Впервые связь между идиопатическим тромбозом глубоких вен (ТГВ) и скрытым раком описал в 1865 г. в лекции Phlegmasia Alba Dolens знаменитый французский врач, профессор парижского университета Арман Труссо (Armand Trousseau, 1801—1867) [1]. В его работе идиопатические ТГВ представлены как первые симптомы скрыто протекающего и невыявленного роста злокачественной опухоли, значительно опережающие клинические проявления новообразования. По другим данным, такая связь была описана ранее, в 1823 г., Jean Baptiste Bouillaud [2]. К настоящему времени связь между раком и венозным тромбозом подтверждена многими исследователями [3].

Результаты систематического обзора, проведенного в 2008 г., продемонстрировали, что за 12-месячный период наблюдения у 1 из 10 пациентов с идиопатическим ТГВ был диагностирован скрытый рак [3]. На основании данных нескольких исследований была оценена эффективность стратегий ограниченного скрининга скрытого рака (анамнез заболевания, физикальное обследование, стандартные лабораторные исследования крови и рентгенография грудной клетки) и ограниченного скрининга в сочетании с дополнительными методами исследования (компьютерная томография (КТ) брюшной полости / таза), что позволило клиницистам оценить диагностический результат выявления рака, сравнить его с более широкой стратегией скрининга скрытого рака, выявить возможные риски и преимущества (заболеваемость, смертность, стоимость) различных методик.

Первоначально считали, что ограниченного скрининга достаточно для выявления недиагностированных раковых заболеваний у пациентов с идиопатическим ТГВ. Ретроспективные когортные исследования, проведенные в период между 1994 и 1996 гг., показали, что ограниченный скрининг рака позволяет выявить более 90% случаев скрытого рака [4, 5]. Однако, по данным двух проспективных исследований [6, 7], проведенных в 2004 г., стратегии ограниченного скрининга могут иметь чувствительность лишь 56% и пропускают многочисленные случаи заболеваний. В исследовании SOMIT [6] принимал участие 201 пациент с первым эпизодом ТГВ. Больных рандомизировали на две группы: с отрицательным ограниченным скринингом скрытого рака без дальнейших исследований и с более широкой стратегии скрининга скрытого рака. Стратегия расширенного скрининга скрытого рака включала ультразвуковое исследование (УЗИ) и КТ брюшной полости / таза, гастроскопию или ирригоскопию с двойным контрастированием, колоноскопию или сигмоидоскопию, тест на скрытую кровь, цитологию мокроты и опухолевые маркеры. Женщины также прошли мазок по Папаниколау и маммографию, мужчинам дополнительно были проведены УЗИ брюшной полости и общий тест на простатический специфический антиген. Стратегия экстенсивного скрининга скрытого рака имела чувствительность 93% (95% ДИ 66—100%). Раковые заболевания, обнаруженные у пациентов, подвергшихся расширенному скринингу рака, были менее склонными к прогрессированию, поскольку определялись на начальном этапе диагностики. Кроме того, исследователи сообщили об абсолютном снижении риска смертности от рака на 1,9% (95% ДИ 5,5—10,9%) для пациентов, которые прошли широкий скрининг на скрытый рак, хотя это не было статистически значимым [6]. Несмотря на то что полученные результаты свидетельствуют о необходимости использования расширенной стратегии скрининга скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ, ряд ограничений исключает возможность их обобщения в клинической практике. Во-первых, исследователи смогли набрать только 20% от ожидаемого числа пациентов и в исследовании приняли участие только 5 из 40 заявленных центров. Во-вторых, остается неясным, привело ли повышение вероятности выявления скрытого рака к улучшению важных для пациента результатов, таких как выживаемость и снижение заболеваемости, связанной с раком. В-третьих, что еще более важно, обширная стратегия скрининга скрытого рака, примененная в исследовании SOMIT, была слишком обширной и непрактичной для повседневной клинической практики. В связи с этим был проведен анализ данных исследования, чтобы определить, какие из диагностических тестов показали лучший результат выявления скрытого рака. Широкая стратегия скрининга, включающая КТ брюшной полости / таза, была признана наиболее результативной [8]. Аналогичным образом метаанализ 2008 г., учитывающий данные 4378 пациентов, также показал, что КТ брюшной полости / малого таза является оптимальным диагностическим тестом для скрининга скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ [3]. КТ брюшной полости / таза значительно увеличила долю ранее выявленного скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ — с 49,4% (95% ДИ 40,2—58,5%) при ограниченном скрининге до 69,7% (95% ДИ 61,1—77,8%). Ни одна из других оцененных диагностических методик не продемонстрировала статистически значимого увеличения выявления скрытого рака [3].

