Введение
Аритмогенная дисплазия/кардиомиопатия правого желудочка (АДПЖ) — это наследственное заболевание миокарда с преимущественным поражением правого желудочка (ПЖ), характеризующееся желудочковыми нарушениями ритма и высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС) [1]. Распространенность АДПЖ, по разным данным, лежит в диапазоне от 1:2000 до 1:5000 [2], что опровергает стереотипное представление об АДПЖ как о редкой кардиомиопатии. Российская Федерация не является эндемичной по этому заболеванию, как, например, регион Венето в Италии или греческий остров Наксос, где частота этой кардиомиопатии достигает 1:1000 [3]. Однако несложно рассчитать, что даже в относительно небольшом городе с населением в 100 тыс. человек проживает порядка 20 таких больных, а в городе с населением более миллиона человек их число превышает 200. Уже из определения видно, что все больные с АДПЖ имеют повышенный риск ВСС, в связи с чем своевременная диагностика этого заболевания, его лечение, стратификация риска и профилактика ВСС имеют огромное значение для пациента. Поиск предикторов неблагоприятных исходов у этой группы больных является актуальной и важной задачей. В данной статье будут продемонстрированы предикторы неблагоприятных исходов, выявленные в российской когорте пациентов с АДПЖ.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова (ФТК) ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России. В исследование включено 54 пациента с диагнозом АДПЖ. Диагноз ставился в соответствии с модифицированными критериями 2010 г. (Task Force Criteria 2010) [4]. Проведение исследования одобрено Локальным Комитетом по этике Сеченовского Университета (Протокол № 11-15 от 16.02.2015). Всеми больными подписано информированное согласие на участие в исследовании. Набор пациентов осуществлялся с 1997 по 2019 г. Те пациенты, которые наблюдались в ФТК до начала проведения исследования, дали согласие в том числе на ретроспективный анализ их данных, полученных до включения в исследование.
Среди пациентов были 31 (57,4%) женщина и 23 (42,6%) мужчины. Средний возраст больных составил 38,7±14,1 лет (диапазон 18—79 лет). Достоверный диагноз АДПЖ на основании Task Force Criteria 2010 поставлен 34 (63%) больным, вероятный — 18 (33%), возможный — 2 (4%) пациентам. Средний срок наблюдения составил 21 [6; 60] мес (диапазон 1 мес — 19 лет). Также оценивался срок от клинического дебюта заболевания, установленный при сборе анамнеза, до последнего контакта с больным. Он существенно превысил срок наблюдения и составил 6,5 [2,9; 10,3] лет.
Всем пациентам при поступлении в клинику проводились сбор жалоб и анамнеза, общий и биохимический анализы крови, определение уровня С-реактивного белка (СРБ) в венозной крови, выполнены электрокардиография (ЭКГ) в покое в 12 отведениях, трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Магнитно-резонансная томография сердца (МРТ) проведена 49 (90,7%), ЭКГ высокого разрешения — 18 (33,3%) пациентам.
Медикаментозное лечение включало подбор антиаритмической и кардиотропной терапии (бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или антагонисты рецепторов к ангиотензину), назначение диуретиков при наличии клинических проявлений хронической сердечной недостаточности (ХСН). Интервенционное лечение при наличии показаний включало в себя радиочастотную абляцию аритмогенного фокуса при частой мономорфной желудочковой экстрасистолии (ЖЭС) или устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ) и имплантацию кардиовертера-дефибриллятора (ИКД).
Анализ данных проводился в программе IBM SPSS Statistics v.22.0. Для оценки связи между двумя показателями для метрических переменных с приблизительно нормальным распределением использовался коэффициент корреляции Пирсона. Для метрических переменных, распределение которых значительно отличалось от нормального, а также для категориальных бинарных и порядковых переменных применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
При оценке предикторов исходов заболевания рассчитывались относительный риск и 95% доверительный интервал (ДИ). Также использовался анализ выживаемости по Манну—Уитни, факторы риска анализировались при помощи регрессии Кокса. Для многофакторного анализа применялась линейная регрессия. В случае, если фактор риска был представлен непрерывной переменной, предварительно при помощи ROC-кривых определялось пороговое значение (точка с примерно одинаковой чувствительностью и специфичностью), в зависимости от которого наблюдения разделялись на две группы (с исходом и без исхода). Выживаемость в зависимости от отсутствия или наличия факторов риска представлена в виде кривых Каплана—Мейера.
