дозах, соответствующих терапевтическим концентрациям, обладает протективными свойствами в отношении окислительно-воспалительного стресса в варикозных венах человека. С этой целью были оперированы 14 пациентов (11 мужчин, 3 женщины) в возрасте 53—65 лет по поводу варикозной болезни нижних конечностей. В полученных сегментах вены был индуцирован окислительно-воспалительный стресс в неэнзиматической системе феназинметасульфата и НАД-Н (ФМС/НАД-Н). В качестве маркеров окислительного стресса оценивали состояние общего антиоксидантного статуса и концентрации малонового диальдегида. Установлено, что кальция добезилат в значительной степени предотвращает окислительные нарушения в микромолярном диапазоне. ФМС/НАД-Н-зависимое снижение антиоксидантного статуса полностью предотвращено при концентрации полумаксимального ингибирования IC50=11,4±2,3 мкмоль/л (n=6 вен), а увеличение концентрации малонового диальдегида полностью удалось предотвратить при концентрации полумаксимального ингибирования IC50 = (102±3) мкмоль/л (n=6 вен) [9].
По результатам 10 рандомизированных клинических исследований с участием 778 пациентов с ХЗВ прием кальция добезилата почти в 2 раза уменьшает частоту ночных судорог и дискомфорта у пациентов с варикозной болезнью вен нижних конечностей в сравнении с плацебо. Частота побочных эффектов существенно не отличалась от таковой в группе плацебо [6].
По результатам рандомизированного клинического исследования с участием 352 пациентов с хронической венозной недостаточностью I и II классов по классификации Видмера, прием кальция добезилата в дозе 500 мг каждые 8 ч в течение 9 нед давал выраженный благоприятный эффект в отношении таких симптомов, как тяжесть, боль, судороги и парестезии в нижних конечностях. Так, у 70% пациентов до лечения были жалобы на умеренную или сильную тяжесть в нижних конечностях, по окончании лечения данные жалобы сохранялись лишь у 10% пациентов. У 75, 37 и 41% пациентов в начале исследования имелись жалобы на умеренную или сильную боль, судороги и парестезии нижних конечностей соответственно, в конце лечения частота выявления этих симптомов снизилась до 6, 2 и 4% соответственно. Также у пациентов, принимавших кальция добезилат, зафиксировано статистически значимое уменьшение окружности голени над лодыжками с 23,78±0,27 до 22,71±0,31 см и на границе верхней и средней трети голени с 35,08±0,41 до 33,83±0,5 см [7].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании F. Flota-Cervera и соавт. [10] доказано, что применение кальция добезилата у пациентов с ХЗВ улучшает скорость тока лимфы и уменьшает выраженность лимфовенозных отеков. Пациенты принимали 1 капсулу 500 мг кальция добезилата каждые 8 ч (1,5 г/сут) или плацебо в течение 49 дней. По окончании лечения только у пациентов, получавших кальция добезилат, отмечена нормализация индекса захвата и скорости тока лимфы, оцененных по результатам лимфогаммаграфии. Также в группе пациентов, применявших кальция добезилат, регистрировалось статистически значимое уменьшение окружности голеней и маллеолярного периметра. У 88% пациентов, получавших кальция добезилат, в сравнении с 20,8% пациентов из группы плацебо отмечено клиническое улучшение. У одного пациента на фоне приема кальция добезилата появилась сыпь на коже, также у одного пациента из группы плацебо зафиксирована рвота. Результаты исследования F. Angehrn [11] показывают, что лечение кальция добезилатом дает значительное клиническое улучшение у пациентов с ХЗВ, включенных в это исследование. Значительное уменьшение венозного отека было отмечено более чем у 82% пациентов по сравнению с исходными данными. Эти объективные улучшения привели к существенному улучшению физического состояния, уменьшилась выраженность таких симптомов, как боль, судороги, отеки, тяжесть в ногах и парестезии.
Эффективность кальция добезилата была доказана в двойном слепом рандомизированном исследовании E. Rabe и соавт. [12], включившем 351 пациента с классами С3—С5. Критериями оценки была динамика отека нижней конечности и качества жизни, оцененного по опроснику CIVIQ. Авторами отмечено, что благоприятный эффект добезилата кальция наблюдался вне зависимости от использования компрессионного трикотажа. Исследователями отмечена хорошая переносимость препарата, в 19% случаев наблюдалось развитие гастроинтестинальных расстройств.
В обзоре H. Allain и соавт. [13] проанализирован профиль безопасности кальция добезилата и оценен уровень нежелательных реакций. По результатам обзора сделан вывод о том, что риск неблагоприятных явлений при приеме кальция добезилата в дозе 500—1500 мг/сут является низким и постоянным на протяжении длительного периода. В данном обзоре представлены источники данных за 1970—2003 гг., отчет постмаркетингового наблюдения для кальция добезилата OMPharma (Женева, Швейцария), охватывающий период 1974—1998 гг., а также периодически обновляемые отчеты безопасности французских регуляторных органов фармаконадзора за 1995—2003 гг. Данные из отчета постмаркетингового наблюдения показали, что нежелательные реакции на фоне приема кальция добезилата развиваются нечасто и характеризуются следующим распределением по частоте: лихорадка (26%), желудочно-кишечные расстройства (12,5%), кожные реакции (8,2%), артралгия (4,3%), агранулоцитоз (4,3%). Случаи смерти, представленные в отчете постмаркетингового наблюдения, не были связаны с приемом кальция добезилата. Используя данные швейцарского руководства, авторами была оценена распространенность агранулоцитоза, которая составила 0,32 случая на 1 000 000 пациентов, получавших кальция добезилат, что в 10 раз меньше, чем в общей популяции. Большинство нежелательных реакций на фоне приема кальция добезилата относится к типу В, т. е. редкие нежелательные явления, не связанные с фармакологическими свойствами препарата.
Таким образом, терапия, направленная на улучшение венозного и лимфатического оттока и препятствующая развитию структурных изменений венозной стенки, входит в стандарты лечения больных ХЗВ, варикозной болезнью вен и хронической венозной недостаточностью [4]. На основании результатов клинических исследований показано, что ангиопротектор кальция добезилат (Докси-Хем) эффективен и безопасен при лечении таких пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.