Первое описание карциноидных опухолей сделано более столетия назад, когда при анализе секционного материала O. Lubarsch (1888 г.) впервые обнаружил в дистальном отделе тощей кишки множественные подслизистые образования. Сам же термин «карциноид» был впервые внедрен в клиническую практику C. Oberndorf в 1907 г. для описания сходных между собой опухолей, морфологически напоминающих аденокарциному, но характеризующихся более торпидным течением [1]. Карциноидные опухоли могут возникать в различных органах, однако наиболее часто встречаются в органах желудочно-кишечного тракта, легких и бронхах [1, 2]. В соответствии с Международной гистологической классификацией ВОЗ карциноиды относят к эндокринно-клеточным опухолям (апудомам — Amine Precursors Uptake and Decarboxilation).

Общемировая статистика свидетельствует, что частота карциноидов колеблется от 1 до 6 на 100 000 населения [3, 4]. На долю желудочно-кишечного тракта приходится до 75,5% апудом, при этом чаще всего карциноиды поражают червеобразный отросток и прямую кишку. По данным исследований, включающих более 13 500 случаев карциноидов различных локализаций, частота их обнаружения в желудке составляет не более 5—7% и до 1,8% всех неоплазий желудочной локализации [1, 4, 5]. С учетом торпидности течения можно предполагать о несколько более высокой истинной частоте регистрации апудом, однако в связи с частым отсутствием клинических проявлений опухоли не диагностируются на ранних стадиях либо манифестируют при развитии осложнений. В доступной литературе (данные PubMed) нами не найдено сведений об истинной частоте массивного кровотечения из желудочных карциноидов, тогда как в доступных источниках имеются единичные описания, причем с разбросом по датам освещения от середины ХХ века до настоящего времени [6, 7]. Нам подобная клиническая картина встретилась впервые, что и послужило поводом для настоящей публикации.

Приводим клиническое наблюдение.

Больная Г., 57 лет, находилась на лечении в нефрологическом отделении ГКБ № 52 по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, проходя периодические сеансы перитонеального гемодиализа. В анамнезе имелись указания на перенесенную в 2014 г. радикальную резекцию левой молочной железы по поводу рака с последующими курсами лучевой и полихимиотерапии. Нефрологическая симптоматика дебютировала с декабря 2016 г.

Текущая госпитализация 26.05.17 в ГКБ № 52 в связи с креатининемией свыше 480 мкмоль для старта заместительной почечной терапии. 05.06 проведена лапароскопическая имплантация катетера для перитонеального диализа с последующим переводом в ОРИТ № 2 в связи с прогрессированием почечной недостаточности и необходимостью гемодиализа. 07.06 появилась рвота с примесью крови. На фоне проводимой посиндромной терапии в госпитальном отделении отмечены эпизод гематемезиса, слабость, головокружение, снижение уровня гемоглобина до 85 г/л, что потребовало незамедлительного перевода в реанимационное отделение с экстренным выполнением ЭГДС на месте. При этом в теле желудка визуализирован большой сгусток крови (до 8 см), после отмывания и удаления последнего по большой кривизне на границе верхней и средней трети желудка визуализировано экзофитное образование (рис. 1, а)

Учитывая крайне высокий риск угрозы рецидива кровотечения, тяжелую степень постгеморрагической анемии у пациентки с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также неясность генеза образования и риск кровотечения при попытке биопсии для морфологической верификации, по заключению экстренного мультидисциплинарного консилиума приняли решение выполнить после кратковременной предоперационной подготовки оперативное лечение в объеме лапароскопической клиновидной резекции желудка. Больная оперирована через 18 ч после первично выполненной ЭГДС. При лапароскопии и интраоперационной эндоскопической навигации по большой кривизне визуализировано образование, не выходящее на серозную оболочку органа, овоидной формы, несколько ригиднее перифокальных тканей. При панорамном осмотре данных о генерализации процесса по брюшине не получено, печень не увеличена, на диафрагмальной и висцеральной поверхностях узловые образования не определяются. Учитывая исходную тяжесть состояния больной, выполнили клиновидную резекцию желудка с интраоперационной навигационной ЭГДС (см. рис. 1, в, г). Операция завершена страховочным дренированием брюшной полости, а также установкой назогастрального зонда.

