Со времен публикации в 1830 г. первого обзора по лечению геморроидальной болезни за 1582—1817 гг. не появилось ни одной стройной и убедительной теории развития этого распространенного заболевания [1]. В российской литературе наиболее вероятной теорией развития геморроя называется увеличение притока артериальной крови к кавернозным тельцам, составляющим основу геморроидальных узлов, и уменьшение оттока венозной крови. Кроме того, обсуждается постепенная дистрофия мышечных структур, удерживающих геморроидальные узлы в анальном канале, что ведет к их выпадению. Однако общепринятые теории развития варикозных вен прямой кишки, «соскальзывания» слизистой оболочки заднего прохода, сосудистой гиперплазии не могут убедительно дать ответы на все возникающие вопросы [2]. В настоящее время дополнительно обсуждаются модели соединительнотканной патологии, нарушения соотношения коллагена и эластина, деградации экстрацеллюлярного матрикса [1, 3, 4]. В отсутствие общепризнанной теории патогенетическое лечение становится больше эмпирическим и основывается на различных принципах и подходах, оценка эффективности которых требует систематизации [5].

Согласно большинству руководств национальных колопроктологических и гастроэнтерологических сообществ, основными методами лечения симптоматического геморроя являются нормализация деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и устранение запора с помощью потребления адекватного количества жидкости и пищевых волокон [6—8]. Лечение геморроидальной болезни — это многофакторный процесс, в котором необходимость амбулаторных процедур (лигирование узлов или склерозирование) и хирургических операций возникает лишь в 10—15% случаев от общего числа обращений пациентов. Среди множества предлагаемых современной фарминдустрией препаратов в российской колопроктологии наиболее известна группа флавоноидов, применяемых как в монотерапии, так и в составе комплексного лечения [9]. В различных руководствах и рекомендациях указано, что флавоноиды снижают венозный стаз, подавляют локальную воспалительную реакцию, улучшают венозный тонус и лимфатический отток [10, 11]. Это довольно эффективное средство лечения в составе комбинированной терапии, особенно острого геморроя — как тромбоза, так и кровоточащего геморроя. Многие авторы подчеркивают, что наиболее эффективным является комбинированное лечение с применением системных и местных препаратов.

Прежде чем сравнивать клинические результаты лечения геморроя флавоноидами, хотелось бы разобраться, что собой представляет эта многочисленная группа препаратов, в чем их сходство и есть ли различия в клинических эффектах этих лекарств. Описано и выделено около 10 000 структурных вариантов различных флавоноидов, большая часть которых не зарегистрирована в качестве лекарственных препаратов и не используется в медицинской практике [12]. Описаны различные эффекты, включая противовоспалительный, антибактериальный, противовирусный, противоаллергический, цитотоксический, противоопу-холевый и сосудорасширяющий. Флавоноиды синтезируются растениями и представляют собой пигменты, которые отвечают за окраску фруктов, цветов и иногда листьев. Они участвуют в переносе электронов во время фотосинтеза, обеспечивая защиту тканей растений от ультрафиолетового воздействия.

В колопроктологии и флебологии широчайшее применение получили флавоноиды из цитрусовых и винограда. В зависимости от сорта цитрусовые содержат более 20 флавоноидов, включая диосмин, нарингин, эриоцитрин, гесперидин, неогесперидин и др. Основная часть флавоноидов содержится в альбедо цитрусовых (беловатый рыхлый слой околоплодника с внутренней стороны кожуры) и в междольковой части. В производстве цитрусовых соков традиционно альбедо и флаведо (внешняя часть околоплодника цитрусовых — кожура) являются материалом для утилизации или прикорма домашних животных. Однако высокая востребованность этих продуктов заставляет искать новые пути выделения флавоноидов из различных продуктов пищевой промышленности [13]. Определено, что оптимальное количество флавоноидов содержится в фруктах, не достигших зрелости, когда их диаметр составляет до 30 мм [14, 15]. Специалисты подсчитали, что из годового объема 5 552 000 кг незрелых цитрусовых (упавшие фрукты) на фермах Испании потенциально можно получить 536 000 кг гесперидина, 24 000 кг диосмина и 2000 кг эриоцитрина. Другими известными препаратами группы флавоноидов являются рутин и гидроксиэтилрутозиды, которые содержатся в руте душистой, гречихе, одуванчике, розмарине, листьях чайного куста, цитрусовых, черной смородине и других растениях [16, 17].

Флавоноиды представляют собой полифенольные соединения, в основе которых флавоновая структура. Флавоноиды — пролекарства, они практически не всасываются в ЖКТ. Только после гидролиза ферментами кишечной флоры от них отделяется дисахаридная структура (рутиноза), обусловливающая хорошую растворимость в воде, но плохое проникновение через биологические мембраны, после чего в системный кровоток всасываются метаболиты, которые лучше растворяются в жирах, они и оказывают основное действие.

