Сахарный диабет (СД) является социально значимой проблемой для общественного здравоохранения в мировом масштабе. По данным ВОЗ, в 2014 г. число больных сахарным диабетом (СД) в мире достигло 422 млн человек. С 1980 г. заболеваемость возросла практически в 2 раза. В России С.Д. страдает не менее 7% населения [1]. Продолжительность жизни у больных СД сокращается более чем на 10% [10], что связано с большим количеством осложнений, вызванных поражением как макро-, так и микрососудистого русла. Одним из грозных осложнений СД является синдром диабетической стопы (СДС). Длительно незаживающие язвы и гнойно-некротические процессы у пациентов с СДС являются причиной ампутаций, доля которых достигает 70% среди всех причин нетравматической ампутации конечностей [3]. Это приводит к росту инвалидизации [4, 6, 7, 9, 13, 14] и значительному повышению социально-экономического бремени как системы здравоохранения, так и государства в целом [5]. Однако при правильно подобранной терапии возможно избежать большей части ампутаций [8].

Адекватная терапия СДС предполагает использование комплексного подхода [2, 18], включающего как системное, так и местное лечение [5]. Системными компонентами терапии являются нормализация углеводного обмена, улучшение трофики тканей, снижение проявлений нейропатии и нагрузки на пораженную конечность, грамотно подобранная с учетом спектра чувствительности антибиотико/химиотерапия [5, 12]. Основной задачей местного лечения является санация раны с применением различных механических, химических, физических и/или биологических методов, а затем — стимуляция образования грануляционной ткани и эпителизации с помощью специализированных повязок и покрытий [8, 11]. Одним из перспективных методов, способных улучшить результаты лечения СДС и сократить сроки заживления ран, является применение коллагенового биоматериала Коллост [15—17].

Основной целью данного исследования являлось изучение эффективности использования коллагенового биоматериалау пациентов с СДС по критериям динамики площади раны, частоте случаев полной эпителизации и безрезультатного лечения к конечной точке исследования.

Проведено многоцентровое проспективное рандомизированное сравнительное исследование, в которое в 2016 г. был включен 71 пациент в возрасте от 30 до 80 лет (средний возраст — 58,96±8,11 года; медиана 60 лет), включая 37 (52,1%) мужчин и 34 (47,9%) женщины, с СДС, проходивших обследование и лечение на базах специализированных лечебно-профилактических учреждений Москвы, Московской области, Санкт-Петербурга и Казани. У 50 (70,4%) пациентов глубина поражения соответствовала Wagner II, 21 (29,6%) — Wagner III. Длительность существования язвенного дефекта варьировала от 1,5 до 48 мес, в среднем составила 8,4±9,1 мес (медиана — 6 мес, нижний квартиль — 3, верхний квартиль — 12 мес).

Включенные в исследование пациенты были рандомизированы на две группы. В группу сравнения вошли 35 человек (19 мужчин и 16 женщин), получавших стандартное лечение без использования коллагенового материала (хирургическая обработка, гидроколлоидные повязки, ортопедическая разгрузка стопы, консервативная общая и диабетическая фармакотерапия). Основную группу составили 36 пациентов (18 мужчин и 18 женщин), стандартное лечение которых было дополнено использованием коллагенового биоматериала Коллост, применяемого в соответствии с инструкцией. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту и длительности язвенного процесса (табл. 1).

Длина, ширина и глубина раневого дефекта на 1-е сутки исследования были сопоставимы в обеих группах (р>0,05), поэтому площадь (вычисляемая в см²) и объем (в см³) раны при СДС были статистически сопоставимыми (р>0,05). В среднем медиана площади в основной группе составила 13,5 см² (межквартильный интервал — 5,3/38,0 см²) и 12,6 см² в группе сравнения (межквартильный интервал — 7,5/35,0 см²), объема — 4,6 см³ (межквартильный интервал — 1,8/15,3 см³) и 3,6 см³ (межквартильный интервал — 1,8/10,3 см³) соответственно (табл. 2).