Результаты
В данной работе оценивались предикторы следующих неблагоприятных исходов: смерть, возникновение устойчивой ЖТ (УЖТ), адекватное срабатывание имплантированного кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) по поводу УЖТ или фибрилляции желудочков, развитие ХСН. Остановимся подробно на каждом из этих неблагоприятных исходов.
1. Предикторы смертности
За весь срок наблюдения в нашей когорте умерли 7 (13%) пациентов: 5 (9,3%) непосредственно от проявлений АДПЖ (3 умерли внезапно, 2 — от терминальной ХСН), а 2 (3,7%) — от других причин (инсульт и онкологическое заболевание). Средний возраст умерших пациентов составил 49,6±25,4 года (диапазон от 18 до 81).
В рамках выявления возможных предикторов смерти нами был выполнен корреляционный анализ, после чего были отобраны переменные, по которым различия между погибшими и выжившими пациентами были достоверны. Достоверные различия между умершими и выжившими пациентами получены по полу (мужчины 85,7% vs женщины 36,2%, p=0,019), наличию ХСН (100% vs 29,8%, p=0,001) и УЖТ (85,7% vs 29,8%, p=0,008). Обращала на себя внимание высокая значимость повышения уровня СРБ ≥0,6 мг/дл (71,4% vs 2,1%, p<0,001). Кроме того, у умерших больных были достоверно больше размеры камер сердца. Пороговыми значениями стали увеличение переднезаднего размера (ПЗР) ПЖ >3,5 см, объем левого предсердия (ЛП) >120 мл, объем правого предсердия (ПП) >115 мл, а также снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <35%.
При однофакторном анализе с применением регрессии Кокса (табл. 1) свою значимость в качестве предикторов летального исхода сохранили снижение ФВ ЛЖ <35%, дилатация ЛП более 120 мл, ПП >115 мл, размер ПЖ >3,5 см, мужской пол, а также повышение уровня СРБ ≥0,6 мг/дл.
Таблица 1. Результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса для оценки предикторов смерти у пациентов с АДПЖ
| Показатель | Однофакторный анализ | ||
| HR | 95% ДИ | p-критерий | |
| Мужской пол | 8,9 | 1,033—77,4 | 0,047 |
| Наличие хронической сердечной недостаточности | 133 | 0,1—157866 | 0,18 |
| Устойчивая желудочковая тахикардия | 8,2 | 0,96—70,1 | 0,055 |
| Уровень С-реактивного белка ≥0,6 мг/дл | 22 | 3,8—127,0 | 0,001 |
| Фракция выброса левого желудочка <35% | 32,8 | 5,3—200,9 | <0,001 |
| Объем левого предсердия >120 мл | 40,7 | 4—140,0 | 0,002 |
| Объем правого предсердия >115 мл | 41,4 | 4,3—397,0 | 0,001 |
| Переднезадний размер правого желудочка >3,5 см | 13,6 | 1,5—122,6 | 0,02 |
Примечание. HR — hazard ratio (относительный риск).
С учетом большого количества независимых предикторов смертности и относительно небольшого числа пациентов, может снижаться точность многофакторного анализа с применением регрессии Кокса, поэтому для оценки вероятности смертельного исхода была разработана математическая модель с использованием линейной регрессии.
В уравнение математической модели вошли уровень СРБ (мг/дл), ФВ ЛЖ (если ≤35% — присвоить параметру 1, если >35% — присвоить 0), функциональный класс ХСН по NYHA (от 0 до 4), наличие УЖТ (если есть — присвоить параметру 1, если нет — 0); наличие мерцательной аритмии (МА, если есть — присвоить параметру 1, если нет — 0).
Формула для расчета индекса летальности выглядит следующим образом:
(СРБ×0,127) + (ФВ ЛЖ×0,374) + (ФК ХСН×0,05) + (УЖТ×0,208) – (МА×0,175) – 0,017.
Если индекс летальности ≤0,33, вероятность смерти минимальна, при его значениях >0,33 вероятность летального исхода максимально высока. Диагностическая значимость данной модели была оценена при помощи ROC-анализа. Ее прогностическая ценность максимальна (рис. 1).
