Острое воспаление клетчатки средостения является тяжелым и опасным осложнением повреждений пищевода холодным оружием, инструментами, инородными телами или его спонтанного разрыва и относится к числу наиболее тяжелых форм хирургической инфекции.

В силу многих, до конца еще неясных причин иммунная система не всегда способна поддерживать равновесие при развитии патологических процессов или быстро восстанавливаться после повреждений. Поступление в средостение инфицированного содержимого пищевода сопровождается развитием бактериального инфекционного процесса, часто имеющего тяжелое течение вследствие нарушения иммунологического равновесия.

В результате могут развиться противоположные состояния: плохо поддающееся контролю системное воспаление (гиперергический ответ) или отсутствие адекватной воспалительной реакции (гипоергическая реакция) вплоть до иммунного паралича (анергия).

Известно, что на фоне гнойно-воспалительного процесса независимо от его локализации и нозологической формы изменения основных параметров иммунограммы у большинства пациентов довольно типичны и проявляются нарушением миграционной и фагоцитарной активности нейтрофилов, снижением количества и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, нарушением опсонизирующей и бактерицидной активности сыворотки крови при недостаточной продукции иммуноглобулинов, в том числе - специфических противомикробных антител. Степень выраженности таких нарушений обусловлена индивидуальными особенностями организма и прямо связана с характером проводимой терапии, в том числе с качеством санации гнойных очагов, полнотой детоксикационной терапии, адекватностью антибиотикотерапии.

Нашей задачей было определение прогностических иммунологических критериев неблагоприятного течения гнойно-воспалительного процесса в средостении и обоснование необходимости проведения иммунотропной терапии в послеоперационном периоде.

За период с 2004 по 2010 г. в динамике были обследованы 56 больных с повреждениями пищевода, в том числе 21 с перфорацией пищевода инородным телом, 17 с инструментальным разрывом пищевода, 15 со спонтанным разрывом пищевода, 3 с проникающими ранениями шеи и повреждениями пищевода и трахеи. У 43 больных (1-я группа) иммунологические исследования выполнены начиная с 1-2-х суток после операции, у 13 пациентов - с 5-х суток после операции.

Больных 1-й группы разделили на две подгруппы в зависимости от характера течения послеоперационного периода. В подгруппу 1а включены 16 больных с благоприятным течением медиастинита при отсутствии иммуномодулирующей терапии на ранних этапах лечения. В подгруппу 1б вошли 27 пациентов, у которых течение основного заболевания осложнилось развитием гнойно-септического процесса в полости плевры, сепсиса или полиорганной недостаточности. В этой группе умерли 3 больных.

Кроме того, для оценки эффективности иммунозаместительной терапии в раннем послеоперационном периоде было сформировано 3 группы сравнения в зависимости от возможности проведения заместительной иммунотерапии: 1-я - 17 больных, которым иммунозаместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами (ИмБио, или габриглобин) проводилась с 1-х ил 2-х суток после операции; 2-я - 10 больных, у которых иммунозаместительная терапия была начата позднее 4 сут; 3-я - 16 больных, не получавших препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения в течение первых 7 сут после операции.

Для оценки характера иммунного ответа были выбраны интегральные параметры иммунного статуса, отражающие состояние основных звеньев иммунной системы: общее количество лейкоцитов периферической крови, спонтанный и активированный НСТ-тест (для оценки метаболической активности нейтрофилов); относительное и абсолютное количество лимфоцитов с определением их популяционного состава с помощью меченых моноклональных антител к СD3⁺, CD19⁺, CD4⁺, CD8⁺; концентрация иммуноглобулинов классов А, М и G. Эти параметры имеют доказанную диагностическую значимость с учетом состояния организма, длительное клиническое использование и отражают процессы перестройки в иммунной системе в ходе воспалительного процесса. Кроме того, в крови больных определяли концентрацию прокальцитонина (ПКТ), C-реактивного белка (С-РБ) и уровень циркулирующих иммунных комплексов трех размеров (ЦИК). Иммунологическое исследование выполняли в 1-3-и сутки после операции и далее с интервалом 5-7 дней. Результаты исследования, выполненного в 1-3-и сутки после операции, отражают характер и направленность активационных процессов в иммунной системе в ответ на операционный стресс и воспалительный процесс, достигают максимума на 2-3-и сутки, а с 4-х суток и позже изменения параметров иммунограммы начинают отражать реакцию иммунной системы на проводимую терапию.

Иммуноглобулин для внутривенного введения (ИГВ) был включен в состав комплексного лечения 27 больных с медиастинитом. 17 из них (1-я группа сравнения) получали препараты, содержащие иммуноглобулин, с 1-2-х суток после операции в средней дозе 150 мл/сут в течение 3-5 дней, 10 больных (2-я группа сравнения) - ИГВ в более поздние сроки (после 4 сут) в аналогичных дозах. 16 больным (3-я группа сравнения) иммуноглобулин вводили после 7 сут на фоне выраженной интоксикации с явлениями полиорганной недостаточности, дозы препарата и продолжительность введения определялись тяжестью состояния и составили в среднем 175 мл/сут в течение 3-5 дней^[1].