Всасывание флавоноидов происходит в кишке, малая часть их достигает печени, связывается с ферментами цитохромами P450 (CYP450) и CYP3A [18]. Если нарингин и его производное нарингенин выраженно ингибируют их, то диосмин не влияет на их каталитическую активность и метаболизм других лекарственных средств у человека [19]. Это объясняет рекомендацию не использовать грейпфрутовый сок совместно с приемом антибиотиков или иных препаратов.

По данным бюллетеня Всемирной организации здравоохранения, почти 80% населения Земли считают, что лекарственные средства на растительной основе имеют значительную эффективность [20]. Подсчитано, что только во Франции в 2004 г. использовано 373 544 кг диосмина, что сравнимо с 396 212 кг аспирина или 240 024 кг ибупрофена [21], это делает флавоноиды одним из самых распространенных препаратов на фармакологическом рынке Европы. Во Франции и Италии они представлены более чем в 90 венотонических препаратах в таблетированной форме, порошках и кремах, однако в Великобритании и Голландии зарегистрировано лишь по одному препарату [22]. В государственных фармакопеях Швеции и Норвегии нет зарегистрированных препаратов диосмина [23].

Несмотря на то что первый обзор свойств флавоноидов опубликован в 1828 г. [24], в США продукты, содержащие диосмин, гесперидин и другие флавоноиды, зарегистрированы FDA как биологически активные добавки [25—27]. Однако если предыдущие руководства и клинические рекомендации Американского общества колоректальных хирургов лишь вскользь упоминали о применении флавоноидов в терапии геморроидальной болезни, то в 2018 г. раздел консервативной терапии рекомендаций был расширен, в них заявлено, что «флеботоники — это гетерогенный класс лекарств для лечения острого и хронического геморроя. Отмечается их влияние на укрепление стенок кровеносных сосудов, улучшение венозного тонуса, лимфатического дренажа и нормализацию капиллярной проницаемости» [28].

Что же кроется за изменением позиции? В 2006 г. в British Journal of Surgery Р. Alonso-Coello и соавт. [29] представили данные метаанализа 14 работ, сравнивших препараты флавоноидов (диосмин, микронизированная очищенная фракция флавоноидов и рутозиды) с плацебо у 1514 пациентов с симптомами геморроя. Отмечено, что эта группа лекарственных средств положительно влияет на кровотечение (показатель относительного риска составил 0,33), боль, перианальный зуд и рецидив жалоб при значительной гетерогенности групп. Дополнительным фактором, который мог повлиять на результаты исследования, стало использование пищевых волокон в схемах лечения. Как известно, применение пищевых волокон и коррекция запора является доказанным методом лечения геморроидальной болезни. Авторы указали, что из-за ограничений в методологии исследований, их гетерогенности и возможной систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов, возникают вопросы по поводу эффектов флавоноидов в лечении геморроя. Тем не менее, по их мнению, «истинные базовые эффекты» оправдывают использование флавоноидов для лечения симптоматического геморроя.

В 2012 г. опубликован обзор Cochrane Database of Systematic Reviews «Phlebotonics for haemorrhoids» содержащий анализ 24 рандомизированных контролируемых исследований с 2334 участниками, в нем сравнивается влияние флеботоников на клинические проявления геморроидальной болезни [30]. Отмечено, что по сравнению с контрольными группами у пациентов, принимавших флеботоники, уменишилось число жалоб на перианальный зуд (соотношение шансов 0,23, 95% доверительный интервал 0,07—0,79; p=0,02), кровотечение (соотношение шансов 0,12, 95% доверительный интервал 0,04—0,37; p=0,0002), на фоне приема флеботоников уменьшилось количество отделяемого и случаев подтекания (соотношение шансов 0,12, 95% доверительный интервал 0,04—0,42; p=0,0008), улучшилась общая симптоматика (соотношение шансов 15,99, 95% доверительный интервал 5,97—42,84; p<0,00001). Отмечен тренд, не достигший, однако, достоверной разницы в уровне болевого синдрома (соотношение шансов 0,11, 95% доверительный интервал 0,01—1,11; p=0,06). Результаты этой работы в некоторых случаях вызывали сомнения из-за значительной разницы доверительных интервалов, статистической гетерогенности исследований и систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования (publication bias) [7]. Известно, что вероятность опубликования материалов исследования зависит от полученных результатов. Так, при публикации предпочтение нередко отдается исследованиям с положительными и статистически значимыми результатами; в итоге при анализе опубликованных данных оценка эффективности изучаемого вмешательства может оказаться завышенной [31]. Дополнительно следует учесть, что почти во всех исследованиях было разрешено применять препараты пищевых волокон, которые имеют доказанную эффективность в снижении симптоматики геморроидальной болезни [32, 33].