Рис. 1. ROC-кривая прогностической значимости математической модели для определения риска смерти у пациентов с АДПЖ.
2. Предикторы УЖТ
УЖТ была зарегистрирована у 19 (35,2%) пациентов в нашей когорте. Для обнаружения возможных предикторов развития УЖТ, как и в случае с предикторами смерти, сначала был проведен корреляционный анализ с последующей проверкой достоверности различий по выявленным факторам риска в группах с УЖТ и без нее. С пароксизмами УЖТ коррелировали обмороки и эпизоды неустойчивой ЖТ в анамнезе, наличие ХСН, которая является благоприятным фоном для любых нарушений ритма, а также давность заболевания >5,5 лет (по всей видимости, риск развития УЖТ растет по мере прогрессирования АДПЖ), наличие МА и повышение уровня СРБ ≥0,6 мг/дл. Кроме того, в качестве возможных предикторов развития УЖТ рассматривался ряд структурно-функциональных параметров, оцененных при эхокардиографии: толщина свободной стенки ПЖ ≥4,5 мм, объем ПП ≥80 мл и ПЗР ПЖ ≥2,5 см. Все эти показатели отражают изменения внутрисердечной гемодинамики, что также может являться фоном для желудочковых нарушений ритма.
При однофакторном анализе, выполненном при помощи регрессии Кокса (табл. 2), свою значимость подтвердили обмороки в анамнезе, а также объем ПП и размер ПЖ.
Таблица 2. Результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса для оценки предикторов развития УЖТ у пациентов с АДПЖ
| Показатель | Однофакторный анализ | ||
| HR | 95% ДИ | p-критерий | |
| Хроническая сердечная недостаточность | 2,8 | 1,04—7,6 | 0,42 |
| Давность заболевания ≥5,5 года | 1,5 | 0,5—3,8 | 0,45 |
| Неустойчивая желудочковая тахикардия | 40,9 | 0,53—3137,6 | 0,094 |
| Синкопальные состояния в анамнезе | 3 | 1,08—8,1 | 0,035 |
| Мерцательная аритмия | 2 | 0,7—5,7 | 0,19 |
| С-реактивный белок ≥0,6 мг/дл | 2,7 | 0,9—8,1 | 0,077 |
| Толщина правого желудочка ≥4,5 мм | 1,8 | 0,5—6 | 0,36 |
| Объем правого предсердия ≥80 мл | 17,8 | 4,4—72,3 | <0,001 |
| Переднезадний размер правого желудочка ≥2,5 см | 6,2 | 1,4—27,9 | 0,017 |
Примечание. HR — hazard ratio (относительный риск).
Для более точной оценки рисков развития УЖТ было решено отказаться от многофакторного анализа при помощи регрессии Кокса с привязкой к фактору времени. Проведен многофакторный анализ с применением линейной регрессии. Максимальной значимостью обладали неустойчивая ЖТ в анамнезе и объем ПП ≥80 мл (рис. 2).
Рис. 2. Выживаемость без устойчивой ЖТ.
а — кривые Каплана—Мейера для пациентов с ПП ≥80 мл и ПП <80 мл; б — кривые Каплана—Мейера для пациентов с неустойчивой ЖТ и без нее.
В уравнение математической модели вошли наличие неустойчивой ЖТ (если есть — присвоить параметру 1, если нет — 0), объем ПП (если ≥80 мл — присвоить параметру 1, если менее 80 мл — 0), ПЗР ПЖ (если ≥2,5 см — присвоить параметру 1, если менее 2,5 см — 0), давность заболевания (если ≥5,5 года — указать 1, если <5,5 года — 0), наличие мерцательной аритмии (если есть — присвоить параметру 1, если нет — 0), обмороки в анамнезе (если есть — присвоить параметру 1, если нет — 0).
Получена формула для расчета индекса риска развития УЖТ:
(н/у ЖТ×0,244) + (ПП×0,633) + (ПЗР ПЖ×0,197) + (давность×0,216) – (МА×0,240) + (обмороки×0,201) – 0,104.
