Лечение больных механической желтухой опухолевой этиологии остается одной из сложнейших проблем хирургии ввиду высокого уровня послеоперационных осложнений и летальности, обусловленных дисфункцией печени и почек в предоперационном периоде из-за билиарной гипертензии [1—4]. Для улучшения непосредственных результатов хирургического лечения таких пациентов многие авторы [3, 5—7] предлагают применять двухэтапную тактику лечения с выполнением наружного или внутреннего дренирования билиарного тракта. Для определения необходимой длительности декомпрессионного этапа лечения применяют как эмпирические временные периоды [8, 9], так и лабораторное исследование сыворотки крови, и в первую очередь уровня общего билирубина [10, 11]. В то же время очевидно, что желчь, вырабатываемая гепатоцитами, является маркером их состояния. С учетом простоты забора материала при наружном дренировании желчных протоков, а также повсеместной возможности биохимического исследования оценка состава желчи может являться ценным диагностическим методом [12]. В литературе данному вопросу посвящены отдельные публикации, при этом в исследованиях оценивали уровень билирубина и холестерина в желчи [13], мочевины [14]. До настоящего времени не исследован вопрос оценки цитолитического синдрома на основании уровня маркеров цитолиза (аспартатаминотрансфераза — АСТ и аланинаминотрансфераза — АЛТ) в желчи, определения оптимального времени начала реинфузии желчи в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) после наружного дренирования.

Исследование базируется на оценке результатов лечения 179 пациентов с механической желтухой опухолевой этиологии, находившихся на госпитализации в Челябинской областной клинической больнице с 2009 по 2017 г. Критерием включения больных в исследование было наличие механической желтухи, вызванной опухолевым поражением в билиопанкреатодуоденальной зоне. Критерием исключения из исследования являлось наличие при поступлении в клинику гнойно-септических осложнений, требующих экстренного хирургического вмешательства, общие противопоказания к хирургическому лечению, ограничение лечения наружным дренированием желчных путей.

Исследование состояло из 2 этапов. На первом этапе (группа сравнения) проведен анализ 145 историй болезни пациентов, проходивших лечение в ЧОКБ № 1 с 2009 по 2013 г. Среди обследованных было 72 (49,7%) мужчины и 73 (50,3%) женщины в возрасте от 36 до 84 лет. Наиболее частой причиной механической желтухи являлись опухоль головки поджелудочной железы — 110 (75,9%) наблюдений. В остальных наблюдениях встречались рак терминального отдела холедоха (ТОХ) — 19 (13,1%), рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки — 16 (11,0%). У 55 (37,9%) пациентов на момент начала лечения диагностирован рак IV стадии, у 58 (40%) — III стадии, у 27 (18,6%) — II и только у 5 (3,4%) больных диагностирована I стадия онкологического заболевания. Все пациенты подверглись различным видам хирургического вмешательства. В 116 (80%) наблюдениях проводили паллиативные вмешательства формирования обходных желчеотводящих анастомозов, 29 (20%) больным выполнили радикальную панкреатодуоденальную резекцию (ПДР).

На втором этапе (основная группа — 34 больных) выполняли проспективное исследование, в которое по тем же критериям включали пациентов, проходившие лечение в ЧОКБ № 1 с 2013 по 2017 г. В отличие от группы сравнения у больных дополнительно выполнили биохимическое исследование желчи, получаемой из декомпрессионного дренажа перед операцией, и определили конкретные критерии сроков желчной декомпрессии и возврата желчи в ЖКТ. Реинфузия желчи в основной группе больных начиналась на 5-е сутки после декомпрессии. Разгрузочный этап в данной группе пациентов длился в среднем 13,1±2,3 сут, и критериями его окончания служили уровень гипербилирубинемии менее 50 мкмоль при планировании радикальной операции, менее 80 мкмоль/л при предполагаемом билиодигестивном шунтировании, а также уровни АСТ и АЛТ в сыворотке крови менее 60 МЕ/л.

Исследованы результаты анализов образцов желчи. Среди пациентов в этой группе преобладали мужчины — 19 (55,9%). Возраст пациентов варьировал от 41 года до 87 лет. Среди опухолей, вызвавших механическую желтуху, преобладал рак головки поджелудочной железы — 25 (73,5%) наблюдений, реже встречались рак ТОХ — 3 (8,8%), рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки — 6 (17,6%). По распространенности опухолевого процесса ранние стадии (I—II) зарегистрированы у 7 (20,6%) больных, у остальных имелись местно-распространенные и генерализованные формы злокачественных новообразований (ЗНО). Радикальные операции выполнены у 7 (20,6%) больных, обходные билиодигестивные анастомозы — у 27 (79,4%).

