Материал и методы

В открытое сравнительное исследование включали пациентов в возрасте от 50 до 75 лет с высоким риском развития ССО по шкале SCORE (более 5%), атеросклерозом брахиоцефальных артерий и снижением МПКТ. Пациенты с нормальной МПКТ составили группу контроля. Пациентам проведено комплексное обследование сердечно-сосудистой системы на базе Научно-диспансерного отдела Национального медицинского исследовательского центра кардиологии: общеклиническое обследование, биохимический анализ крови, исследование уровней 25-гидроксивитамина D (25 (ОН)D) и паратиреоидного гормона (ПТГ), ОПГ, а также аппланационная тонометрия, объемная сфигмография, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), мультиспиральная компьютерная томография коронарных (МСКТ) артерий (КА) и грудного отдела аорты. В исследование не включали больных с ИБС, перенесших нарушение мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки, а также имеющих вторичные причины ОП, сахарный диабет, принимающих лекарственные препараты, которые влияют на костный обмен, и статины в течение последних 6 мес. Биохимическое исследование крови выполнено на селективном анализаторе Architect C8000 («Abbot», США), включало определение общего холестерина (ОХС), холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), уровня триглицеридов (ТГ), кальция, фосфора, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD. Содержание 25 (ОН)D, ПТГ в плазме крови определяли иммунохимическим методом с электрохемолюминисцентной детекцией (ECLIA) на анализаторе ELECSYS 2010. Концентрацию ОПГ в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA) у всех 68 больных с нарушением МПКТ и у 5 больных с нормальной МПКТ. Аппланационную тонометрию для определения параметров центрального давления (систолического — САД, диастолического — ДАД и пульсового — ПАД в аорте, индекса аугментации — ИА) и скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте (СПВкф), отражающей жесткость аорты, выполняли на приборе Sphygmocor («AtcorMedical», Австралия) с использованием высококачественного аппланационного датчика Millar по стандартной методике (прямой способ измерения дистанции · 0,8). Скорость пульсовой волны на плечелодыжечном сегменте (СПВпл) измеряли при объемной сфигмографии, которую выполняли на приборе VaseraVS-1000 («FukudaDenshi», Япония). DEXA шейки бедренной кости (ШБК) и поясничного отдела позвоночника для определения МПКТ осуществляли на аппарате HologycDiscovery (США) по стандартной методике. Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению ОП, диагноз «остеопении» устанавливали при Т-критерии МПКТ в поясничном отделе позвоночника или ШБК от –1 до –2,5 SD, ОП — при Т-критерии –2,5 SD и ниже. Т-критерий в пределах до –1 SD от пиковой костной массы соответствовал нормальной МПКТ. Для определения кальциевого индекса (КИ) КА и грудного отдела аорты проводили МСКТ на 64-спиральном компьютерном томографе («Toshiba Aquilion», Япония) с использованием стандартной укладки пациента на базе отдела томографии НМИЦ кардиологии (рук. — акад. РАН, проф. С.К. Терновой). КИ КА и грудного отдела аорты оценивали от корня аорты (выше отхождения КА) до верхушки сердца по стандартной методике. Расчет К.И. выполняли по Агатсону, используя специальное компьютерное обеспечение. У каждого пациента КИ в КА и грудном отделе аорты определяли для области кальцинированного участка, если его плотность составляла более 130 HU. При КИ=0 констатировали отсутствие кальциноза аорты и ККА.

Статистические расчеты проводили с помощью программного пакета Statistica 8.0. Основные параметры из-учаемых показателей представлены в виде медианы и значений нижнего (25%) и верхнего (75%) квантилей. Нормальным принимали распределение, у которого критерий отличия Колмогорова—Смирнова от теоретически нормального распределения Гаусса по значимости был более 0,05. Сравнение двух групп осуществляли с помощью критерия Манна—Уитни. Ассоциации между переменными выявляли с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Различия при р<0,05 считали статистически значимыми.

Структура исследования. По результатам денситометрии в соответствии с Т-критерием пациенты с высоким риском развития осложнений ССЗ были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 18 пациентов с нормальной МПКТ, 2-ю — 48 с остеопенией и 3-ю — 20 с О.П. После дообследования проведен сравнительный групповой анализ.