Течение раннего послеоперационного периода без осложнений, проводились мониторинг витальных функций, коррекция анемии, посиндромная терапия. Швы сняты на 7—9-е сутки, заживление ран per prima. На 9-е сутки после операции больная подготовлена к выписке из хирургической клиники в нефрологическое отделение для продолжения лечения.

Выполнены плановые гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследования удаленного препарата желудка. Определяются фрагменты слизистой оболочки желудка с наличием очагов инвазивного роста опухоли, представленной в виде гнездовидных и трабекулярных структур гиперхромных мелких атипичных клеток с умеренновыраженным ядерным полиморфизмом, конденсированным хроматином, гранулярной текстурой цитоплазмой, наличием патологических митозов и периферической десмопластической реакцией стромы. Опухоль глубиной до 1,7 см прорастает в подслизистый слой желудка. В краях резекции опухолевого роста нет. Результат ИГХ: хромографин, А — диффузная выраженная гранулярная цитоплазматическая экспрессия в опухолевых клетках; синаптофизин — диффузная выраженная гранулярная цитоплазматическая экспрессия в опухолевых клетках; ER — отрицательная реакция в опухолевых клетках; GATA-3 — отрицательная реакция в опухолевых клетках; Ki-67 — 2%. Таким образом, иммунофенотип опухоли соответствует иммунофенотипу нейроэндокринной опухоли желудка grade1 (рис. 2).

Пациентке при амбулаторном консультировании в ГКБ № 62 поставлен диагноз первично-множественного рака: нейроэндокринного рака желудка; состояние после лапароскопической краевой резекции участка большой кривизны желудка 09.06; рак левой молочной железы. Радикальная резекция левой молочной железы, послеоперационное течение без осложнений. Гормонотерапия. Проведен амбулаторный онкоконсилиум, с учетом результатов проведенного ИГХ-исследования других видов специального лечения нейроэндокринного рака не показано.

МСКТ органов брюшной полости и малого таза 18.06: почки с двух сторон в размерах не увеличены, с множественными кистами размером 4—41 мм, единичные кисты с плотным содержимым (до 88HU), склерозом чашечек. Чашечки и лоханки почек не расширены. Осмотрены также печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, надпочечники, межкишечные пространства — без очаговых изменений. Признаков лимфаденопатии не выявлено. Свободной жидкости в брюшной полости не определяется. В полости малого таза визуализируется улитка катетера для перитонеального диализа. Заключение: КТ-картина нефросклероза, множественных кист почек (Bosniak 1—2).

Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях: рентгенологических признаков заболеваний органов грудной клетки не выявлено.

За время нахождения в отделении состояние больной улучшилось, она выписана из стационара для продолжения лечения (перитонеальный диализ) в амбулаторных условиях. Осмотрена через 3 мес, жалоб со стороны зоны операции нет. Пациентка удовлетворительного питания, находится под диспансерным наблюдением онколога по месту жительства.

Карциноиды желудка представляют собой редко встречающиеся, медленно растущие нейроэндокринные опухоли. Частота регистрации этих опухолей в пищеварительном тракте 75,5% указывает на определенную доступность их диагностики при использовании внутрипросветной эндоскопии [2, 4]. Так, за последние десятилетия удельный вес выявления таких опухолей возрос с 0,3 на 1 000 000 исследований в 1981 г. до 1,8 к 2000 г. и до 2,5 на 1 000 000 диагностических гастроскопий в 2010 г. [8].

