Введение
Инфаркт миокарда (ИМ), по данным статистики большинства развитых стран, является одной из ведущих причин в структуре смертности [1]. Современные подходы к лечению острого инфаркта миокарда (ОИМ) направлены на максимально быстрое восстановление коронарного кровотока, что во многом определяет течение и исход заболевания. Среди основных вариантов реперфузии — первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и фармакоинвазивная стратегия (ФИС), включающая тромболитическую терапию (ТЛТ) с последующим ЧКВ.
При наличии достаточной технической оснащенности и маршрутизации пациентов в рекомендуемые сроки в специализированные лечебные учреждения доказан высокий клинический эффект пЧКВ при лечении ОИМ. Однако в связи с рядом логистических и экономических проблем возможность оказания требуемой высокотехнологичной помощи не всегда бывает доступна в необходимом круглосуточном режиме в адекватно короткие сроки. Это наглядно проявляется в регионах с большой территорией, высокой долей сельского населения, а также связано с неполной оснащенностью и обеспечением специальным медоборудованием и соответствующими кадрами лечебных учреждений [2]. Такие проблемы описаны как в России, так и в других странах, например, в США, Бразилии, Саудовской Аравии, Индии, Китае [3—6]. Кроме того, могут возникать события, вносящие коррективы в утвержденные лечебные алгоритмы. Примером тому служит пандемия COVID-19, повлекшая многочисленные нюансы и ограничения, связанные с санитарно-противоэпидемическими и организационно-техническими изменениями стандартного режима работы [7—9]. Иные чрезвычайные события в локальном или распространенном масштабе также чреваты ограничениями в проведении ЧКВ, а реперфузионная терапия с применением ТЛТ может быть вариантом для реализации патогенетического лечения при ОИМ [10]. Обоснованным решением явилось включение в алгоритмы лечения ИМпST ФИС в случаях, когда пЧКВ в рекомендованные сроки невозможно [11].
Фармакологические достижения в части реализации ФИС с различными тромболитиками не нашли должного отражения в отношении изучения эффективности отечественного препарата рекомбинантной проурокиназы, разработанной в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Минздрава России (ныне — ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России) по инициативе акад. Е.И. Чазова. До настоящего времени исследований на большом количестве клинических наблюдений, накопленных в условиях одного профильного лечебного центра, в литературе не опубликовано. Также не встречаются публикации, основанные на большом клиническом материале, по изучению отдаленных результатов после ТЛТ данным препаратом.
Материал и методы
Исследуемый препарат: тромболитический препарат третьего поколения, представляющий рекомбинантную проурокиназу.
В исследовании проведена оценка отдаленных результатов лечения в сроке до 5 лет после ТЛТ рекомбинантной проурокиназой с последующим ЧКВ в сравнении с пЧКВ.
Цель исследования — изучить отдаленные результаты лечения ИМ с подъемом сегмента ST с применением ФИС с рекомбинантной проурокиназой в сравнении с пЧКВ.
В исследование включены пациенты, проходившие лечение в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, поступившие по поводу ОИМпST. Из них в исследование включен 601 пациент, когда в лечении ОИМ применялась ФИС с рекомбинантной проурокиназой, а также 556 пациентов из группы сравнения, которым проводилось пЧКВ. Данные анамнеза и сопутствующие заболевания больных из исследуемой группы и группы контроля сопоставимы. Медикаментозная терапия на госпитальном этапе в обеих группах была стандартной и сопоставимой, отвечала требованиям клинических рекомендаций «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST», утвержденных Минздравом России на момент включения пациентов в исследование. В комплекс лечения входили антиагреганты (АСК, блокаторы P2Y12); антикоагулянты; β-адреноблокаторы; ингибиторы РААС; статины, а также специфическая терапия сопутствующих заболеваний и\или осложнений по принятой тактике лечения. Назначение препаратов проводилось с учетом индивидуальной клинической картины, а также показаний, противопоказаний и потенциальных лекарственных взаимодействий.
Ангиографическое исследование и лечебное ЧКВ в соответствии с установленными показаниями выполнялись по единой схеме на рентгенангиографических установках SIEMENS AXIOM Artis и PHILIPS ALLURA Xper.
Анализ полученных данных обработан с использованием среды для статистических вычислений R 3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательные статистики для категориальных переменных представлены в виде абсолютных и относительных частот (процентные доли, %), для количественных — в виде медиан (1-й и 3-й квартили) и среднего (стандартное отклонение). Для изучения зависимости двух категориальных переменных использовался тест χ2, в случае если ожидаемое число наблюдений хотя бы в одной из ячеек таблицы сопряженности было меньше 5 — точный тест Фишера. Ассоциацию считали статистически значимой при p<0,05. Для сравнения двух количественных переменных использовался тест Манна—Уитни, различия определяли как статистически значимые при p<0,05. Анализ выживаемости проводился посредством метода Каплана—Мейера. Для выявления факторов риска смерти использовались однофакторные модели Кокса с оценкой отношения рисков (hazard ratio) в качестве меры размера ассоциации предиктора с исходом.