Наиболее выраженные различия в характере и направленности изменений основных параметров иммунограммы в 1-3-и сутки после травмы пищевода, хирургического устранения повреждения и санации очагов воспаления отмечены при сравнении показателей у больных с благоприятным и неблагоприятным течением гнойно-воспалительного процесса в средостении.

При обследовании больных с неосложненным течением медиастинита определены границы изменений и средние величины параметров иммунограммы. Показатели иммунограммы в пределах одного стандартного квадратичного отклонения (σ) от средних значений у пациентов этой группы были приняты за «норму патологии». В табл. 1

Как видно, отклонение от физиологической нормы некоторых параметров иммунограммы (выделены жирным шрифтом) не является основанием для прогноза развития гнойных осложнений и назначения иммунокорригирующей терапии. Полноценной инфузионной, заместительной трансфузионной терапии, активного местного лечения и стандартного медикаментозного, в том числе антибактериального, лечения в условиях реанимационных отделений в таких наблюдениях было достаточно для восстановления иммунного гомеостаза.

При анализе данных иммунологического обследования пациентов подгруппы 1б с неблагоприятным или относительно неблагоприятным течением заболевания (больные, умершие в ранние сроки заболевания от полиорганной недостаточности, или те, у которых течение основного заболевания осложнилось развитием сепсиса) в 1-3-и сутки были выявлены существенные различия в величине и направленности изменений параметров иммунограммы. Маркерами формирования иммунного дисбаланса было не только снижение, но и чрезмерное повышение отдельных величин. У большинства больных с осложненным течением основного заболевания отклонение от границ установленной нами «нормы патологии» более чем на величину 1σ имелось по 4 из 9 и более параметрам, при этом изменение величин отдельных показателей иммунограммы превышало 2σ и даже 3 σ.

Для объективной оценки состояния иммунной системы у больных с острыми хирургическими заболеваниями, сопровождающимися развитием системной воспалительной реакции, нами предложен способ, в основу которого положен принцип шкал для балльной оценки тяжести состояния больных и пострадавших, применяемых в настоящее время. Принцип состоит в расчете величины отклонения каждого показателя иммунограммы от средней величины, соответствующей «норме патологии» [2, 3].

Диапазон изменений величин параметров по сравнению с «нормой патологии» как в сторону снижения, так и в сторону увеличения и соответствующие им баллы представлены в табл. 2.

Установлено, что сумма баллов у пациентов подгруппы 1а в 1-3-и сутки варьировала от 0 до 9 и в среднем составила 6,36±0,3. При этом у большинства из этих больных отклонение показателей от «нормы патологии» более чем на 1σ наблюдали по 1-3 параметрам. Уровень С-РБ, характеризующий активность воспалительного процесса, колебался у этих больных в пределах 12,5-89,8 мг/л, ПКТ - в пределах 0,21-8,7 нг/мл.

У больных подгруппы 1б колебание оценочных баллов варьировало от 6 до 28 и составило в среднем 13,1±0,4. У большинства из них отклонение от показателей «нормы патологии» более чем на 1σ имелось по 4 и более параметрам, при этом изменение отдельных параметров иммунограммы превышало 2σ.

Наиболее неблагоприятным прогностическим признаком тяжелого течения медиастинита является отсутствие лейкоцитарной реакции крови или тенденция к лейкопении в ранние сроки после операции. Среди 43 обследованных в 1-3-и сутки больных с посттравматическим медиастинитом было 19, у которых общее количество лейкоцитов колебалось в пределах (2,3-9,5)·10⁹/л. Оценочные баллы варьировали от 7 до 22, составляя в среднем 13,0±0,81. У 8 больных была определена концентрация ПКТ, у 7 из них она колебалась от 3,25 до 125,3 нг/мл, что свидетельствует о развитии системной воспалительной реакции (норма до 1 нг/мл). Только у одного больного концентрация ПКТ была низкой - 0,6 нг/мл. Концентрация С-РБ также была высокой у всех больных с лейкопенией и колебалась от 90,0 до 382 мг/л (при норме до 5 мг/л).

Чрезмерная лейкоцитарная реакция, свидетельствующая о «гиперергической» воспалительной реакции, в 1-3-и сутки после операции была выявлена у 7 больных. Общее количество лейкоцитов находилось в пределах (18,4-30,4)·10⁹/л. Колебание оценочных баллов варьировало от 8 до 17, составляя в среднем 11±1,38, что также прогнозирует неблагоприятное течение заболевания. Уровень С-РБ превышал 100 мг/л. Концентрация ПКТ у этих больных в ранние сроки не определялась.