Таким образом, обе исследуемые группы были сравнимы по полу, возрасту, локализации и стадиям ЗНО, объемам хирургических вмешательств (p>0,05). Всем пациентам обеих групп перед хирургическим вмешательством выполнены различные способы наружной желчной декомпрессии с последующим возвратом желчи в ЖКТ, проведено комплексное лабораторное и инструментальное обследование. В ЧОКБ № 1 больные поступали как на высоте механической желтухи, так и с уже выполненным наружным дренированием желчных протоков в лечебных учреждениях 1—2-го уровня. В ЧОКБ № 1 для купирования желтухи были проведены чрескожная чреспеченочная холангиостомия (ЧЧХС) — 51 (28,5%), лапароскопическая холецистостомия — 42 (23,5%). В медицинских организациях 1—2-го уровня выполнены холецистостомия из мини-доступа у 82 (45,8%) больных; 4 (2,2%) пациента поступили после предварительно произведенной лапаротомии и наружного дренирования холедоха.

В послеоперационном периоде оценивали количество специфических и общехирургических осложнений, летальных случаев, взаимосвязь данных показателей с результатами предоперационных обследований.

У пациентов исследовали сыворотку крови и желчи, полученной из дренажа, определяли уровень общего и прямого билирубина крови, концентрацию АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови, а также уровень общего белка. Аналогичные показатели оценивали в желчи на различных этапах декомпрессии. Оценку лабораторных показателей проводили на аппарате Cobas Integra 400. Уровни АСТ и АЛТ определяли кинетическим методом с набором реагентов IFCC, without P5P (метод без перидоксальфосфата), ЩФ — кинетическим методом с образованием паранитрофенола, общий белок диуретановым методом, показатели общего и прямого билирубина — с помощью диазометода. Помимо лабораторных показателей, на различных этапах декомпрессии и реинфузии желчи оценивали наличие диспептических явлений (снижение аппетита, тошнота, рвота, расстройство стула) и токсической энцефалопатии (головная боль, головокружение, общая слабость). Оценка диспептических симптомов базировалась на результатах опросника качества жизни GSRS (русскоязычная версия) [15]. Опросник позволял оценить различные гастроэнтерологические синдромы: AP — синдром абдоминальной боли, IS — диспептический синдром, DS — диарейный синдром, CS — констипационный синдром и суммарный результат. Степень выраженности симптомов колебалась от 0 баллов (не беспокоит) до 6 баллов (очень сильный дискомфорт). Тяжесть симптомов энцефалопатии оценивали с помощью описательной шкалы симптомов (оценка сознания, интеллекта, поведения, нейромышечных расстройств) [16]. Единая электронная база данных создана в программе Microsoft Excel 2010. Математическая обработка результатов выполнена с помощью программы IBM SPSS Statistics 17.0. Для описания количественных признаков с нормальным распределением использовали среднее арифметическое значение ± среднее стандартное отклонение. Статистическую обработку данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента. При малых объемах выборки и непараметрическом распределении применяли U-критерий Манна—Уитни. Для выявления взаимосвязи признаков проводили регрессионный анализ и расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически достоверными различия принимались при p<0,05.

В группе сравнения сроки дренирования варьировали от 2 до 28 сут (в среднем 17,2±7,6 сут). Количество отделяемой желчи в сутки составляло от 100 до 1500 мл (в среднем 720,9±322,1 мл). Желчь начинали возвращать в ЖКТ через назоинтестинальный зонд практически сразу после дренирования, т. е. на 1—3-и сутки. Радикальные операции выполняли при уровне сывороточного билирубина от 16 до 120 мкмоль/л, паллиативные — от 20,2 мкмоль/л до 258,4 мкмоль/л. В основной группе разгрузочный этап у пациентов длился 13,1±2,3 сут и критериями его окончания выступали уровень гипербилирубинемии менее 50 мкмоль/л при планировании радикальной операции и менее 80 мкмоль/л при предполагаемом билиодигестивном шунтировании, а также уровни АСТ и АЛТ в сыворотке крови менее 60 МЕ/л.