Согласно современным представлениям, следует выделять три типа карциноидов желудка. Первый тип, встречающийся наиболее часто (до 80% наблюдений), характеризуется развитием из энтерохромаффинноподобных клеток на фоне атрофического гастрита с ахлоргидрией. Нарушение секреции соляной кислоты вследствие атрофии является триггером к гипергастринемии, что в свою очередь стимулирует пролиферацию нейроэндокринных и эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, способствуя развитию опухолей [3, 9]. Эта группа опухолей рассматривается как «нефункционирующие» опухоли, они обычно выявляются при скрининговых исследованиях или при развитии осложнений. Макроскопически последние выглядят как одиночные или множественные полипы диаметром не более 1 см в фундальном отделе или теле желудка [10]. На сегодняшний день принято трактовать опухоли первого типа как практически исключительно доброкачественные с низкой степенью инвазии и частотой метастазирования менее 5% [4].

Второй тип карциноидов желудка (5—6%) развивается у пациентов с гипергастринемией при синдроме Золлингера—Эллисона в сочетании с множественной эндокринной неоплазией первого типа, хотя отмечается также при спорадических гастриномах [11]. По разным данным, у 23—29% больных с множественной эндокринной неоплазией обнаруживают карциноиды желудка: небольшие полипы до 1—2 см с часто диффузным поражением всей слизистой фундального отдела желудка. Как правило, карциноиды этого типа имеют бессимптомное течение, частота их метастазирования не превышает 10—30%, они характеризуются, как и первый тип карциноидов, благоприятным прогнозом [1].

В отличие от рассмотренных групп карциноиды третьего типа встречаются спорадически и имеют злокачественное течение, чаще манифестируя у мужчин старше 50 лет. Опухоли третьего типа, как правило, солитарные, имеют инфильтративный характер роста и не ассоциированы с гипергастринемией [9, 10]. Наиболее часто опухоль обнаруживают при поиске причин болевого синдрома, дефицита массы тела или железодефицитной анемии. К сожалению, даже на момент первичной диагностики нередко обнаруживаются отсевы, а общая частота метастазирования стремится к 50—100% [1].

Клиническая картина зависит от наличия или отсутствия гормональной активности нейроэндокринных опухолей и проявляется каскадом реакций, обусловленных выработкой серотонина, гистамина, тахикининов и других вазоактивных веществ. Совокупность таких реакций принято трактовать как карциноидный синдром, ярко развивающийся чаще всего при метастатическом поражении печени вследствие попадания гормонов непосредственно в системный кровоток, минуя печеночный барьер (при небольших локализованных опухолях значительная часть серотонина инактивируется моноаминооксидазами печени) [9]. Помимо карциноидного синдрома, диагностике нейроэндокринных образований желудка способствуют скрининговое обследование населения, а также манифестация картины заболевания ввиду развития различного рода осложнений [8, 15], среди которых эпизоды геморрагий из зоны слизистой над опухолью могут серьезно изменять тактику лечения. Нами в анализированной литературе не найдено сведений об истинной частоте массивных кровотечений из области желудочных карциноидов, при этом подобная картина встречается крайне редко, о чем свидетельствуют единичные публикации в мировой литературе [6, 7].

В клиническом описании карциноидного синдрома принято выделять кожные («приливы», с резкой синюшно-багровой гиперемией кожи лица и области декольте, возникают чувство жжения, жара, онемение указанной локализации; усиленное слезоотделение, гиперсаливация), бронхолегочные (приступы удушья вследствие развития бронхоспазма, тахипноэ, гиперпноэ), кардиальные симптомы (воздействие высоких концентраций серотонина и, возможно, кининов приводит к развитию фиброза эндокарда правых отделов сердца с формированием трикуспидальной недостаточности и стеноза ствола легочной артерии) [5, 9, 12]. Дальнейшая прогрессия заболевания способствует развитию правожелудочковой недостаточности с синдромом верхней полой вены. В клинической картине карциноидного синдрома имеется целый каскад характерных желудочно-кишечных симптомов, таких как схваткообразная (коликоподобная) боль в животе с развитием экссудативной энтеропатии: выраженной диареи, потери белка, электролитов (Na, K, Ca), обстипации (за счет обтурации опухолью кишки). Триггером подобных клинических симптомов могут выступать эмоциональные нагрузки, прием этанола, прием пищи, содержащей большое количество тирозина [5, 12].

