Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), являются на сегодняшний день распространенным заболеванием с частотой развития 1-2 случая на 1000 населения в год [2, 7, 9, 11].

Современные протоколы лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) регламентируют обязательное использование антикоагулянтных препаратов [1, 5].

В настоящее время широко распространена схема назначения низкомолекулярных гепаринов с последующим переходом на терапию антагонистами витамина К [1, 5]. Несмотря на то что антагонисты витамина К показали высокую эффективность, которая выражается в более чем 5-кратном снижении риска рецидива ВТЭО, их применение сопряжено с существенными недостатками, такими как 3-кратное увеличение риска геморрагических осложнений, необходимость постоянного лабораторного мониторинга степени гипокоагуляции и коррекции дозы препарата, взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами [8]. Баланс между риском и пользой длительной антикоагулянтной терапии остается предметом дискуссий, даже несмотря на сохраняющуюся на протяжении длительного времени высокую вероятность рецидива ТГВ после первично перенесенного эпизода [6, 10]. Таким образом, давно назрела необходимость появления безопасного, эффективного, простого в применении альтернативного перорального антикоагулянта.

Препарат ривароксабан - прямой пероральный ингибитор Ха фактора свертывания, с 2008 г. активно применяется для профилактики ВТЭО у пациентов после больших ортопедических операций с хорошими клиническими результатами [4, 12]. В декабре 2011 г. препарат одобрен Евросоюзом для лечения венозных тромбозов, в 2012 г. вошел в 9-ю редакцию Американских рекомендаций АССР по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболий [5], а 19 августа 2013 г. одобрен в России для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики их рецидивов. Между тем на сегодняшний день в отечественной литературе отсутствуют данные о применении ривароксабана у больных с острым венозным тромбозом в России.

Цель исследования - оценить эффективность и безопасность пролонгированной терапии острого венозного тромбоза пероральным антикоагулянтом ривароксабан.

Для достижения указанной цели было проведено пилотное проспективное обсервационное клиническое исследование. Критериями включения в исследование служили инструментально подтвержденный симптомный тромбоз глубоких вен нижних конечностей, отказ больных от традиционной терапии антагонистами витамина К, информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения были клиническое подозрение на легочную эмболию, тяжелые нарушения функции печени и почек, противопоказания к антикоагулянтной терапии в связи с высоким риском кровотечения.

В исследование включали больных, поступивших в отделение сосудистой хирургии КБ №1 УДП РФ в 2013 г. с инструментально верифицированным острым тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Всем больным в течение первых 24-48 ч назначали низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах с последующим переводом на непрямые антикоагулянты. В случае отказа от предложенного стандартного лечения антагонистами витамина К больному предлагали альтернативную терапию с использованием препарата ривароксабан, и по добровольному согласию больного включали в наблюдаемую группу. Препарат ривароксабан назначали по 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, далее переходили на однократный ежедневный прием препарата по 20 мг. Первую дозу препарата больной принимал через 24 ч после последней инъекции гепарина. Срок лечения составлял 3 мес при дистальном тромбозе, 6 мес при спровоцированном проксимальном венозном тромбозе с известными обратимыми факторами риска, 12 мес и более при идиопатическом, рецидивирующем ТГВ, а также венозном тромбозе, развившемся на фоне наличия необратимых факторов риска. Во всех наблюдениях антикоагулянтная терапия на стационарном и амбулаторном этапах лечения сочеталась с компрессией нижних конечностей эластическим трикотажем с давлением 23-32 мм рт.ст.

В исследование были включены 30 больных (13 мужчин и 17 женщин) в возрасте от 27 до 87 лет (средний возраст 59,0±16,8 года). При первичном ультразвуковом ангиосканировании (УЗАС) у 25 (83,3%) больных был выявлен проксимальный тромбоз, у 5 (16,67%) - дистальный. Срок от начала заболевания до госпитализации в стационар составил от 1 до 14 сут, в среднем 4,6±3,3 сут.

Во всех наблюдениях была проведена оценка на предмет наличия известных факторов риска развития венозных тромбозов, при этом было обнаружено от 0 до 6 индивидуальных предрасполагающих к ВТЭО состояний (в среднем 2,4±1,6), подробная характеристика которых представлена в таблице.

После окончания стационарного этапа лечения, продолжительность которого составила 2-23 сут (в среднем 9,7±4,5 сут), все больные продолжили антикоагулянтную терапию в амбулаторном режиме. Они были отслежены в сроки от 3 до 12 мес от начала заболевания. Дизайн исследования подразумевал визиты больного каждые 3 мес с выполнением физикального обследования для выявления клинических признаков легочной эмболии, геморрагических осложнений, оценки медицинской документации (амбулаторная карта, выписки из стационара, если больной в период между визитами был госпитализирован), а также выполнением УЗАС вен нижних конечностей.