Тем не менее частота осложнений, экономическая эффективность и разница в заболеваемости и смертности при использовании стратегии экстенсивного скрининга, включая КТ брюшной полости / таза, не могут быть точно определены. Кроме того, более 30% случаев скрытого рака остаются незамеченными, несмотря на использование широкой стратегии скрининга с КТ брюшной полости / таза [3]. В 2012 г. руководство по клинической практике Национального института повышения квалификации в области здравоохранения (NICE), Великобритания, рекомендовало всем пациентам с ТГВ прохождение ограниченного скрининга, включающего физикальное обследование, сбор анамнеза, рентгенографию грудной клетки, анализы крови (общий анализ крови, сывороточный кальций и печеночные пробы) и анализ мочи. Кроме того, для всех пациентов старше 40 лет врачам было предложено рассмотреть расширенный скрининг, дополнительно включающий КТ брюшной полости / таза, а также маммографию для женщин [9].

В последнее время в литературных источниках встречаются сообщения о снижении частоты выявления скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ. Результаты недавно опубликованных исследований (табл. 1), оценивающих различные стратегии выявления скрытого рака в этой популяции пациентов в течение 12 мес, продемонстрировали низкие общие показатели определения скрытого рака (примерно 4—5%) [10, 11].

Примечание. ОШ — отношение шансов; КО — коэффициент опасности.

Соответствующими были данные крупного проспективного исследования — за 30-месячный период наблюдения уровень выявления скрытого рака составил 5% [12]. Таким образом, вероятность обнаружения скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ оказалась равной приблизительно 1 к 25 вместо ранее сообщенного результата 1 к 10. Так, по данным систематического обзора M. Carrier и соавт. (2008), за 12-месячный период наблюдения частота обнаружения скрытых онкологических заболеваний при идиопатическом ТГВ составляла 10% [3]. Остается открытым вопрос, почему в более поздних исследованиях сообщалось о более низкой частоте выявления скрытого рака. Есть основания полагать, что недавние изменения в клинической практике многих стран, в том числе появление национальных рекомендаций по скринингу рака толстой кишки, молочной железы, шейки матки и предстательной железы, привели к снижению частоты выявления скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ. Несмотря на то что частота обнаружения скрытого рака в течение 12-месячного периода наблюдения составляет всего 4%, это по прежнему в 6—7 раз выше по сравнению с частотой выявления скрытого рака, диагностированного в общей популяции [3].

Вероятность обнаружения скрытого рака может оставаться повышенной в течение нескольких лет для определенных типов опухолей. Большое исследование, проведенное по типу «случай — контроль», показало, что, несмотря на высокую частоту выявления рака в первые 12 мес после постановки диагноза ТГВ, риск оставался повышенным в течение 6 лет для рака толстой кишки, рака поджелудочной железы и множественной миеломы [13]. Таким образом, в клинической практике у пациентов с идиопатическим ТГВ необходимо проводить скрининг на вышеперечисленные локализации злокачественных образований не только в течение первого года после развития заболевания, но и в дальнейшем.

Со времени публикации рекомендаций NICE 2012 г. были завершены и опубликованы одно проспективное когортное исследование и 3 крупных рандомизированных контролируемых исследования, сравнивающие эффективность стратегии ограниченного и расширенного скрининга [10—12, 14]. В исследовании Trousseau (The Trousseau study) сравнивали обширную стратегию скрининга, включающую КТ грудной клетки / брюшной полости / таза для всех пациентов и маммографию у женщин, с ограниченным скринингом скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ [3].