К специфическим послеоперационным осложнениям, непосредственно связанным с наличием механической желтухи и операцией в определенной анатомической зоне, отнесены острая печеночная и почечная недостаточность, острый послеоперационный панкреатит, гнойный холангит, билома. К неспецифическим общехирургическим осложнениям, возможным при любой абдоминальной операции, отнесены несостоятельность анастомозов, перитонит, внутрибрюшные абсцессы, сепсис, внутрибрюшное кровотечение, пневмония, острый инфаркт миокарда, нагноение послеоперационной раны, эвентрация. Распределение послеоперационных осложнений и летальности представлено в табл. 1.

Полученные данные свидетельствуют о том, что общее количество и частота специфических послеоперационных осложнений достоверно ниже в основной группе как при радикальных, так и при паллиативных операциях (р<0,05). Общехирургические послеоперационные осложнения при обширных радикальных операциях встречались достоверно чаще в группе сравнения (р<0,05), в то время как при выполнении обходных билиодигестивных анастомозов статистически достоверной разницы по частоте осложнений не получено (р>0,05). Общее количество осложнений в группе сравнения (55—37,9%) также оказалось достоверно выше, чем в основной группе (9—26,5%) (р<0,05).

В группе сравнения было зарегистрировано 2 летальных исхода после радикальных операций (ПДР): в одном случае острый панкреатит культи поджелудочной железы, вторичная несостоятельность панкреатоэнтероанастомоза (ПЭА), перитонит, абдоминальный сепсис; во втором случае острая печеночно-почечная недостаточность, пневмония с исходом в ПОН. Летальность после радикальных операций в группе сравнения составила 6,9%. После паллиативных операций в группе сравнения было 6 (5,2%) летальных исходов. Таким образом, общая послеоперационная летальность в группе сравнения составила 5,5%.

В основной группе после радикальных операций летальных исходов не было, после наложения обходных анастомозов умер 1 (2,9%) пациент от гнойного холангита и абдоминального сепсиса. Таким образом, общий уровень летальности в основной группе также зарегистрирован достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05).

При анализе послеоперационных результатов группы сравнения вычислены средние значения лабораторных показателей перед хирургическим вмешательством и их связь с исходами лечения. При проведении регрессионного анализа и расчете коэффициента ранговой корреляции Спирмена выявлена сильная прямая корреляционная связь между уровнем гипербилирубинемии (ρ=0,943; p<0,05) и гиперферментемии (ρ=0,932; p<0,05) перед хирургическим вмешательством, с одной стороны, и уровнем послеоперационных осложнений, с другой. Причем в случае с ферментемией функция имела линейный восходящий вид, а в отношении гипербилирубинемии зависимость носила нелинейный характер. После радикальных операций скачок уровня послеоперационных осложнений с 42,1 до 66,7% отмечен при исходной гипербилирубинемии более 50 мкмоль/л. После выполнения обходных билиодигестивных анастомозов критический уровень предоперационной гипербилирубинемии составил 80 мкмоль/л, после чего уровень осложнений увеличился с 11,1 до 37,5% (p<0,05) (см. рисунок).

При проведении математической обработки данных больных основной группы были вычислены средние значения концентрации исследуемых параметров в сыворотке крови и желчи. У некоторых показателей желчи нет общепризнанных норм, поэтому вычислены средние значения данных показателей в пробах при нормальном значении билирубина крови, т. е. при отсутствии синдрома механической желтухи. Так, диапазон концентрации АСТ составил 5—8,8 ЕД/л, АЛТ — 0—2,6 ЕД/л, ЩФ — 1065—2828 ЕД/л. Следует отметить, что, за исключением билирубина и щелочной фосфатазы, средние значения изучаемых параметров выше в сыворотке крови. При этом среднее значение общего билирубина желчи в 3 раза превышает норму для печеночной желчи (170—340 мкмоль/л [17]), а в сыворотке крови — более чем в 8 раз. При сопоставлении показателей крови и желчи выявлены обратная средняя связь по ЩФ и обратная сильная связь по уровню холестерина (табл. 2).

