Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), приверженность к лечению у пациентов с хроническими заболеваниями составляет около 50% [1].

Последствиями низкой приверженности могут быть плохие исходы, такие как повышение заболеваемости и смертности, и закономерное увеличение затрат на здравоохранение [1—6].

К примеру, P. Liu и соавт. [7] с помощью случайной выборки из 1 000 000 человек, зарегистрированных в базе данных Тайваньской национальной страховой службы, провели ретроспективное когортное исследование, охватившее период с 1997 по 2004 г. Из них с января 1999 г. по декабрь 2004 г. были выделены 29 759 пациентов в возрасте 30 лет и старше с впервые выявленной неосложненной гипертонией. Наблюдение за данной группой пациентов осуществлялось до конца 2004 г.

Среди выделенных 29 759 пациентов было выявлено 1078 новых случаев инсульта, включая 654 случая ишемического инсульта. После поправки на различные факторы риска отношение рисков развития инсульта было значительно выше (ОР 1,5—1,9) при плохой приверженности к лечению. Таким образом, основным фактором, оказавшим влияние на частоту развития инсульта в наблюдаемой группе, была низкая приверженность к терапии.

Повышение уровня приверженности к терапии обладает огромным потенциалом и способно оказать намного более продуктивное влияние на здоровье популяции, чем иные усилия, направленные на совершенствование существующих и разработку новых методов лечения [1, 6].

Недавно проведенное имитационное исследование A. Shroufi и соавт. [8] показало, что повышение приверженности к приему статинов на 50% (от 50 до 75%) позволит предотвратить 2 раза больше летальных исходов по сравнению со стратегией, направленной на понижение уровня риска ИБС, при которой назначаются статины (с 20 до 15,5%). Кроме того, исследование R. Aubert и соавт. [9] продемонстрировало, что приверженность к терапии в первые 2 года лечения может значимо снизить частоту госпитализаций и затрат на здравоохранение.

Для разработки эффективных персонализированных методов повышения приверженности к терапии необходимо проведение исследований, направленных на изучение факторов, влияющих на нее, и определение предикторов плохой приверженности к лечению.

Методы по оценке приверженности можно разделить на субъективные и объективные, а также на точные и неточные.

В основе субъективных методов лежит определение уровня приверженности пациента на основании его собственных слов либо на основании данных, полученных при заполнении пациентом специальных опросников.

Объективные методы, такие как контроль за состоянием пациента, учет отпуска рецептурных препаратов, электронный мониторинг назначения лекарств и др., позволяют уменьшить влияние вышеописанного субъективного компонента и дать более правдивое представление о степени приверженности к лечению [10].

Точные методы подразумевают определение уровня препаратов или их метаболитов либо биомаркеров в крови или моче, что позволяет с высокой точностью определить приверженность пациента к терапии.

К неточным методам относятся опросники, личные отчеты и дневники пациентов, подсчет количества таблеток (так называемые pill counts), частота, с которой заполняется рецепт (для препаратов, отпускаемых по рецепту), клиническая реакция пациента в ответ на прием препарата, наблюдение за физиологическими маркерами, применение электронных устройств для мониторинга приема лекарств.

Ниже мы рассмотрим преимущества и недостатки перечисленных подходов.

Как уже говорилось выше, точные методы подразумевают определение концентрации препарата (или его метаболита) в жидких средах организма.

На первый взгляд, данный подход является наиболее объективным, однако и у него есть свои недостатки. Во-первых, необходимо учитывать особенности метаболизма и индивидуальную вариабельность фармакокинетики препарата, особенности его взаимодействия с другими препаратами и едой, все это может повлиять на результат исследования. Например, дискутабельным является применение метода для препаратов с большим периодом полувыведения, так как концентрация вещества и/или его метаболитов может длительное время поддерживаться на одном и том же уровне даже после прекращения приема лекарства. Во-вторых, данный метод способен достоверно отразить лишь сам факт приема препарата, не давая точной информации об особенностях соблюдения режима приема и дозирования. Кроме того, к причинам, ограничивающим применение метода, относятся высокая стоимость лабораторных анализов и отсутствие повсеместного доступа к необходимым реактивам. Помимо сугубо материальных трудностей, перед практикующим врачом может встать вопрос допустимости подобного контроля с этической точки зрения. Некоторые пациенты могут воспринимать его как ограничение личной свободы и проявление недоверия, что приводит к формированию протестного поведения (например, пациент сознательно не принимает препарат в промежутке между визитами к врачу и начинает прием только незадолго до визита) [11—13].

К условно точным методам также можно отнести непосредственное наблюдение за тем, как пациент принимает препарат, осуществляемое врачом или младшим медицинским персоналом (применим только в условиях стационара). В данном случае термин «условно» связан с тем, что некоторые пациенты могут эмитировать проглатывание препарата и вводить врача в заблуждение [11—13].