Критериями оценки отдаленного периода явилось определение частоты достижения конечных точек путем сбора информации и анкетирования больных. К таким точкам относили соблюдение рекомендованных схем фармакотерапии; факт развития повторного ИМ в период до 5 лет после ОИМ; факт повторных госпитализаций в кардиологические стационары; появление типичной клиники стенокардии напряжения; прогрессирование сердечной недостаточности; в случае летальных исходов уточнялась причина смерти.
Результаты
Для получения сведений по сравнительной оценке эффективности отдаленных результатов ФИС с рекомбинантной проурокиназой и пЧКВ после ИМпST были выделены две клинические группы, характеризуемые по полу, возрасту и локализации ИМ, сопутствующим заболеваниям.
В сравниваемых группах доля пациентов, придерживающихся рекомендаций приема терапии, составила в 1-й группе 70,7%, во 2-й — 64,9% (p=0,0376). Отмечено, что приверженность к терапии снижается с течением времени в обеих группах (табл. 1). Причины снижения приверженности к терапии индивидуальному анализу не подвергались.
Таблица 1. Приверженность пациентов к рекомендуемой терапии через 5 лет после инфаркта миокарда, n (%)
| Характеристика | Фармакоинвазивная стратегия | Первичная ЧКВ | р |
| Приверженность к терапии: | |||
| не сохранялась к 5-му году | 176/601 (29,3) | 195/556 (35,1) | 0,0376 |
| сохранялась к 5-му году (соответствовала рекомендованной) | 425/601 (70,7) | 361/556 (64,9) |
Примечание. ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.
В течение ближайших 5 лет после коронарных событий стенокардия напряжения отмечена соответственно у 28,1 и 29,9% пациентов в 1-й и 2-й группах (рис. 1) (ОШ 0,92, 95% ДИ 0,71—1,19, p=0,515).
Рис. 1. Частота развития стенокардии у пациентов после перенесенного ИМпST.
Повторные ИМ были зарегистрированы у 18,5% (n=111) и 18,2% (n=101) пациентов (ОШ 0,89, 95% ДИ 0,76—1,38, p=0,894) (рис. 2).
Рис. 2. Частота развития повторных ИМ у пациентов после перенесенного ИМпST.
Прогрессирование ХСН отмечалось у 13 и 13,8% в обеих соответствующих группах (ОШ 0,93, 95% ДИ 0,66—1,30, p=0,664) (рис. 3).
Рис. 3. Частота прогрессирования ХСН у пациентов после перенесенного ИМпST
Не выявлено статистически значимых различий между группами в отношении частоты развития стенокардии, повторного ИМ, развития ХСН (табл. 2).
Таблица 2. Отдаленные исходы в группах пациентов после применения фармакоинвазивной стратегии и первичного чрескожного коронарного вмешательства, n (%)
| Исход | Фармакоинвазивная стратегия | пЧКВ | ОШ [95% ДИ] | р |
| Повторная госпитализация | 203/601 (33,8) | 174/556 (31,3) | 1,12 [0,88;1,43] | 0,3682 |
| Стенокардия | 169/601 (28,1) | 166/556(29,9) | 0,92 [0,71;1,19] | 0,5154 |
| Повторный ИМ | 111/601(18,5) | 101/556 (18,2) | 1,02 [0,76;1,38] | 0,8938 |
| Прогрессирование ХСН | 78/601 (13,0) | 77/556(13,8) | 0,93 [0,66;1,30] | 0,6641 |
Примечание. пЧКВ — первичное чрескожное коронарное вмешательство; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; ИМ — инфаркт миокарда; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
Результаты анализа позволяют констатировать, что течение ишемической болезни сердца (ИБС) при ФИС с рекомбинантной проурокиназой и пЧКВ не имеет статистически значимых различий. Одним из конечных критериев эффективности лечения в двух группах явился показатель летальности в сроке от 1 до 5 лет после ИМпST.
Полученные данные по выживаемости и летальности в группах пациентов представлены в табл. 3. Статистически значимых различий между группами в отношении общей летальности и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний не выявлено (HR = 0,93 [0,56; 1,53], p=0,8436 и HR = 0,93 [0,56; 1,53], p=0,7753 соответственно) (рис. 4).