Протокол исследования предусматривал 4 визита: 1-й визит — 1-е сутки, 2-й визит— 7-е, 3-й визит — 14-е, 4-й визит— 28-е. Оценка состояния в динамике включала следующие методы: анамнез и динамику жалоб пациента; антропометрические измерения; АД, ЧСС; оценка состояния раны, включая измерение длины, ширины, глубины, площади раны, классификацию по Wagner, стадии раневого процесса, фотодокументирование; оценка боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); определение уровня глюкозы крови. При поступлении в исследование всем пациентам также проводили рентгенографию стопы в двух проекциях; микробиологическое исследование отделяемого из раны; оценку состояния макро- и микрогемодинамики (ультразвуковая допплерография (УЗДГ) артерий нижних конечностей, оксиметрия), а также лабораторное обследование, включающее определение уровня гликозилированного гемоглобина наряду со скрининговыми показателями клинического и биохимического анализа крови.

Измерение площади раневой поверхности (в см²) и объема (в см³) проводили с использованием компьютерного приложения V2 °F. Помимо абсолютных измерений динамики площади произведен расчет сокращения процента площади раны (язвы), вычисляемый по формуле: S (4-й визит)/S (1-й визит) — 1. Процент сокращения площади — величина обратно пропорциональная данному уравнению ×100%.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программы SPSS 20.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки статистической значимости. Различия считались достоверными при p<0,05. Описательная статистика качественных параметров представлена в виде частот (абс., %), количественных — медиана (Ме), среднее±стандартное отклонение, а также нижний и верхний квартиль в случае, когда параметр имел далекую от нормального функцию распределения. Нормальным считалось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова—Смирнова выше 0,05. Для сравнения двух независимых непараметрических выборок использовали критерий Манна—Уитни, для множественного сравнения — Краскелла—Уоллиса. Для сравнения двух зависимых непараметрических выборок использовали критерий Уилкоксона, для множественного сравнения — Фридмана. Качественные переменные сравнивали с помощью теста χ² (хи-квадрат Пирсона, анализ таблиц сопряженности). Корреляционный анализ выполнен по методу Пирсона.

Степень регресса площади раны при СДС в группе пациентов, проходящих лечение с использованием биоматериала Коллост, была наивысшей, опережающей группу сравнения почти на 2 недели (табл. 3; рис. 1). Так, в группе Коллост площадь раны регрессировала в среднем (медиана) с 13,5 см² на 1-м визите до 10,6 см² на 2-м (в 1,27 раза), 6,3 см² — на 3-м (в 2,14 раза) и до 2,1 см² на 4-м (в 6,43 раза). В группе сравнения площадь регрессировала с 12,6 см² на 1-м визите до 12,5 см² на 2-м (в 1,01 раза), 10,0 см² на 3-м (в 1,26 раза) и до 7,0 см² на 4-м (в 1,80 раза). Статистически значимое межгрупповое различие зарегистрировано на 4-м визите, при котором площадь раны в группе сравнения в среднем была в 3,33 раза больше, чем в группе Коллост (p<0,05). На 2-м и 3-м визитах статистически значимых различий не получено, несмотря на то, что площадь раны (язвы) у пациентов с СДС в группе сравнения была в среднем в 1,18 раза и в 1,59 раза больше соответственно.

Таким образом, оценка действия биоматериала Коллост у пациентов с СДС по критериям динамики площади язвы (раны) достоверно показала, что включение в программу лечения коллагенового материала Коллост приводит к увеличению эффективности проводимой пациентам с СДС стандартной терапии, оговоренной порядками и стандартами оказания медицинской помощи в Р.Ф. Положительный эффект наступал уже с 1-й недели применения биоматериала, в то время как в группе сравнения видимые эффекты эпителизации начинали регистрироваться лишь к концу 2—3-й недели. Существенное сокращение площади язвенного поражения, статистически значимо отличное от группы стандартной терапии, достигнуто уже через 28 дней лечения. Поскольку применение исследуемого биоматериала благоприятно сказывается на скорости заживления язв, можно сделать предварительный вывод о том, что это приведет к уменьшению количества возможных хирургических операций по закрытию язвенного дефекта и, как следствие, снижению финансовых издержек.

В ходе исследования установлено, что от этапа включения до 28-го дня лечения процент сокращения площади раны (язвы) в среднем в группе сравнения составил 39% при межквартильном интервале 23—63%, а в основной группе — 67% при межквартильном интервале 49—93% (рис. 2).

Таким образом, применение биоматериала Коллост сопровождалось уменьшением площади поражения в 1,72 раза через месяц лечения (p<0,01).