При значении индекса, не превышающем 0,32, вероятность развития устойчивой ЖТ минимальна, если индекс находится в интервале от 0,33 до 0,4 вероятность возникновения УЖТ составляет порядка 1:2, а у больных, у которых индекс превышает 0,4, вероятность развития УЖТ максимальна. Диагностическая значимость полученной математической модели была оценена при помощи ROC-анализа (рис. 3). Площадь под кривой составила 0,981 (p<0,001), что говорит о высокой прогностической ценности нашей модели.
Рис. 3. ROC-кривая прогностической значимости модели для предсказания развития устойчивой ЖТ у пациентов с АДПЖ.
3. Предикторы адекватных срабатываний ИКД
В нашей когорте ИКД был имплантирован 13 больным (26%). В 3 случаях устройства были имплантированы с целью первичной профилактики ВСС, в 10 — с целью вторичной профилактики. Адекватные срабатывания ИКД за время наблюдения (21 [11; 52] мес) зафиксированы у 9 больных (69,2% пациентов с ИКД): в рамках первичной профилактики у 1 больного и в рамках вторичной профилактики ВСС у 8 пациентов. Среди пациентов с ИКД зарегистрирована одна смерть (вероятно, вследствие некурабельных желудочковых аритмий). Период, свободный от срабатываний ИКД, показан на рис. 4 в виде кривой выживания. Неадекватных срабатываний ИКД не зарегистрировано ни у одного больного.
Рис. 4. Выживание пациентов с ИКД, в течение которого не отмечалось срабатываний ИКД.
Как и в предыдущих случаях, с целью поиска возможных предикторов адекватных срабатываний ИКД был проведен корреляционный анализ, затем достоверность значимых корреляций была проверена путем сопоставления групп со срабатываниями и без срабатываний ИКД. Наиболее значимым предиктором стало увеличение конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ ≥5 см. Также с адекватными срабатываниями ИКД коррелировали давность заболевания более 5,5 года, обмороки в анамнезе (что подтверждает аритмическую природу этих синкопальных состояний) и наличие УЖТ.
В связи с небольшим количеством наблюдений прогностическая ценность значимых параметров проверялась только при помощи однофакторного анализа с применением регрессии Кокса. Свою значимость в качестве предиктора сохранила только дилатация ЛЖ ≥5 см (HR 9,5; 95% ДИ 1,13—79; p=0,038) (рис. 5). Математическая модель для предсказания адекватных срабатываний ИКД не разрабатывалась в связи с небольшим числом наблюдений.
Рис. 5. КДР ЛЖ ≥5 см как предиктор адекватных срабатываний ИКД.
а — ROC-кривая, демонстрирующая значимость предиктора КДР ЛЖ ≥5 см в прогнозировании адекватных срабатываний ИКД; б — кривые Каплана—Мейера для пациентов с КДР ЛЖ <5 cм и КДР ЛЖ ≥5 см.
4. Предикторы развития ХСН
Явления ХСН присутствовали у 21 (39%) пациента в нашей когорте, однако на первый план в клинической картине они выходили лишь у 8 (14,8%) больных. Поиск предикторов ХСН проводился аналогично с выявлением предикторов смертности и развития УЖТ. В качестве возможных предикторов рассматривались давность заболевания >5,5 года, наличие МА, повышение уровня СРБ ≥0,2 мг/дл (может говорить о вкладе воспалительных механизмов в развитие ХСН и быть следствием самой ХСН). Также в качестве возможных предикторов рассматривались изменения на ЭКГ (снижение вольтажа комплекса QRS, ε-волна, что отражает большую выраженность поражения миокарда у пациентов с ХСН) и ряд структурно-функциональных параметров (табл. 3).