В 2015 г. в канадском проекте по скринингу скрытых злокачественных новообразований у пациентов с идиопатическим венозным тромбозом (SOME) скрытый рак был обнаружен при поступлении только у 2,4% пациентов, к которым была применена ограниченная стратегия скрининга, по сравнению с 3,5% у обследованных согласно обширной стратегии. Не было различий в количестве пропущенных во время наблюдения скрытых раковых заболеваний или в общей смертности [12].

В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 854 пациентов оценивали эффективность и безопасность добавления КТ брюшной полости / таза в стратегию ограниченного скрининга у пациентов с идиопатическим ТГВ. По данным исследования, не наблюдалось существенной разницы в числе раковых заболеваний, пропущенных в рамках стратегии ограниченного или расширенного скрининга скрытого рака (абсолютная разница 0,25%; 95% ДИ –1,12—1,63%). Также не было зафиксировано значительных различий в общем количестве обнаруженных скрытых новообразований, времени до постановки диагноза или снижении смертности, связанной с раком, между двумя стратегиями [10].

Результаты исследования SOME [12] согласуются с данными итальянского рандомизированного контролируемого исследования, опубликованными в 2016 г. [14], которые показали, что стратегия скрининга на основе КТ не продемонстрировала каких-либо существенных преимуществ по сравнению с более ограниченной стратегией скрининга для выявления скрытого рака (абсолютная разница 2,0%; 95% ДИ –7,2—11,1; р=0,81) среди пациентов с идиопатическим ТГВ. Исследование также не продемонстрировало какого-либо снижения общей и связанной с раком смертности [14].

По данным британского когортного исследования (2016), ни у одного больного КТ брюшной полости / таза, выполненная в соответствии с рекомендациями NICE 2012 г. для скрининга скрытого рака у пациентов с ТГВ, не выявила скрытый рак в течение 22 мес наблюдения [15].

Наконец, в 2017 г. был проведен экономический анализ, результаты которого свидетельствовали, что добавление КТ брюшной полости / таза к стратегии ограниченного скрининга у пациентов с ТГВ не было экономически эффективным для выявления скрытого рака у этой популяции больных [16].

В совокупности имеющиеся данные показывают, что расширенная стратегия скрининга рака, включающая КТ брюшной полости / таза, не обеспечивает значительной выгоды по сравнению с более ограниченным подходом. Кроме того, более интенсивная стратегия скрининга рака не приносит пользы и связана с потенциальным вредом, включая стресс, страх, беспокойство, а также чрезмерное облучение пациентов [17]. Другие методы диагностической визуализации были оценены как потенциальные дополнительные исследования для включения в расширенную стратегию скрининга скрытого рака.

В крупном французском исследовании (2016) принимали участие 394 пациента с идиопатическим ТГВ, которые были рандомизированы для проведения либо ограниченного скрининга скрытого рака, либо в сочетании с флудезоксиглюкозной позитронно-эмиссионной томографией (F-FDG PET)/КТ [11]. Первичный анализ результатов также продемонстрировал, что между двумя исследуемыми группами не было существенной разницы в частоте выявления скрытого рака (абсолютная разница риска 3,6%; 95% ДИ –0,4—7,9; p=0,07) [11]. Интересно, что стратегия широкого скрининга была связана с меньшим количеством пропущенных скрытых злокачественных образований (абсолютная разница 4,1%; 95% ДИ 0,8—8,4%) в течение 2-летнего периода наблюдения [11]. Тем не менее неясно, приведет ли более низкая частота выявления пропущенных случаев скрытого рака к аналогичному снижению заболеваемости, связанной с раком, или к увеличению выживаемости в этой популяции пациентов.