Метастазирование карциноидных опухолей, как правило, происходит в печень, регионарные, а иногда и шейные лимфатические узлы, легкие, головной мозг, кости и яичники. При этом метастатические фокусы оказываются более крупными, чем первичный очаг, и в 95% наблюдений при наличии метастазов размер первичной опухоли не превышал 2 см [13].

Как правило, трудности диагностики опухоли связаны с отсутствием специфических симптомов на ранних стадиях болезни. При подозрении на карциноидный синдром во всех наблюдениях следует проводить определение уровня хромогранина, А и серотонина в крови, а также 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче, а при выявлении повышенной секреции гормонов необходимо предпринимать детальный топический поиск первичного очага и/или метастазов с помощью методов лучевой диагностики. В настоящее время одним из критериев диагностики нужно рассматривать экспрессию рецепторов к соматостатину, что позволяет успешно применять сцинтиграфию с меченым октреотидом (¹¹¹In-октреотид) [9, 14]. Обязательным условием постановки диагноза является гистологическое и ИГХ-исследование на хромогранин, А и синаптофизин, а также определение числа митозов в 10 полях зрения и индекса Ki-67 для уточнения степени дифференцировки.

Лечение небольших карциноидных опухолей желудка заключается в эндоскопическом их удалении методами резекции, эндоскопической подслизистой диссекции или клиновидной резекции желудка [1]. При опухолях третьего типа целесообразно выполнение гастрэктомии или субтотальной резекции с расширенной лимфодиссекцией [3]. Также оправданы циторедуктивные вмешательства при резектабельных метастазах в печени в виде атипичных резекций или термоаблации очаговых образований [12]. При наличии множественных метастазов с клинически выраженным карциноидным синдромом успешно применяется многокурсовая селективная химиоэмболизация ветвей печеночной артерии [15]. При метастазах высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей с низкой пролиферативной активностью (Ki-67 менее 2%) назначают пролонгированные аналоги соматостатина, что дает антипролиферативный эффект при длительном применении и снижает экспрессию карциноидного синдрома [1, 9, 12, 15]. При низкодифференцированных карциноидах с высокой пролиферативной активностью показана системная химиотерапия [12, 15].

Прогноз заболевания зависит от типа опухоли, а также гормональной активности и наличия или отсутствия хирургической компоненты лечения. Так, продолжительность жизни от начала проявления карциноидного синдрома составляет около 4 лет при отсутствии выполнения оперативного пособия. Пятилетняя выживаемость при отсутствии метастазирования на момент постановки диагноза составляет до 70%, при наличии регионарных метастазов — 44%, при выявлении отдаленных метастазов — 20% [9].

Следует отметить, что при тщательном анализе литературы мы не встретили статистически значимой выборки наблюдений профузного кровотечения из карциноидных опухолей желудка, данных о частоте указанного осложнения, глубине инвазии опухоли до мышечного слоя (в нашем наблюдении глубина кратерообразного изъязвления эпителиального новообразования до 1,6 см до мышечного слоя), что позволяет сделать вывод о редкости приведенного наблюдения и стимулирует к дальнейшему изучению опухолей указанной группы.

Таким образом, деление карциноидов на доброкачественные и злокачественные весьма условно, так как нередко высокодифференцированные опухоли дают метастазы и, как следствие, имеют не самый благоприятный прогноз. Сложность диагностики карциноидов позволяет предположить, что частота их распространения значительно выше, чем в настоящее время удается выявить.

Дальнейшее изучение новообразований из клеток нейроэндокринной системы остается крайне актуальной проблемой. При развитии ургентных состояний и невозможности четко определить прогноз рецидива кровотечения из изъязвленных форм указанных опухолей показана активная хирургическая тактика лечения с применением современных технологий, в том числе методик rendez-vous (лапароскопия с эндоскопической внутрипросветной навигацией), что позволяет в оптимальные сроки выполнить необходимый объем оперативного пособия с хорошим клиническим результатом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: wlfomin83@gmail.com