Конечными точками исследования были развитие клинических признаков легочной эмболии, инструментально подтвержденный рецидив или нарастание венозного тромбоза, геморрагические осложнения. Последние осложнения были разделены на три группы:

- Большие - кровотечение, потребовавшее гемотрансфузии или локализующееся в анатомически значимых областях: полости черепа, спин­номозговом канале, суставной полости, полости перикарда, ретроперитонеальном пространстве, внутримышечное с развитием компартмен-синдрома, внутриглазное, или приведшее к летальному исходу.

- Значимые - кровотечение, не соответствующее критериям «большого», но потребовавшее медицинского вмешательства с целью достижения гемостаза или временной приостановки антикоагулянтной терапии, или внепланового обращения к врачу.

- Малые - любое кровотечение, не соответствующее критериям «большого» и «значимого», не потребовавшее обращения к врачу и приостановки антикоагулянтной терапии.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом.

Статистическая обработка данных произведена в программном пакете IBM SPSS Statistics v.19.0. Количественные величины указаны в виде средних значений со стандартным отклонением, для относительных величин рассчитан доверительный интервал методом Вилсона.

Через 3 мес были отслежены 30 больных, из которых 5 с дистальной локализацией венозного тромбоза завершили курс антикоагулянтной терапии.

В течение 6 мес под наблюдением находились 9 (30%) больных, 9 мес - 5 (16,7%), 12 мес - 1 (3,3%) больной. За период наблюдения не было зафиксировано рецидива или прогрессирования венозного тромбоза, а также развития легочной эмболии. Эти данные согласуются с результатами крупного рандомизированного исследования EINSTEIN DVT, посвященного сравнению эффективности терапии венозного тромбоза препаратом ривароксабан и эноксапарином/антагонистами витамина К, в котором частота рецидива ТГВ на фоне применения исследуемого препарата составила 2,1%, на фоне приема непрямых антикоагулянтов - 3% без статистически достоверных различий [3].

Общая частота развития геморрагических осложнений составила 13,3% (95% ДИ 1,2-25,5%), из которых 6,65% (95% ДИ 1,8-21,3%) были малые осложнения и 6,65% (95% ДИ 1,8-21,3%) - значимые, при этом больших кровотечений не выявлено. Срок их развития представлен на рис. 1-3.

Значимые геморрагические осложнения были представлены гематурией (вследствие цистита) и внутрикожным кровоизлиянием, которые потре­бовали обращения к врачу и временной приоста­но­вки антикоагулянтной терапии. Малые геморрагии у 2 больных были представлены незначительным выделением крови из носовых ходов, что не требовало обращения к врачу и активного лечения. Таким образом, при сравнении полученных результатов с данными исследования EINSTEIN DVT [3] большие кровотечения, по нашим наблюдениям, отмечались реже: 0% против 0,8%, в то время как в отношении значимых геморрагий результаты были сопоставимы: 6,65% против 7,3%. К сожалению, дизайн указанного исследования не отражает частоту развития малых геморрагических явлений, что ограничивает возможности сравнения. При этом частота развития осложнений на фоне терапии препаратом ривароксабан в исследовании EINSTEIN DVT достоверно не отличалась от таковой при использовании стандартной антикоагулянтной терапии эноксапарином/антагонистами витамина К (большие геморрагии - 1,2%, значимые геморрагии - 7,0%) [3]. Таким образом, полученные нами результаты соответствуют данным мировой литературы и подтверждают сходный профиль безопасности препарата ривароксабан по сравнению со стандартной терапией. Между тем применение нового перорального антикоагулянта не требует индивидуального подбора дозы, регулярного лабораторного мониторинга, коррекции дозы в соответствии с диетическими предпочтениями, параллельным приемом других лекарственных средств, т.е. лишено недостатков традиционной пролон­­гированной антикоагулянтной терапии при сопоставимой эффективности и безопасности.

Следует особо отметить, что все больные выбирали альтернативный антикоагулянт самостоятельно на основании осведомленности о достоинствах и недостатках стандартной терапии и наличия доказательной базы по новым препаратам. В исследование вошли 5 больных, имевших эпизод ВТЭО в анамнезе и ранее принимавших антагонисты витамина К. Все они в сроки от 3 до 6 мес отказались от приема непрямых антикоагулянтов, ссылаясь на страх перед кровотечением, сложностью обеспечения лабораторного контроля и подбора дозы препарата. При возникновении повторного эпизода венозного тромбоза больные выбрали ривароксабан вследствие отсутствия у него недостатков стандартной терапии и соблюдали режим приема препарата на протяжении всего периода наблюдения. Никто, кому был назначен ривароксабан, не отказался от рекомендованной терапии.

Таким образом, проведенное исследование показало возможность и безопасность активного применения нового перорального антикоагулянта ривароксабан в лечении острого венозного тромбоза в качестве альтернативы стандартной антикоагулянтной терапии. Для достоверной оценки преимуществ нового терапевтического подхода требуется проведение более крупных сравнительных рандомизированных исследований.