Таблица 3. Результаты анализа выживаемости пациентов групп сравнения за 5-летний период
| Контрольные точки в группах | Годы после ИМ с реперфузией | ||||||||
| 1-й | 2-й | 3-й | 4-й | 5-й | |||||
| Общая выживаемость: | |||||||||
| пЧКВ | 94,9 [92,9—97,0] | 90,9 [87,9—93,9] | 89,0 [85,4—92,7] | 88,2 [84,3—92,2] | 88,2 [84,3—92,2] | ||||
| фармакоинвазивная стратегия | 95,8 [94,2—97,5] | 91,5 [89,2—93,9] | 89,3 [86,6—92,1] | 88,4 [85,3—91,5] | 88,4 [85,3—91,5] | ||||
| Летальность от всех причин: | |||||||||
| пЧКВ | 5,1 [3,0—7,1] | 9,1 [6,1—12,1] | 11,0 [7,3—14,6] | 11,8 [7,8—15,7] | 11,8 [7,8—15,7] | ||||
| фармакоинвазивная стратегия | 4,2 [2,5—5,8] | 8,5 [6,1—10,8] | 10,7 [7,9—13,4] | 11,6 [8,5—14,7] | 11,7 [8,6—14,8] | ||||
| Летальность от ССЗ: | |||||||||
| пЧКВ | 3,6 [1,8—5,3] | 6,3 [3,7—8,8] | 7,5 [4,5—10,5] | 8,3 [4,9—11,7] | 8,3 [4,9—11,7] | ||||
| фармакоинвазивная стратегия | 2,6 [1,3—4,0] | 5,8 [3,7—7,8] | 7,3 [4,8—9,6] | 8,3 [5,5—11,0] | 8,3 [5,5—11,0] | ||||
Примечание. пЧКВ — первичное чрескожное коронарное вмешательство; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания.
Рис. 4. Частота общей летальности и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний после ИМпST в группах сравнения.
Обсуждение
Создание и развитие методов реперфузионной терапии позволило проводить эффективное лечение ИМ и ограничивать зону некроза миокарда в максимально короткий период времени. Клиническими рекомендациями определены временные интервалы, в которые необходимо уложиться для достижения максимального результата, а также установлены эффективные группы препаратов для сопутствующей терапии. Так, пЧКВ является золотым стандартом лечения ИМпST в случае, если пациент может быть доставлен в рентгеноперационную в оптимальные сроки, когда время от момента постановки диагноза до проведения проводника в просвет инфаркт-связанной коронарной артерии не превышает 120 мин [12—15]. Для соблюдения этих условий необходимо, чтобы специализированные центры, оборудованные операционными для ЧКВ, работали в круглосуточном режиме, а специалисты по рентгенэндоваскулярным методам диагностики и лечения обладали достаточным практическим опытом. Однако в настоящий момент в некоторых регионах России проблема своевременного выполнения пЧКВ не решена в связи с рядом как логистических, так и технических сложностей. Именно в таких регионах оправданно проведение ТЛТ с последующей транспортировкой больного в центр, оборудованный рентгеноперационной [16]. В этих условиях именно минимизация времени ишемии становится ключевой целью лечения ИМпST, которая позволяет ограничить зону некроза миокарда [17].
ФИС — этап эволюции лечения ИМ, имеющий преимущества при ряде условий (недоступность своевременного ЧКВ в оптимальные сроки, особенности логистики пациентов из удаленных регионов, региональные и эпидемиологические аспекты организации неотложной кардиологической помощи). Невозможность своевременной механической реперфузии диктует необходимость использовать на первом этапе фармакологический метод (ТЛТ) с последующей механической реперфузией (ЧКВ) в кратчайшие сроки.
Отдаленные результаты лечения пациентов, которым проводилась ТЛТ рекомбинантной проурокиназой в рамках ФИС при отсутствии противопоказаний, подтверждают высокую эффективность такого подхода.
В исследовании удалось установить, что течение ИБС в пределах 5 лет после ОИМ не различается в обеих группах пациентов. Достигнутые при ФИС с рекомбинантной проурокиназой отдаленные результаты показали, что они не уступают результатам лечения с использованием пЧКВ, что не противоречит исследованию STREAM, а также подтверждают данные исследования FAST-MI, согласно которым 5-летняя выживаемость при использовании ФИС с иными препаратами для ТЛТ оказалась сопоставимой со своевременно выполненной пЧКВ [18—20]. Сопоставимые данные по долгосрочным результатам, с одной стороны, можно объяснить оперативностью начала ТЛТ (до 6 ч от появления симптомов ОИМ) препаратом с доказанной клинической эффективностью, а с другой — проведению второго этапа лечения в виде ЧКВ в рекомендуемые сроки.
Заключение
При невозможности пЧКВ в рекомендованные сроки у пациентов с ИМпST следует применять ФИС лечения, а препаратом для ТЛТ может быть выбрана рекомбинантная проурокиназа. Отдаленные результаты наблюдений в период до 5 лет показывают, что течение ИБС после перенесенного ИМпST с ФИС с рекомбинантной проурокиназой в сравнении с течением ИБС после пЧКВ не имеет статистически значимых различий как по частоте госпитализаций, появлению стенокардии, прогрессированию ХСН, повторным ИМ, так и по показателям летальности.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.