Недавно опубликованное клиническое руководство форума по антикоагуляции (2016) согласуется с самой последней медицинской литературой по скринингу скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ. В этом руководстве по клинической практике врачам предлагается поддерживать низкий порог подозрений на скрытый рак, а пациентам — проходить тщательное физикальное обследование, базовые лабораторные исследования (т.е. полный анализ крови и функции печени) и рентгенографию грудной клетки [18]. Также рекомендуется обеспечить пациентов информацией по поводу скрининга рака по возрасту и полу (т.е. молочной железы, шейки матки, толстой кишки и простаты).

В течение следующих нескольких лет клиницисты смогут адаптировать методы скрининга скрытого рака, сортируя пациентов в соответствии с их основным риском выявления рака. Расширенные стратегии скрининга скрытого рака потенциально могут быть более эффективными в подгруппах с высоким риском выявления скрытого рака. Факторы риска прогностического рака у пациентов с идиопатическим ТГВ уже были идентифицированы. К ним относятся курение, ранее спровоцированные венозные тромбозы и пожилой возраст (≥60 лет) [19]. Кроме того, модели клинического прогнозирования, включающие множество факторов риска, представляют многообещающий подход для такой стратификации риска.

В 2017 г. исследователи Registro Informatizado Enfermedad TromboEmbólica (RIETE) разработали и провели внутреннюю валидацию показателя прогнозирования риска, первого в своем роде, чтобы помочь идентифицировать пациентов с острым венозным тромбозом с высоким риском скрытого рака (табл. 2).

В их модели прогнозирования 1 балл присваивается за мужской пол, хроническое заболевание легких или повышенное количество тромбоцитов; 2 балла — за возраст старше 70 лет или анемию; баллы вычитаются для послеоперационного или предыдущего эпизода венозной тромбоэмболии [20]. Показатели выявления скрытого рака до 2 баллов и 3 балла и выше составили 5,8% (241 из 4150 пациентов) и 12% (203 из 1713 пациентов) соответственно [20].

A. Rosell и соавт. (2019) оценили эффективность шкалы RIETE в клинической практике у 467 пациентов с идиопатическим ТГВ в период с 1 января по 31 декабря 2014 г. в больнице Университета Дандерид [22]. При применении шкалы только к мужчинам удалось идентифицировать пациентов с высоким риском скрытого рака, однако у женщин и в целом по группе результаты были неудовлетворительными [22].

Хотя модель клинического прогнозирования RIETE может быть многообещающим инструментом для пациентов и клиницистов, необходима перспективная валидация этого показателя, прежде чем его можно будет использовать в клинической практике [21]. Также возможно, что биомаркеры, идентифицирующие циркулирующие опухолевые клетки (например, РНК-маркеры TWIST1, EPCAM и KRT19), могли бы улучшить диагностический результат обнаружения скрытого рака в этой популяции [23]. Кроме того, в настоящее время продолжается международное клиническое исследование, оценивающее диагностическую точность профилирования РНК тромбоцитов для выявления скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ [23, 24]. Таким больным рекомендуется использование прямых ингибиторов Xa-фактора. Общая продолжительность лечения антикоагулянтами должна составлять не менее 3—6 мес [25—27, 29, 30].

В российских источниках и рекомендациях связь между идиопатическим ТГВ и скрытым раком описывается как сложившийся факт [28, 31]. Раннее выявление недиагностированного злокачественного новообразования, правильная стратегия скрининга пациентов этой популяции, адекватная антикоагулянтная терапия смогли бы снизить смертность населения от рака, справиться с заболеванием на ранней стадии, улучшить качество жизни таких больных.

Заключение

Идиопатический ТГВ может быть первым проявлением недиагностированного рака. Для выявления скрытого рака у пациентов с идиопатическим ТГВ достаточно собрать тщательный анамнез заболевания, провести физикальное обследование, рентгеновское исследование грудной клетки, базовые лабораторные исследования (т.е. общий анализ крови, биохимический анализ крови с определением аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), а также скрининг на рак в зависимости от пола и возраста (например, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, простаты).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.С., Р.К.

Сбор и обработка материала — И.С., С.З.

Написание текста — С.З.

Редактирование — И.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.