Таблица 3. Результаты однофакторного регрессионного анализа Кокса для оценки предикторов развития ХСН у пациентов с АДПЖ
| Показатель | Однофакторный анализ | ||
| HR | 95% ДИ | p-критерий | |
| Давность заболевания ≥5,5 года | 2,3 | 0,9—6,0 | 0,09 |
| Мерцательная аритмия | 1,7 | 0,6—4,7 | 0,3 |
| Уровень С-реактивного белка ≥0,2 мг/дл | 4,7 | 1,6—13,9 | 0,006 |
| Конечный диастолический размер правого желудочка >4,5 см (по данным МРТ) | 8,3 | 2,1—33,0 | 0,003 |
| Фракция выброса правого желудочка ≤40% (по данным МРТ) | 6,2 | 1,3—30,2 | 0,023 |
| Выносящий тракт правого желудочка ≥28 мм (по данным МРТ) | 7,6 | 0,9—63,7 | 0,06 |
| Снижение вольтажа комплекса QRS | 2,6 | 1,1—6,4 | 0,037 |
| Наличие ɛ-волны на ЭКГ | 1,8 | 0,7—4,4 | 0,23 |
| Конечный диастолический размер левого желудочка >5 см (ЭхоКГ) | 4,0 | 1,2—13,8 | 0,027 |
| Объем правого предсердия ≥70 мл (ЭхоКГ) | 10,2 | 3,1—30,7 | <0,001 |
| Объем левого предсердия ≥ 70 мл (ЭхоКГ) | 4,4 | 1,6—12,1 | 0,005 |
| Переднезадний размер правого желудочка >3,5 см (ЭхоКГ) | 3,8 | 1,5—9,7 | 0,006 |
Примечание. HR — hazard ratio (относительный риск).
В связи с большим количеством достоверных независимых предикторов было целесообразным применение линейной регрессии для разработки математической модели, позволяющей предсказывать развитие ХСН у пациентов с АДПЖ. При многофакторном анализе с применением линейной регрессии свою значимость сохранили объем ПП ≥70 мл, давность заболевания ≥5,5 года и уровень СРБ ≥0,2 мг/дл. В уравнение математической модели вошли объем ПП (если ≥70 мл — присвоить параметру 1, если менее 70 — 0), давность заболевания (если ≥5,5 года — присвоить параметру 1, если <5,5 — 0), КДР ЛЖ (если >5 см — присвоить параметру 1, если ≤5 — 0), ФВ ПЖ по данным МРТ (если ≤40% — указать как 1, если >40% — как 0) и уровень СРБ в мг/дл (если ≥0,2 мг/дл — присвоить параметру 1, если <0,2 мг/дл — 0).
Индекс риска развития ХСН рассчитывается следующим образом:
(ПП×0,718) + (давность×0,398) + (КДР ЛЖ×0,173) + (ФВ ПЖ×0,025) + (СРБ×0,321) – 0,057.
При его значении ≤0,4 вероятность развития ХСН минимальна, а у тех больных, у кого индекс превышает 0,4, вероятность развития ХСН оценивается как максимально высокая.
Для оценки диагностической ценности данной математической модели проведен ROC-анализ, который демонстрирует ее высокую достоверность (рис. 6).
Рис. 6. ROC-кривая диагностической значимости модели для предсказания развития ХСН у пациентов с АДПЖ.
Обсуждение
Одной из главных особенностей АДПЖ является высокий риск ВСС и аритмических событий, что делает поиск предикторов неблагоприятных исходов у данной категории пациентов первостепенной задачей. В 2018 г. были опубликованы результаты метаанализа, основанного на результатах 45 исследований, посвященных риску аритмических событий у пациентов с АДПЖ. Согласно этим данным, риск развития желудочковых аритмий варьирует от 3,7% до 10,6% в год. Самыми значимыми предикторами были признаны мужской пол, наличие синкопальных состояний в анамнезе, негативные зубцы Т в правых и левых грудных отведениях, дисфункция ПЖ, а также неустойчивая и/или устойчивая ЖТ в анамнезе [5].
Большая часть этих предикторов была получена и в нашей когорте. В нашем исследовании с неблагоприятными исходами чаще всего ассоциировались дилатация правых отделов сердца и ЛЖ, систолическая дисфункция обоих желудочков, а также повышение уровня СРБ и давность заболевания.
Если отклонения структурно-функциональных параметров, приводящие к нарушению внутрисердечной гемодинамики, вполне логично представляются благоприятным фоном для нарушения ритма и развития ХСН, то уровень СРБ, напротив, стал достаточно неожиданным предиктором. Причем нередко именно корреляции с уровнем СРБ были самыми сильными и достоверными. В литературе удалось найти данные, полученные группой ученых из Франции, согласно которым у пациентов с АДПЖ уровень СРБ достоверно выше, чем у больных с идиопатической ЖТ из выносящего тракта ПЖ (0,35±0,49 vs 0,11±0,12 мг/дл, p=0,0004) [6]. По нашим результатам, уровень СРБ также достоверно коррелировал с устойчивой ЖТ (R=0,47, p=0,003), еще более достоверная и сильная корреляция наблюдалась с летальным исходом (R=0,79, p<0,001). Возможно, даже у больных, умерших от терминальной ХСН, непосредственным механизмом смерти были именно фатальные желудочковые нарушения ритма.