Однако следует отметить, что не во всех случаях использования стандартного лечения и стандартного лечения в сочетании с биоматериалом Коллост удалось добиться успеха и язвенные дефекты не эпителизировались или эпителизация проходила крайне медленно.

Отсутствие эпителизации или заживление площади раны менее чем на 25% от первоначальной к 28-м суткам была зарегистрирована в 15 (21,1%) случаях, в том числе в 3 (8,3%) случаях в группе Коллост и у 12 (34,3%) пациентов группы сравнения. Несмотря на имеющееся различие в 4,13 раза, статистически межгрупповая разница также не установлена (р>0,05), что скорее всего связано с недостаточным объемом выборки с исходом «безрезультатное лечение».

Полное закрытие раны (полная эпителизация) к 28-м суткам была зарегистрирована в 11 (15,5%) случаях, в том числе в 8 (22,2%) случаях в группе Коллост и у 3 (8,6%) пациентов группы сравнения. Несмотря на имеющееся различие в 2,58 раза, межгрупповая разница не установлена (р>0,05), что также может быть связано с недостаточным объемом выборки с исходом «полная эпителизация». Впрочем, это и неудивительно, ведь одним из критериев включения была не менее чем 6-недельная история безуспешного лечения пациента.

При одновременной оценке частоты случаев полной эпителизации, безрезультатного лечения и промежуточного (среднего) результата лечения получена статистически значимая разница между группами, демонстрирующая эффективность биоматериала Коллост (р<0,05; рис. 3).

Таким образом, назначение биоматериала Коллост в рамках стандартного лечения СДС приводило уже через месяц лечения к увеличению частоты случаев полной эпителизации раны в 2,6 раза при одновременном уменьшении частоты случаев безрезультатного лечения в 4,1 раза.

Побочных и/или нежелательных явлений при использовании биоматериала Коллост зарегистрировано не было, что говорит о высокой безопасности исследуемого биоматериала.

Корреляционный анализ показал, что неблагоприятный исход (незаживление или слабое заживление язвенного дефекта менее 25%) достоверно связан с большими фоновыми размерами язвы при СДС, с глубиной поражения, Wagner III, а также с гемодинамически значимым нарушением кровоснабжения конечности и неиспользованием коллагенового биоматериала. Исход ухудшался пропорционально стадии и степени поражения, а также уровню перенесенной ампутации по поводу ранее проводимого безуспешного лечения СДС. Кроме того, неблагоприятный исход к 28-м суткам лечения был зарегистрирован у пациентов, у которых на 1-м визите был низкий уровень эритроцитов, сегментоядерных нейтрофилов, белка, а также у пациентов с повышенным содержанием лимфоцитов. Это говорит о значимой роли иммунной системы и белкового обмена в патогенезе сахарного диабета и СДС.

Важно отметить, что для оценки раннего прогноза эффективности предстоящей терапии гораздо большее значение имеют не столько исходные размеры язвенных дефектов и глубина поражения по классификации Wagner (корреляция этих показателей варьировала от 0,271 до 0,499), сколько рецидив СДС после перенесенных ранее ампутаций (r=0,597; p<0,01), снижение иммунного ответа, характеризующегося падением уровня зрелых сегментоядерных нейтрофилов (r=0,512; p<0,05) при отсутствии молодых форм.

Проведенное многоцентровое исследование на базах специализированных лечебно-профилактических учреждений в пяти городах РФ показало, что применение биоматериала Коллост способствует существенному уменьшению площади поражения уже через месяц лечения, позволяя увеличить успешность лечения в 1,7 раза до 72% (по сравнению с 43% в группе сравнения). Степень регресса площади язвы/раны в группе пациентов, проходящих лечение с использованием биоматериала Коллост, была наивысшей и опережала группу сравнения почти на 2 недели. За месяц лечения площадь раны/язвы при назначении биоматериала Коллост регрессирует в среднем с 13,5 до 2,1 см² (в 6,4 раза), в то время как в группе сравнения — с 12,5 до 7,0 см² (в 1,8 раза). Дополнительное использование коллагенового биоматериала приводит к увеличению частоты случаев полной эпителизации дефекта с 8,6 до 22,2% на фоне сокращения частоты случаев безрезультатного лечения с 34,3 до 8,3%.

Таким образом, биоматериал Коллост, использованный в виде нескольких форм для лечения пациентов с СДС, показал свою высокую эффективность и безопасность и может быть рекомендован для использования в рутинной клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.