Построение функции концентрации ЩФ ко времени декомпрессии показывает обратно пропорциональную связь уровня данного фермента в сыворотке крови и желчи пациентов. Таким образом, снижение концентрации ЩФ и холестерина желчи ниже нормы может служить дополнительным диагностическим тестом функционального состояния печени. Концентрация АЛТ и АСТ желчи изменяется незначительно, что не позволяет использовать их в диагностических целях. Следует отметить, что уровень ЩФ принимает близкие к норме значения (не более 60 МЕ/л) через 13,63±2,39 сут декомпрессии. После декомпрессии снижение концентрации общего билирубина крови имеет линейный вид. В желчи же с 1-х по 4-е сутки концентрация общего билирубина повышается, снижение начинается через 5,33±0,70 сут.

При раннем введении желчи в ЖКТ (1—2-е сутки) 26 (17,9%) больных отмечали дискомфорт (от умеренного — 2 балла до сильного — 5 баллов) по диспептическому и диарейному синдромам шкалы GSRS. При введении желчи после начала снижения уровня общего билирубина, на наличие таких симптомов указывали 4 (11,8%) больных, при этом уровень дискомфорта оценивался пациентами от 1 балла (незначительный) до 3 (средний) (p<0,05). У 24 (16,6%) пациентов в группе сравнения отмечались признаки токсического поражения ЦНС: у 15 (10,3%) латентная стадия энцефалопатии, у 6 (4,1%) I стадия и у 3 (2%) II стадия. При введении желчи после начала снижения уровня общего билирубина желчи наличие симптомов отмечено у 4 (11,8%) больных: у 3 (8,8%) латентная стадия, у 1 (2,1%) I стадия (p<0,05). По нашему мнению, это является показателем токсичности желчи в первые дни после наружного дренирования желчных протоков у больных с механической желтухой. Таким образом, реинфузия желчи должна проводиться на 5,33±0,70-е сутки декомпрессии билиарного тракта, а до этого момента отведенную желчь следует утилизировать.

Определение срока выполнения операции при опухолях панкреатодуоденальной зоны, осложненных механической желтухой, с предварительной желчной декомпрессией до настоящего времени не имеет четких и однозначных критериев. Большинство авторов [3, 9, 14] ориентируются на нормализацию или снижение показателей общего и прямого билирубина сыворотки крови и трансаминаз. Более того, нет единого мнения о допустимых границах уровня общего билирубина сыворотки крови перед оперативным вмешательством [2]. Одни авторы [3] приводят данные о пороговом значении 60 мкм/л перед радикальными операциями и 120 мкм/л перед паллиативными, другие [18] считают противопоказанием для радикальной операции уровень билирубина более 275 мкм/л и одновременно указывают, что уровень билирубина вообще не повлиял на количество послеоперационных осложнений и летальных исходов. Встречаются совершенно разнородные рекомендации: от 35 до 300 мкм/л и более [3, 4, 11, 14, 19—21]. В связи с этим представляется обоснованным стремление и дальше изучать этот вопрос для поиска дополнительных критериев нормализации гомеостаза перед выполнением оперативного вмешательства.

Представленная в нашем материале методика исследования биохимических показателей желчи может, на наш взгляд, служить дополнительным критерием определения сроков предоперационной желчной декомпрессии и возврата желчи. Кроме того, она легко тиражируется и может быть выполнена в любой биохимической лаборатории при наличии указанного типового оборудования. В настоящее время исследование желчи выполняется в трех клиниках Челябинска. Анализ проб желчи, проведенный в нашем исследовании, выявил, что желчь после наружного дренирования билиарного тракта в первые дни после разгрузки с крайне высоким содержанием в ней билирубина является токсичной для организма. Для более быстрого снижения концентрации билирубина в тканях организма и соответственно уменьшения клинических проявлений токсичных свойств билирубина реинфузию желчи в ЖКТ следует начинать на 5—6-е сутки после декомпрессии.

Таким образом, учитывая отмеченную по нашим данным корреляционную связь между повышенной концентрацией маркеров цитолиза в сыворотке крови и уровнем послеоперационных осложнений, можно утверждать, что оптимальной продолжительностью декомпрессионного этапа хирургического лечения является срок не менее 13—14 сут. Критерием окончания декомпрессионного этапа является также снижение уровня общего билирубина крови менее 80 мкмоль/л при планировании симптоматической операции и менее 50 мкмоль/л при радикальной операции. При использовании предложенной тактики хирургического лечения отмечено снижение уровня послеоперационных осложнений с 37,9 до 26,5% и летальности с 5,5 до 2,9% соответственно.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: malc.ewg@gmail.com