Результаты

Среди включенных в исследование больных было 76 (88%) женщин в возрасте 65 лет, страдающих гипертонической болезнью (ГБ), с достигнутыми целевыми уровнями САД и ДАД (среднее АД 125/77 мм рт.ст.), гиперлипидемией (уровень ОХС 6,0±1,2 ммоль/л). Пациенты в группах сравнения не различались по возрасту, полу, статусу курения, уровню АД, частоте сердечных сокращений и концентрации ХС ЛПНП в плазме крови. На момент включения в исследование пациенты с ГБ находились на подобранной стандартной гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов к ангиотензину II диуретиками, β-адреноблокаторами (табл. 1).

Имелись закономерные статистически значимые различия (p<0,01 для всех групп) по МПКТ между больными без снижения МПКТ — 1,03 (0,971; 1,098) и 0,998 (0,906; 1,096) г/см², с остеопенией — 0,862 (0,823; 0,929) г/см², 0,729 (0,679; 0,792) и ОП — 0,719 (0,652; 0,779) г/см² и 0,693 (0,627; 0,767) г/см² в ШБК и поясничного отдела позвоночника соответственно.

Уровень ОПГ не различался в сравниваемых группах, составив в группе с нормальной МПКТ 4,7 (3,9; 4,7) пмоль/л, с остеопенией 4,9 (3,9; 7) пмоль/л и с ОП 5,0 (4,2; 6,3) пмоль/л. При корреляционном анализе наблюдалась взаимосвязь уровня ОПГ с Т-критерием МПКТ в поясничном отделе позвоночника у обследованных больных (r=–0,28; p<0,05).

Уровни САД и ДАД в аорте у больных с ОП были статистически значимо выше, чем у больных с нормальной МПКТ и остеопенией. ЖАС при ОП, измеренная как на плечелодыжечном сегменте, так и на каротидно-феморальном, была статистически значимо выше, чем у больных с нормальной МПКТ и с остеопенией. ИА у больных с ОП был статистически значимо выше, чем у больных с нормальной МПКТ (табл. 2).

Наличие и тяжесть нарушения минерального обмена костной ткани не повлияли на распространенность и выраженность ККА и КГОА (табл. 3).

Пациенты с ККА по сравнению с больными без такового были статистически значимо старше и имели более высокие центральные САД и ПАД, САД на плечевой артерии и ЖАС, оцененную с помощью СПВпл, в том числе по показателю, не зависящему от уровня АД, — CAVI (cardio-ankle vascular index) — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, а также более высокий риск больших переломов и переломов ШБК (табл. 4).

Наличие кальциноза аорты ассоциировалось с более старшим возрастом, более высокими СПВпл, CAVI, уровнем ОПГ, меньшей СКФ и, кроме того, с риском больших переломов и переломов ШБК (табл. 5).

В общей группе больных наблюдались положительные корреляции между выраженностью ККА и возрастом, уровнями САД на плечевой артерии и аорте, аортального ПАД, показателями ЖАС — СПВпл и CAVI. В группе больных с остеопенией, кроме указанных взаимосвязей, выявлена корреляция КИ в КА с СПВкф. Подобные взаимосвязи с изучаемыми параметрами центрального АД и ЖАС прослеживались и для тяжести кальциноза аорты. Выраженность ККА была тем больше, чем ниже был уровень содержания 25 (ОН)D в крови. У больных с ОП тяжесть ККА была взаимосвязана с более высокими уровнями паратгормона (r=–0,45; p<0,05). Наблюдалась отрицательная корреляция выраженности КГОА и СКФ (табл. 6;см.

рисунок).

Обсуждение

В проведенном исследовании не выявлено различий по частоте обнаружения и выраженности ККА и КГОА между больными с нормальной и сниженной МПКТ. Как отмечено ранее, в работах, в которых оценивалась такая взаимосвязь, обнаруживались противоречивые данные. Вероятно, это обусловлено разным контингентом больных и особенностями используемых методов оценки кальциноза. В нашей работе на наличие ККА и КГОА большое влияние оказал возраст больных. Кроме того, больные с ККА отличались от пациентов с некальцинированным коронарным руслом более высокими уровнями САД на плечевой артерии и на аорте и аортального ПАД и ЖАС. Такие взаимосвязи вполне ожидаемы, поскольку именно возраст и наличие артериальной гипертонии в многочисленных исследованиях проявили себя как важнейшие факторы риска ККА и кальциноза аорты [19].