1. Подсчет количества таблеток (pill counts). Во время очередного посещения врача пациент приносит с собой свои лекарственные препараты, при этом врач или медицинская сестра производит подсчет количества таблеток, находящихся в упаковке, сравнивает его с предписанием по дозированию и режиму приема и рассчитывает коэффициент приверженности.

К основным преимуществам данного метода можно отнести простоту и невысокую стоимость, именно поэтому его часто применяют в исследованиях. Однако существенным недостатком является допущение, что таблетка, вынутая из пачки, обязательно будет принята пациентом. Не принимаются во внимание возможные субъективные характерологические и психологические особенности пациента, способные проявляться в протестном поведении или боязни получить негативную оценку от врача (сознательное удаление нужного количества таблеток из пачки перед визитом) [11—13].

2. Оценка частоты заполнения рецепта (для препаратов, отпускаемых по рецепту). Подобно предшествующему подходу данный метод основывается на допущении, что если пациент купил препарат, то обязательно будет его принимать. Еще одним недостатком метода является отсутствие унифицированной централизованной электронной системы, на основе которой осуществлялось бы регулярное взаимодействие врача и провизора. Бумажные рецепты, находящиеся у пациента, могут теряться, пациент может менять место жительства, поликлинику и врача, что не способствует сохранению информации [10, 14, 15].

3. Применение электронных устройств для мониторинга приема лекарств. Для обозначения данных устройств в англоязычной литературе используется понятие Medication Event Monitoring System (MEMS). Устройство представляет собой емкость (баночка для хранения препарата) со встроенной электронной системой, позволяющей регистрировать и фиксировать факт открытия баночки. В серии исследований была показана высокая точность данного метода, что позволяет рассматривать его в качестве референсного стандарта при валидации других подходов к оценке приверженности к терапии [11, 14, 17—19].

При этом, помимо стандартного набора функций (регистрация факта открытия баночки, световое и звуковое напоминания для пациента), различные устройства обладают широким спектром дополнительных функций. Например, устройство AdhereTech (Нью Йорк, США) с помощью специального сенсора способно определить количество препарата, которое взял пациент. Система MedReady 1700 (Мериден, Коннектикут, США) представляет собой не баночку, а таблетницу, в которую можно поместить все препараты, при несоблюдении предписаний она автоматически отправляет уведомление лечащему врачу или родственнику пациента.

Однако и у MEMS есть свои недостатки: мы снова вынуждены принимать допущение, что факт открытия баночки равнозначен факту приема лекарственного средства, что, несомненно, является недостатком методики [17—19].

Стоимость устройств (для одного препарата) с программным обеспечением может составлять от 60 до 150 долл., что способно значительно ограничить их широкое применение [20]. Немаловажным является и то, что отечественных аналогов MEMS нам найти не удалось, а зарубежные устройства в России официально не зарегистрированы и не могут быть рекомендованы пациентам.

4. Приложения для мобильных телефонов. Компания AiCure (США) разработала мобильное приложение, которое может быть установлено на устройство на базе операционных систем iOS или Android. Используя функцию распознавания лиц, программные алгоритмы идентифицируют пациента, препарат и подтверждают прием лекарственного препарата внутрь. Прием каждой отдельной таблетки сопровождается указанием временной отметки. Зашифрованные данные о каждом приеме лекарственного средства отправляются в облачное хранилище, где могут быть доступны для мониторинга в режиме реального времени. Данная платформа на сегодняшний день была протестирована уже в нескольких клинических испытаниях, где показала значительное улучшение в сравнении с другими методами. В рандомизированном исследовании, в котором приняли участие D. Labovitz и соавт. [21], средняя совокупная приверженность у пациентов, применявших приложение, составила 90,5%, при этом, по данным контрольного лабораторного исследования, приверженность составила 100%. В исследовании E. Bain и соавт. [22] средняя совокупная фармакокинетическая приверженность к лечению за время наблюдения (24 нед) составила 89,7% (СО 24,92) для пациентов, использовавших приложение AiCure, и 71,9% (СО 39,81) для пациентов, принимавших препарат под контролем медицинского персонала.

5. Опросники, личные отчеты и дневники пациентов. Это наиболее простые и недорогие методы, широко используемые в исследованиях по оценке приверженности к терапии [12, 13, 15]. Однако по сравнению с точными методами они склонны переоценивать приверженность. Это связано с высокой степенью субъективности этих методик. Помимо того, что пациент не всегда может правильно понять содержание вопросов, заполнить опросники самостоятельно, он также может осознанно вводить врача в заблуждение (протестное поведение, боязнь негативной оценки со стороны врача). К важным преимуществам метода относится возможность оценки дополнительных факторов (характерологические особенности и психологический статус пациента, индивидуальное отношение к заболеванию и лечению и т. д.).

Наиболее распространенным русифицированным опросником для оценки приверженности к терапии является шкала Мориски—Грина (4-item Morisky Medication Adherence Scale — MMAS-4), предложенная в 80-х годах прошлого века [23]. Она включает всего 4 вопроса. Краткость и простота теста обусловливают его широкое применение, однако в исследованиях было показано, что его чувствительность составляет всего 44%, а специфичность — 47% [23]. Позднее, в 2008 г., был предложен обновленный вариант теста Мориски—Грина, более подробный, включающий уже 8 вопросов, что позволило повысить чувствительность до 93%, а специфичность до 53% [24, 25].

В 2008 г. отечественными специалистами был разработан «Российский универсальный опросник количественной оценки приверженности к лечению (КОП-25)». Он включает 25 вопросов с 6 вариантами ответа на каждый. Вопросы теста ориентированы на оценку отношения пациента к болезни и лечению, оценку влияния заболевания на образ жизни пациента, его сексуальную активность и пищевое поведение. Чувствительность теста равна 93%, специфичность — 78% [26].

В ноябре 2017 г. были опубликованы национальные рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов по количественной оценке приверженности к лечению, утвержденные на XII Национальном конгрессе терапевтов. В данном документе указывается, что анкетирование является оптимальным методом оценки приверженности по соотношению трудозатрат и эффективности. При этом рекомендуется применение вышеописанного КОП-25 [27].

6. Клиническая реакция пациента в ответ на прием препарата, наблюдение за физиологическими маркерами. Данный метод приемлем только для пациентов, находящихся на стационарном лечении. Кроме того, остается открытым вопрос применения метода у полиморбидных пациентов, получающих большой спектр препаратов, имеющих множество возможных взаимодействий, и у пациентов с недостаточной функцией печени и почек, что в свою очередь может влиять на фармакокинетику.

Сопоставление точных и неточных методов оценки приверженности

Суммируя все вышесказанное, можно сделать вывод, что на сегодняшний день нет «золотого стандарта» оценки приверженности к лечению. Несмотря на недостатки неточных методов контроля, большинство исследований в оценке приверженности полагаются на комбинацию из самоотчетов испытуемых и различных способов подсчета использованных лекарственных средств. По данным различных источников, где оценка приверженности проводилась на основании вышеупомянутых методов, декларируемый участниками комплаенс может превышать 90%. На сегодняшний день накоплен значительный объем литературы, указывающий на очень маленькое соответствие между данными показателями и показателями, полученными через анализ образцов крови и/или мочи [28]. Так, в исследовании D. McCann и соавт. [29] были проанализированы данные 8 клинических испытаний фазы 2 и выше, где приняли участие в общей сложности 1765 испытуемых. Окончательные показатели приверженности участников данных испытаний к терапии при сравнении фармакокинетических данных и данных, полученных от подсчета принятых лекарственных препаратов, значительно различались между собой (60,8—87,2% и 94,9—100% соответственно).

Проблема низкой приверженности является более сложной, чем может показаться на первый взгляд.

Низкая приверженность более характерна для молодых пациентов, пациентов женского пола и лиц с низким уровнем дохода [30]. Однако молодой возраст не всегда является негативным фактором. В метаанализах D. Mann и соавт. [30] и J. Benner и соавт. [32] было показано, что наименьшую приверженность имеют пациенты младше 50 лет и старше 70 лет, а пик приверженности приходится на возраст с 50 до 69 лет.

Важность социально-экономического фактора была продемонстрирована в крупном продольном когортном исследовании PURE (the Prospective Urban Rural Epidemiology), проведенном в 25 странах с низким, средним и высоким уровнями дохода. Среди взрослого населения в возрасте от 35 до 70 лет определялись артериальное давление, лабораторные показатели, основные демографические данные, данные о приеме лекарственных препаратов и неблагоприятных исходах. Было показано, что примерно ½ участников исследования, страдающих гипертонией, не знали о своем диагнозе. Более того, среди тех, кто знал о диагнозе и получал гипотензивную терапию, менее чем в 20% случаев удалось достигнуть адекватного контроля артериального давления (140/90 мм рт.ст.), а 77% участников, получавших терапию, принимали лишь один гипотензивный препарат. Негативные тенденции были более характерны для стран с низким уровнем дохода. В данном исследовании также было показано, что среди участников из стран с низким уровнем дохода, имевших в анамнезе ишемическую болезнь сердца или перенесенный инсульт, более 75% не получали какой-либо терапии для вторичной профилактики. Для сравнения в странах с высоким уровнем дохода данный показатель составил менее 10%. Схожие результаты были продемонстрированы в исследовании S. Mendis и соавт. [33], организованном ВОЗ для стран с низким уровнем дохода. Среди участников с диагнозом ИБС только в 81% случаев был назначен аспирин, в 48% — β-блокаторы, в 40% — ингибиторы АПФ и лишь в 30% — статины. Еще более низкие показатели были продемонстрированы среди пациентов с цереброваскулярными заболеваниями.

Все вышеперечисленные факторы, несомненно, являются достаточно важными, однако позволяют создать крайне размытое представление о сути проблемы. На наш взгляд, гораздо более актуальными с практической точки зрения являются индивидуальные характерологические особенности пациента, его психологический статус и факт наличия у него тех или иных сопутствующих психических заболеваний.

К примеру, в исследовании H. Kim и соавт. [34] степень приверженности к гипотензивной терапии среди людей с различными психическими расстройствами (158 982 человека) сравнивалась с таковой в группе людей без диагностированных заболеваний психики (2 295 862). По данным исследования, приверженность к терапии была ниже среди пациентов с деменцией, психотическими расстройствами и расстройствами настроения, а также среди пациентов, страдающих алкогольной зависимостью. При этом у пациентов, страдающих тревожным, невротическим, соматоформным и поведенческим расстройствами, а также у пациентов, имеющих расстройства психики, связанные с употреблением психоактивных веществ, отмечалась более высокая приверженность. При сравнении с группой контроля, после учета социально-демографических и клинических факторов, общая приверженность к лечению была выше в группе пациентов с диагностированными заболеваниями психики (ОШ 1,03; 95% ДИ 1,02—1,04).

В метаанализе, выполненном M. Lemstra и соавт. [35], включавшем 26 исследований, определялись факторы, влияющие на приверженность к лечению. В 5 исследованиях рассматривалась связь между депрессией или приемом антидепрессантов и низкой приверженностью. Общая выборка составила 206 673 пациентов. Было показано, что низкая приверженность к гипотензивной терапии наблюдалась на 11% чаще среди пациентов, страдавших депрессией или принимавших антидепрессанты (ОР 1,11; 95% ДИ 1,05—1,18).

Результаты работ, приведенных выше, носят достаточно противоречивый характер, немало вопросов также вызывает методология исследований.

Проблема приверженности к терапии гораздо шире, чем может показаться на первый взгляд. Кроме взаимоотношений врача и пациента (отношение пациента к болезни и лечению, информированность о собственном состоянии, доверие к врачу), необходимо принимать во внимание такие факторы, как:

— социальное взаимодействие пациента, не всегда способствующее лечению (семья, друзья, коллеги);

— экономические ограничения, когда пациент не может позволить себе приобрести все прописанные препараты и при этом может стесняться сказать об этом лечащему врачу;

— возможность исходного наличия у пациента психических заболеваний, психологических расстройств и акцентуаций характера, влияющих на приверженность;

— способность практически всех хронических заболеваний оказывать влияние на психологическое состояние пациента;

— способность определенных заболеваний снижать когнитивные функции (например, при фибрилляции предсердий).

Возможным решением проблемы могло бы стать применение универсальных опросников, направленных на оценку потенциальной приверженности, до начала медикаментозной терапии, что могло бы способствовать выбору более персонализированной тактики взаимодействия с пациентом.

На наш взгляд, для разработки подобных опросников необходимо активное взаимодействие специалистов общемедицинского профиля, клинических психологов и психиатров.

Работа была поддержана грантом РФФИ 18−00−01661 (K); КОМФИ 18−00−01659.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Копылов Ф.Ю., Сыркин А.Л., Сыркина Е.А., Щекочихин Д.Ю..

Сбор и обработка материала — Гогниева Д.Г., Богданова Р.С., Гаврилова Е.В..

Написание текста — Гогниева Д.Г., Богданова Р.С., Гаврилова Е.В..

Редактирование — Копылов Ф.Ю., Сыркин А.Л., Сыркина Е.А., Щекочихин Д.Ю..

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Гогниева Д.Г. — https://orcid.org/000-0002-0451-2009; e-mail: dashkagog@mail.ru

Щекочихин Д.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-8209-2791

Гаврилова Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-0848-3839

Сыркина Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-8072-4513

Богданова Р.С. — https://orcid.org/0000- 0001-5341-9145

Сыркин А.Л. — https://orcid.org/0000-0002-6452-1222

Копылов Ф.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-4535-8685

Автор, ответственный за переписку: Гогниева Д.Г. — e-mail: dashkagog@mail.ru

Гогниева Д.Г., Щекочихин Д.Ю., Гаврилова Е.В., Сыркина Е.А., Богданова Р.С., Сыркин А.Л., Копылов Ф.Ю. Проблема приверженности к лечению в общей медицинской практике. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(6):510-515.