У 17 больных с лейкоцитарной реакцией, соответствующей адекватному ответу на воспаление, общее число лейкоцитов находилось в пределах границ «нормы патологии» (9,7-17,5)·10⁹/л, оценочные баллы колебались у 15 пациентов от 4 до 11 и у 2 равнялись 17 за счет гипоглобулинемии и неадекватной реакции фагоцитарного звена иммунной системы. Концентрация ПКТ колебалась от 0,29 до 0,82 нг/мл у 6 больных, у остальных - от 3,87 до 14,49 нг/мл. Уровень С-РБ изменялся в пределах 126-233 мг/л. Несмотря на адекватную лейкоцитарную реакцию, имелись существенные отклонения от «нормы патологии» ряда показателей, что вместе с повышением уровня С-РБ и ПКТ свидетельствовало о развитии острого системного воспалительного ответа и указывало на высокую вероятность осложненного течения медиастинита.

Проведена оценка эффективности применения ИГВ в зависимости от сроков после операции. В 1-й группе сравнения отмечались наиболее прогностически неблагоприятные изменения иммунограммы - лейкопения или нормальное число лейкоцитов с относительной и абсолютной Т-лимфопенией, сниженная поглотительная активность фагоцитов и низкая концентрация IgG - по сравнению со 2-й группой. Выявлены различия в продолжительности периода иммунореабилитации у пациентов сравниваемых групп. Включение иммуноглобулина в комплекс интенсивной терапии с 1-2-х суток после операции способствовало укорочению этого периода и уменьшению показателей, отражающих активность и наличие системного воспалительного ответа, что подтверждено динамикой параметров иммунограммы, С-РБ и ПКТ.

Как видно из табл. 3,

Включение иммуноглобулинов в комплексное лечение больных 2-й группы сравнения не сопровождалось положительной динамикой параметров иммунограммы, как и у больных, которым не проводили заместительную иммунотерапию в раннем послеоперационном периоде.

Напротив, на фоне продолжающегося гнойно-воспалительного процесса увеличилось общее число лейкоцитов, отсутствовала тенденция к нормализации параметров лимфоцитарного и фагоцитарного звеньев иммунной системы, достоверно повысилась только концентрация IgA. Концентрация ПКТ и С-РБ практически не менялась.

В основе патогенеза абсцессов и флегмон средостения лежат особенности взаимодействия макро- и микроорганизма. Возникновению гнойного медиастинита способствует снижение защитных и репаративных способностей организма.

Представление, что ответ организма на системную инфекцию выражается главным образом через неконтролируемые провоспалительные процессы, уже не соответствует современным знаниям. В большей степени нормальный стресс-ответ организма представляет собой системную активацию противовоспалительных механизмов, которые доминируют при затяжном течении процесса вне пораженных тканей. Правильный баланс между воспалением и подавлением иммунитета является решающим для выживаемости при сепсисе [4, 8].

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что у большинства больных с медиастинитом, развившимся вследствие повреждений пищевода, в 1-3-и сутки после операции имеются такие изменения иммунологических параметров, которые отражают неадекватное реагирование иммунной системы на имеющийся воспалительный процесс в средостении, а также признаки развития системной воспалительной реакции.

В литературе, посвященной изучению состояния иммунной системы у больных на фоне системного воспалительного ответа, отмечено, что снижение уровня иммуноглобулинов, недостаточность метаболической активности нейтрофилов и дефицит лимфоцитов являются прогностически более неблагоприятными признаками для развития осложнений инфекционного характера, чем увеличение этих параметров. Наши исследования также свидетельствуют об этом [1, 3].

С учетом данных литературы и накопленного нами опыта профилактики и лечения гнойно-септических процессов наиболее эффективной является ранняя заместительная иммунотропная терапия препаратами, содержащими специфические иммуноглобулины (антибактериальные плазмы) и концентраты иммуноглобулинов (нормальный донорский иммуноглобулин, габриглобин, пентаглобин и др.) [6, 7].

Как известно, иммуноглобулины способны путем нейтрализации бактериальных токсинов уменьшить высвобождение провоспалительных медиаторов [6, 7, 9]. Кроме того, входящие в состав иммуноглобулинов антитела разной специфичности против широкого спектра микроорганизмов, которые могут стать причиной развития гнойных процессов, не только нейтрализуют их антигены, но и усиливают опсонизацию бактерий и их уничтожение в процессе фагоцитоза [9]. Профилактическое применение средств пассивной иммунизации (иммунных антибактериальных плазм и иммуноглобулинов) наиболее эффективно в ближайшие сроки после травмы или на ранних этапах инфекционного процесса [6]. Наиболее высокая эффективность внутривенных иммуноглобулинов как противобактериальной защиты проявляется у больных хирургическими заболеваниями с недостаточностью В-клеточного звена иммунной системы и низким уровнем IgG и IgM при условии их назначения в течение первых 3 сут после операции [5].

Полученные нами результаты подтверждают целесообразность использования в комплексном лечении посттравматического медиастинита в ранние сроки от начала заболевания заместительной иммунотерапии препаратами, содержащими иммуноглобулин.

Таким образом, с помощью традиционных методов оценки состояния иммунной системы и нового способа оценки полученных результатов выявлены отдельные дефекты систем, обеспечивающих иммунорезистентность к инфекции. Это позволило прогнозировать характер течения послеоперационного периода и обоснованно рекомендовать больным с травмой пищевода, осложненной развитием медиастинита, заместительную иммунотерапию с первых суток после операции.