Помимо предикторов летального исхода и агрессивных желудочковых нарушений ритма мы оценивали предикторы развития сердечной недостаточности у пациентов с АДПЖ. Наиболее значимыми предикторами стали давность заболевания более 5,5 года (что может быть обусловлено тем, что у ряда пациентов с АДПЖ для развития ХСН необходимо определенное время), уровень СРБ >0,2 мг/дл, снижение вольтажа комплекса QRS, ФВ ПЖ ≤40% и дилатация ЛЖ и ПП.
На базе американского регистра проводилось достаточно масштабное исследование, направленное на изучение частоты и выявление предикторов ХСН у пациентов с АДПЖ [7]. Эти данные сопоставимы с нашими по частоте выявления ХСН (49%). Предикторами развития ХСН в этом исследовании стали снижение ФВ ПЖ, женский пол и негативные зубцы Т в левых грудных отведениях. В нашем исследовании, напротив, частота ХСН была выше у мужчин (52% vs 29%, p=0,075). Частота ХСН у пациентов с отрицательными зубцами Т в отведениях V5-V6 была вдвое выше, чем у больных без негативных зубцов Т, однако различия были недостоверны (64% vs 32%, p=0,063). Возможно, это обусловлено относительно небольшим размером нашей когорты. Данный ЭКГ-феномен может отражать более диффузное (с вовлечением ЛЖ) поражение миокарда. Есть ряд работ, в которых показано, что повышение СРБ является предиктором развития ХСН независимо от ее этиологии, и уровень нарастает пропорционально функциональному классу сердечной недостаточности [8, 9, 10].
Снижение вольтажа комплекса QRS — перспективный и максимально простой в применении предиктор развития ХСН (ОР 2,6, p=0,037). Данный параметр ранее не рассматривался как самостоятельный предиктор развития ХСН при кардиомиопатиях, хотя имеются данные об ассоциации низкого вольтажа с наличием гистологических и электроанатомических рубцов [11].
В настоящей работе нами разработаны калькуляторы риска летального исхода, развития устойчивой ЖТ и ХСН. Аналогичных публикаций мы не встретили. Возможно внедрение этих калькуляторов риска в клиническую практику, однако следует помнить, что при расчете рисков всегда подразумевается вероятностный подход: ни один калькулятор не является абсолютным, и его чувствительность и специфичность максимальны именно на той когорте пациентов, на которой он был разработан. То же самое касается любых предикторов. Несомненно, все предложенные нами модели нуждаются в дальнейшей проспективной проверке на независимых выборках больных.
Заключение
В данной работе впервые представлены предикторы неблагоприятных исходов, полученные при анализе российской популяции пациентов с АДПЖ. Наиболее значимым предиктором оправданного срабатывания ИКД стала дилатация ЛЖ (КДР ЛЖ ≥5 см), а предиктором развития устойчивой ЖТ — объем ПП ≥80 мл. В качестве предикторов развития ХСН могут использоваться дилатация ПП ≥70 мл и повышение уровня СРБ ≥0,2 мг/дл. Повышение уровня СРБ ≥0,6 мг/дл (без преходящих причин) и снижение ФВ ЛЖ ≤35% ассоциированы с высоким риском летального исхода. Наличие этих факторов в сочетании с клиническим статусом пациента является основанием для постановки больного в лист ожидания на трансплантацию сердца. Разработаны калькуляторы расчета риска неблагоприятных исходов, которые нуждаются в дальнейшей апробации.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ю.А. Лутохина, О.В. Благова, А.В. Недоступ
Сбор и обработка материала — Ю.А. Лутохина, О.В. Благова
Статистическая обработка — Ю.А. Лутохина
Написание текста — Ю.А. Лутохина, О.В. Благова
Редактирование — О.В. Благова, А.В. Недоступ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.