Повышенная ЖАС в нашем исследовании коррелировала не только с наличием, но и с выраженностью ККА. В работе Я.А. Орловой и соавт. [20] показано, что ЖАС ассоциируется с тяжестью коронарного атеросклероза у мужчин с ИБС, а СПВпл являлась независимым маркером стенозирующего атеросклероза К.А. Важно, что ЖАС у больных с ОП в нашем исследовании была выше, чем у больных с нормальной МПКТ. Подобные данные получены ранее и у других исследователей в разных группах больных, в том числе у женщин с умеренным и низким риском развития ССЗ, а также у пациенток с ИБС и тяжелым ОП [21, 22].

Хотя в нашем исследовании отсутствовала явная зависимость ККА и кальциноза аорты от МПКТ, обращает внимание наличие взаимосвязей с параметрами, участвующими в минеральном обмене костной ткани: уровнем ОПГ, витамина D. Выраженность и наличие кальциноза аорты у наших больных были взаимосвязаны с концентрацией ОПГ, а более высокая его концентрация в группе с ККА определялась на уровне тенденций. Ассоциация уровня ОПГ со степенью кальциноза абдоминального отдела аорты также показана у больных, находящихся на гемодиализе [23]. В последние годы ученые не случайно уделяют большое внимание роли ОПГ в развитии ССЗ. Выявлена ассоциация повышенных уровней ОПГ в крови с развитием ИБС и ростом сердечно-сосудистой летальности [24]. Уровень ОПГ у обследованных нами пациентов был также взаимосвязан с Т-критерием МПКТ в поясничном отделе позвоночника. В работе A. Ozkok и соавт. [25] при обследовании женщин в постменопаузе выявлена ассоциация полиморфизма гена ОПГ с уровнем МПКТ.

Выявленная у наших больных корреляция тяжести ККА с меньшим содержанием витамина D в крови также отмечена у других исследователей [26]. При этом известно, что дефицит витамина D сопровождается повышением риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и смертности от них [27]. Функция витамина D в регуляции минерального обмена крайне велика. Витамин D непосредственно воздействует на абсорбцию кальция в кишечнике и на дифференцировку остеобластов и остеокластов. Это объясняет его влияние как на процессы костеобразования, так и на резорбцию костной ткани. Рецепторы к витамину D имеются также в ГМКС. При этом показано, что не только дефицит витамина D, но и прием его в высоких дозах способен стимулировать кальцификацию сосудов [28].

Представляется важным, что наличие и тяжесть кальциноза аорты у наших больных отрицательно коррелировали со СКФ. В исследовании CRIC также продемонстрирована независимая от других факторов ассоциация ККА с СКФ [29]. При этом известно, что снижение СКФ крайне неблагоприятно влияет на прогноз ССЗ, и даже ранние субклинические стадии нарушения функции почек являются независимым фактором риска развития ССО и смерти. Кардиоренальные взаимодействия, в частности, механизмы влияния почек на процессы атеро- и артериосклероза подробно изучены. Для хронической болезни почек типично развитие кальциноза артерий. Ремоделирование сосудистой стенки у больных хронической болезнью почек связано с изменениями, возникающими на фоне нарушения минерального обмена (дефицит витамина D, гиперпаратиреоз, гиперфосфатемия), а также анемии, воспаления, дисфункции эндотелия, активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем [30].

Заключение

Наличие и тяжесть снижения минеральной плотности костной ткани у больных из группы высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений не повлияли на частоту выявления и выраженность кальциноза коронарных артерий и грудного отдела аорты. Факторами, влияющими на частоту и интенсивность кальцификации артерий в изучаемой группе больных, были возраст, уровень артериального давления, жесткость артериальной стенки, концентрация остеопротегерина и витамина D, скорость клубочковой фильтрации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Самсонова Нарине Самвеловна — аспирант научно-диспансерного отдела

Баринова Ирина Владимировна — к.м.н., м.н.с. научно-диспансерного отдела

Федотенков Игорь Сергеевич — к.м.н., с.н.с. научно-диспансерного отдела

Шария Мераб Арчилович — д.м.н., проф., в.н.с. отд. томографии

Терновой Сергей Константинович — академик РАН, рук. отд. томографии

Агеев Фаиль Таипович — д.м.н., проф., науч. рук. научно-диспансерного отдела

Контактная информация: