Частота и исходы гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа у детей после коррекции врожденных пороков сердца

Читать метаданные

Цель исследования. Оценка частоты и исходов гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа у детей после коррекции врожденных пороков сердца. Материал и методы. Выполнен ретроспективный анализ электронной базы данных пациентов в возрасте 0—17 лет включительно, которым проводилось стационарное лечение по поводу врожденного порока сердца с 1 января 2013 г. по 31 декабря 2018 г. Результаты. Частота гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа у детей после коррекции врожденного порока сердца составляет 0,81%. Гендерных различий в частоте развития тромбоцитопении не выявлено. Дети с анатомически сложными, комбинированными, дуктус-зависимыми пороками сердца имеют высокий риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа в раннем послеоперационном периоде. Фактором риска развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа у детей с врожденным пороком сердца является развитие сердечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде. В 42,5% случаев гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа у детей с врожденным пороком сердца протекала бессимптомно и с благоприятным исходом, в 57,5% случаев — с осложнениями (тромбозы) и летальным исходом. Вывод. На сегодняшний день клиницисты относятся к гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа как к «химере». Несмотря на высокий риск развития данной патологии у пациента и лабораторно верифицированный диагноз «гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа», врачи продолжают назначать гепарин. Результаты анализа собственных наблюдений указывают на необходимость уточнения методических рекомендаций в отношении пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа.

Ключевые слова:

гепарин-индуцированная тромбоцитопения

врожденный порок сердца

дети первого года жизни

Авторы:

Петрова О.В.

ФГБУ "Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии" Минздрава России, Астрахань

Твердохлебова Д.К.

ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава РФ, Астрахань, Россия

Шашин С.А.

Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии, Астрахань

Никулина Д.М.

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Астрахань, Россия

Тарасов Д.Г.

ФГБУ "Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии" Министерства здравоохранения России, Астрахань

Список литературы:

Rice L. HITs and misses in 100 years of heparin. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;(1):667-673. https://doi.org/10.1182/ash education-2017.1.667
Arepally GM. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2017;25:29(21):2864-2872. https://doi.org/10.1182/blood-2016-11-709873
Salter BS, Weiner MM, Trinh MA, Heller J, Evans AS, Adams DH, Fischer GW. Heparin-Induced thrombocytopenia: A Comprehensive Clinical Review. J Am Coll Cardiol. 2016;67(21):2519-2532. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.02.073
Петрова О.В., Егорова Т.Г., Мурыгина О.И., Вавилова Т.В. Новые возможности диагностики гепарин-индуцированная тромбоцитопении у кардиохирургических больных. Медицинский алфавит. 2013;16:41-44.
Дымова О.В., Еременко А.А., Бабаев М.А., Шлагинских А.О., Зюляева Т.П., Моченова Н.Н. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа — проблемы современной диагностики. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2017;10(6):70-75.
Хубутия М.Ш., Журавель С.В., Кузнецова Н.К., Клычникова Е.В., Донова Л.В. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у пациента после трансплантации печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2018;XX(1): 114-119. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2018-1-114-119
Кашаев М.Ш., Фархутдинов Ф.Ф., Таймасова И.А., Сафин Р.Ф., Фаттахов Р.Ф., Каримов И.Р., Нуриманшин А.Ф., Губайдуллин С.М. Лечение тромбоза глубоких вен на фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Медицинский вестник Башкортостана. 2017;4(70):79-83.
Pishko AM, Cuker A. Heparin-Induced Thrombocytopenia in Cardiac Surgery Patients. Semin Thromb Hemost. 2017;43(7):691-698. https://doi.org/10.1055/s-0037-1602664
Selleng S, Selleng K. Heparin-induced thrombocytopenia in cardiac surgery and critically ill patients. Thromb Haemost. 2016;116(5): 843-851. https://doi.org/10.1160/TH16-03-0230
Besser MW, Vuylsteke A. Heparin-Induced Thrombocytopenia and Vascular Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2017;31(5):1758-1759. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2017.06.043
Solanki J, Shenoy S, Downs E, Palkimas S, Goldman S, Sharma AM. Heparin-Induced Thrombocytopenia and Cardiac Surgery. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2019;31(3):335-344. https://doi.org/10.1053/j.semtcvs.2018.10.011
Pollak U. Heparin-induced thrombocytopenia complicating extracorporeal membrane oxygenation support in pediatric patients: review of the literature and alternative anticoagulants. Perfusion. 2018;33(1 suppl):7-17. https://doi.org/10.1177/0267659118766723
Петрова О.В., Шашин С.А., Тарасов Д.Г., Мартьянова Ю.Б., Кадыкова А.В., Уртаева З.А., Жукова Е.Р. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения у больных, оперированных по поводу хронической ревматической болезни сердца. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2015;8(3):13-17.
Selleng S, Selleng K, Wollert HG, Muellejans B, Lietz T, Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia in patients requiring prolonged intensive care unit treatment after cardiopulmonary bypass. J ThrombHaemost. 2008;6(3): 428-435. https://doi.org/0.1111/j.1538-7836.2007.02870.x

Закрыть метаданные

Введение

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа (ГИТ II типа) — потенциально опасная для жизни иммуноопосредованная реакция организма на гепарин.

Независимо от способа введения (подкожный, внутримышечный, внутривенный) и дозы (профилактической, терапевтической) гепарина происходит образование специфических антител, которые взаимодействуют с гепарином и тромбоцитарным фактором 4, в результате чего образуется иммунный комплекс гепарин-тромбоцитарный фактор 4. Образовавшийся иммунный комплекс, с одной стороны, сорбируется на поверхности тромбоцитов, приводя к нарушению агрегационной и адгезивной функции тромбоцитов, в результате чего у пациентов развивается тромбоцитопения, клинически проявляющаяся кровотечениями различной степени интенсивности. С другой стороны, образовавшийся иммунный комплекс повреждает эндотелий сосудов, вследствие чего происходит образование тканевого тромбопластина, повышается синтез тромбина и развиваются тромботические осложнения [1, 23].

На сегодняшний день в отечественной и зарубежной литературе имеется достаточное количество публикаций, посвященных диагностике ГИТ II типа, описаны случаи развития ГИТ II типа у взрослых пациентов [3—7].

Однако в доступной литературе мы не нашли данных о частоте и исходе ГИТ II типа у детей с врожденными пороками сердца (ВПС). Своевременная коррекция ВПС улучшает исход данной патологии, в то же время использование гепарина для профилактики тромбоэмболических осложнений может привести к развитию ГИТ II типа, которая, в свою очередь, утяжеляет состояние больных, влияет на течение основного заболевания и его прогноз в целом [8—14].

Цель исследования — оценка частоты развития и исходов ГИТ II типа у детей после коррекции врожденных пороков сердца.

Материал и методы

Выполнен ретроспективный анализ электронной базы данных пациентов в возрасте 0—17 лет включительно, которым проводилось стационарное лечение по поводу ВПС в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии (г. Астрахань)» МЗ РФ в период с 1 января 2013 г. по 31 декабря 2018 г.

Антикоагулянтная терапия проводилась согласно стандартам оказания помощи кардиохирургическим больным. Контроль за гепаринотерапией осуществляли с помощью определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на автоматическом коагулометре StaCompaсt (Stago, Франция).

Количество тромбоцитов в периферической крови определяли на автоматическом гематологическом анализаторе Sysmex XT 2000i (Sysmex Corporation, Япония).

Для диагностики ГИТ II типа использовали наборы фирмы Stago Diagnostic (Франция).

Для подтверждения факта тромбоза применяли методы визуализации: ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, эхокардиографию.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2016 (формирование базы данных, описательная статистика, графическое представление данных). Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме [25; 75]), сравнение частотных признаков проводилось с помощью критерия χ². Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты. В период с 2013 по 2018 г. было прооперировано 4956 детей с ВПС. У 40 детей в послеоперационном периоде была диагностирована ГИТ II типа. Таким образом, частота развития ГИТ II типа у детей после коррекции ВПС составила 0,81%.

Из 40 пациентов с ВПС + ГИТ II типа детей мужского пола было 17 (42,5%), женского пола — 23 (57,7%). Соотношение детей женского пола к мужскому составило 1,35. Гендерных различий не выявлено.

Возраст пациентов на момент операции варьировал от 9 дней до 8 лет. Наибольшую долю в выборке составили дети первого года жизни (n=22, 55%), дети старше года составили 45% (n=18). Дети старше года поступали в стационар для II и III этапов коррекции ВПС. ВПС был диагностирован перинатально у 17 (42,5%) детей, при рождении у 21 (52,5%) ребенка, на первом месяце жизни у 2 (5,0%) детей.

По структуре ВПС у детей с ГИТ II типа распределились следующим образом: с обогащением малого круга кровообращения — 24 (60%) ребенка, с обеднением малого круга кровообращения — 21 (52,5%) ребенок, с препятствием кровотоку в большом круге кровообращения — 11 (27,5%) детей, без нарушения гемодинамики — 5 (12,5%) детей.

Среди тяжелых пороков диагностированы: гипоплазия левых отделов сердца у 7 (17,5%) детей, единственный желудочек — у 5 (12,5%) детей. У 13 (32,5%) детей верифицированы дуктус-зависимые пороки сердца.

При поступлении в стационар тяжесть состояния детей была обусловлена сердечной недостаточностью (гемодинамикой порока). У 31 (77,5%) ребенка состояние было тяжелое, у 9 (22,5%) детей — средней степени тяжести.

У всех пациентов наблюдали признаки сердечной недостаточности, преобладала сердечная недостаточность II ст. (n=19, 79,2%). Недостаточность I ст. зафиксирована у 5 (20,8%) детей.

Детям с ВПС были выполнены операции по коррекции ВПС, виды выполненных операций представлены в табл. 1.

Время операции варьировало от 45 до 450 мин и составило в среднем 191,0±28,9 мин, время искусственного кровообращения — от 20 до 420 мин (в среднем 143,2±14,2 мин).

По исходу хирургического лечения дети с ВПС и ГИТ II типа были разделены на две группы:

1-я группа — с благоприятным исходом, 17 (42,5%) детей, включая 5 (29,4%) лиц мужского пола и 12 (70,6%) женского пола. В данной группе соотношение лиц мужского и женского пола составило 0,41. Лиц женского пола было достоверно больше, чем мужского (р<0,001) (табл. 2).

2-я группа — с неблагоприятным исходом, 23 (57,5%) ребенка, включая 12 (52,2%) лиц мужского пола и 11 (47,8%) женского пола. Соотношение лиц мужского и женского пола составило 1,09. Количество больных мужского и женского пола было практически одинаковым (табл. 2).

*Таблица 2.* Характеристика детей с ВПС+ГИТ II типа

Примечание. * — р<0,001, ** — р<0,05.

Характеристика детей с ВПС+ГИТ II типа представлена в табл. 2.

Достоверных различий в количестве тромбоцитов до операции у пациентов 1-й и 2-й групп не выявлено. После оперативного вмешательства отмечается достоверное (р<0,001) снижение количества тромбоцитов в периферической крови в обеих группах (в 1-й группе на 55,7%, во 2-й — на 61,1% соответственно). Снижение количества тромбоцитов на фоне гепаринотерапии наблюдается на 4—6-е сутки. У детей 1-й группы количество тромбоцитов достоверно (р<0,001) снижается в 3,54 раза по сравнению с 1-ми сутками после оперативного вмешательства. У детей 2-й группы выявлены аналогичные изменения: количество тромбоцитов достоверно (р<0,001) снижается в 6,29 раза по сравнению с 1-ми сутками. Кроме того, у детей 2-й группы количество тромбоцитов достоверно (р<0,05) ниже в 1,66 раза по сравнению с 1-й группой на 4—6-е сутки после оперативного вмешательства (см. табл. 2).

Ранний послеоперационный период у детей с ВПС + ГИТ II типа сопровождался развитием сердечной недостаточности. Характеристика раннего послеоперационного периода представлена в табл. 3.

*Таблица 3.* Характеристика раннего послеоперационного периода у детей с ВПС и ГИТ II типа

Примечание. * — р<0,001; ** — р<0,05. ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация.

При сравнении групп между собой обнаружено, что ЭКМО достоверно чаще использовалась у пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й группой (р<0,001).

Из осложнений раннего послеоперационного периода (помимо сердечной недостаточности) у пациентов 2-й группы достоверно чаще диагностировали пневмонию, почечную и печеночную недостаточность, сепсис, ДВС-синдром, тромбоэмболические осложнения.

У больных обеих групп, кроме пациентов, находившихся на ЭКМО, после верификации ГИТ II типа был отменен гепарин, назначен альтернативный антикоагулянт, не дающий перекрестных реакций с тромбоцитами. К сожалению, у пациентов, находившихся на ЭКМО, было невозможно заменить гепарин на альтернативный антикоагулянт.

У пациентов 1-й группы после отмены гепарина и назначения фондапаринукса натрия количество тромбоцитов в периферической крови на 8—9-е сутки достигло нижней референсной границы (150*10⁹/л). На 10—14-е сутки после оперативного вмешательства регрессировали проявления дыхательной, почечной, печеночной недостаточности и сепсиса. Пациенты 1-й группы были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии в среднем на 17-е [14; 41] сутки после операции.

У пациентов 2-й группы течение послеоперационного периода было неблагоприятным. Несмотря на предпринятый объем лечения, пациенты погибли на 17-е [14; 24] сутки после оперативного вмешательства в результате прогрессирования сепсиса и полиорганной недостаточности. Отмена гепарина не повлияла на количество тромбоцитов в периферической крови, и на 10—17-е сутки оно составило в среднем 16·10⁹/л [6; 21]. Возможно, данный факт обусловлен наличием сопутствующей патологии (сепсис).

Обсуждение

Внедрение в клиническую практику лабораторных методов диагностики ГИТ II типа позволило изучить частоту развития данной патологии у пациентов, принимающих гепарин.

В период с 2013 по 2018 г. в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» (Астрахань) МЗ РФ было прооперировано 4956 детей с ВПС. У 40 детей в послеоперационном периоде была диагностирована ГИТ II типа, следовательно, частота развития ГИТ II типа у детей после коррекции ВПС составила 0,81%. Сопоставить полученные нами данные с данными других авторов не представляется возможным, так как данные вариабельны и колеблются в диапазоне от 0,3 до 4,2% [8—14]. Вероятно, причиной наблюдаемых колебаний является разное количество наблюдений.

Ретроспективный анализ полученных данных позволил сделать заключение, что ГИТ II типа развилась у детей с анатомически сложными, комбинированными, дуктус-зависимыми ВПС.

Таким образом, дети с анатомически сложными ВПС имеют высокий риск развития ГИТ II типа.

Сложность ВПС привела к развитию тяжелых осложнений в раннем послеоперационном периоде, включая острую сердечно-сосудистую недостаточность (32 ребенка), синдром слабости сердечного выброса (5 детей), инфаркт миокарда (3 ребенка), 11 детям потребовалась ЭКМО.

Развивающаяся в раннем послеоперационном периоде сердечная недостаточность явилась фактором риска развития ГИТ II типа у детей с ВПС, так как потребовалась длительная гепаринотерапия, особенно у пациентов на ЭКМО.

В настоящее время в клиническую практику многих лечебных учреждений внедрена шкала 4Т для оценки риска развития ГИТ II типа, основанная на следующих критериях: тромбоцитопения (thrombocytopenia), сроки ее развития (timing), тромбообразование (thrombosis) и другие причины тромбоцитопении (other reasons) [1—3, 5]. Согласно шкале 4Т, на 4—6-е сутки после оперативного вмешательства на фоне гепаринотерапии отмечалось снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) на 50% и более от исходных значений, в том числе и у пациентов, поступивших на II и III этапы хирургического лечения порока сердца.

У 42,5% пациентов 1-й группы отмечалось бессимптомное течение ГИТ II типа, у 57,5% пациентов — с развитием осложнений (тромбозы различных локализаций). Важно отметить, что клиника тромбоэмболического осложнения у пациентов 2-й группы проявлялась на 4—6-е сутки после оперативного вмешательства, т.е. на фоне значительного снижения тромбоцитов в периферической крови.

У 43,5% пациентов 2-й группы, находившихся на ЭКМО, наблюдался тромбоз контура оксигенатора. На сегодняшний день отсутствуют рекомендации по лечению ГИТ II типа у пациентов, находящихся на ЭКМО, в связи с чем произвести замену гепарина на другой альтернативный антикоагулянт не представилось возможным. Пациенты продолжали получать гепарин, что, возможно, в совокупности с другой патологией ухудшило исход хирургического лечения ВПС.

Проведенный нами ретроспективный анализ позволил сделать следующие выводы:

— частота развития ГИТ II типа у детей после коррекции ВПС составляет 0,81%;

— гендерных различий в частоте развития ГИТ II типа у детей после коррекции ВПС не выявлено;

— дети с анатомически сложными, комбинированными, дуктус-зависимыми пороками сердца имеют высокий риск развития ГИТ II типа в раннем послеоперационном периоде;

— фактором риска развития ГИТ II типа у детей с ВПС является развитие сердечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде;

— в 42,5% случаев ГИТ II типа у детей с ВПС протекала бессимптомно и с благоприятным исходом, в 57,5% случаев — с развитием осложнений (тромбозов) и летальным исходом.

На сегодняшний день в клинике, несмотря на высокий риск развития данной патологии у пациента и лабораторно-верифицированный диагноз ГИТ II типа, врачи продолжают назначать гепарин. Причиной такого отношения к проблеме является недостаточное освещение в отечественной литературе и клинических рекомендациях методик по лечению и ведению пациентов данной возрастной группы с ГИТ II типа. На наш взгляд, медицинскому сообществу необходимо обратить внимание на данную проблему, активизировать разработку стандарта (алгоритма, протокола) лечения данной категории больных.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Шашин С.А., Никулина Д.М., Тарасов Д.Г.

Сбор и обработка материала — Твердохлебова Д.К.

Статистическая обработка данных — Петрова О.В.

Написание текста — Петрова О.В.

Редактирование — Шашин С.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.