Незаслуженно редко цитируется большая рандомизированная работа, где проанализированы результаты лечения пациентов с острым геморроем, разделенных на 3 группы в зависимости от способа терапии — микронизированная очищенная фракция флавоноидов (Дафлон 500 мг), экстракт Cissus quadrangularis L. и плацебо. Cissus quadrangularis L. является традиционным средством народной медицины в Индии, Таиланде для лечения геморроя, болей в животе, обладает ранозаживляющими свойствами. Авторы двойного слепого рандомизированного исследования с участием 570 пациентов не нашли значимых различий между группами [34]. При этом в группе плацебо число пациентов с III стадией заболевания было больше, чем в остальных группах (p=0,021).

В 2018 г. опубликованы данные эксперимента бразильских ученых по сравнению эффектов перорального препарата иглицы (Rucus) и микронизированного диосмина на микроциркуляторное русло после реперфузионной травмы in vivo [35]. Препарат иглицы показал большую эффективность, нежели микронизированный диосмин с выраженной констрикцией венул.

В литературе появляются все новые результаты оценки эффективности новых комбинаций зарегистрированных препаратов флавоноидов в лечении острого геморроя. Группа итальянских авторов провела тройное слепое рандомизированное исследование по оценке препарата, содержащего диосмин, троксерутин и гесперидин [36]. Отмечена статистически достоверная разница в интенсивности болевого синдрома (p<0,0001), кровотечения (p=0,015) и перианального зуда (p=0,006). Другая группа исследователей оценила результаты лечения пациентов с I—III стадией геморроя, разделенных на 2 группы. В 1-й группе пациенты принимали препарат, содержащий 150 мг диосмина, 300 мг троксерутина, 150 мг кверцетина, 250 мг рутина, 150 мг гесперидина, во 2-й — известный препарат со 450 мг диосмина, 50 мг гесперидина в микронизированной форме [37]. Несмотря на микронизацию и высокую дозу флавоноидов во втором препарате, единственное различие в результатах было отмечено в более удобном применении исследуемого препарата с 5 флаваноидами (OR 0,72), эффективность в отношении уменьшения геморроидального кровотечения была одинаковой в обеих группах.

Интересен обзор рекомендаций и руководств национальных колопроктологических сообществ стран мира относительно консервативного лечения геморроя и использования флавоноидов. Итальянское общество колопроктологов (Italian society of colorectal surgery) в 2015 г. описало влияние флеботоников на основе Кокрейновского обзора 2012 г., рекомендуя их использование при кровоточащем геморрое с уровнем доказательности «I» при уровне рекомендаций «B» [38], что означает, что они основаны на противоречивых данных, но доказательства эффективности более убедительны.

Японские практические рекомендации (2017 г.) большое значение в консервативных методах лечения геморроя придают изменению ежедневного образа жизни (Everyday Lifestyle Guidance), выделены ограничение длительного сидячего положения, работы в холодных условиях, натуживания при дефекации, тщательный выбор продуктов еды и питья, умеренные физические нагрузки и снижение эмоциональных стрессов [39]. В рекомендациях выражен определенный скепсис в отношении успеха консервативного лечения выпадающего геморроя III—IV стадии. Относительно флавоноидов сказано, что «согласно иностранным данным, флавоноиды могут влиять на боль, отек и кровотечение».

Наши индийские коллеги в национальных рекомендациях, основанных на работах Cochrane Database и Alonso-Coello, рекомендуют использовать микронизированную фракцию флавоноидов как первую линию лечения геморроя I—II стадии и определенных групп III стадии. Отдельно описываются схемы для острого геморроя с использованием препарата в дозе 1000 мг [40]. При этом в индийской медицинской литературе встречаются данные о сравнении флавоноидов с аюрведическим растительным препаратом, содержащим катехин и эпикатехин [41]. При применении растительного препарата отмечено более быстрое устранение геморроидального кровотечения, в остальном он показал одинаковую активность с микронизированной фракцией флавоноидов.

Национальные рекомендации французских специалистов, основоположников применения диосмина и биофлаваноидов в колопроктологии, основываются на все той же работе из Cochrane Database. Т. Higuero и соавт. [42] из Французского общества колопроктологов (Société nationale fran caise de colo-proctologie) рекомендуют флавоноиды для лечения острых симптомов внутреннего геморроя, кровотечения и болевого синдрома.

Попробуем разобраться в исследованиях, на которых строятся фундаментальный базис использования флавоноидов, оценка противовоспалительного и сосудорасширяющего эффектов этой распространенной группы лекарств. Использование флавоноидов при геморроидальной болезни основывается на теории повторяющихся циклов ишемия—реперфузия, заимствованной у специалистов-флебологов [43]. Считается, что раннее восстановление оксигенации ишемизированных тканей снижает клеточную травму, при этом отмечается реперфузионная травма с инициацией каскада, вызывающего повреждение клеток свободными радикалами, снижение уровня оксида азота и его синтазы. Это позволяет лейкоцитам «прилипать» к эндотелию сосудов, проникать сквозь него и мигрировать в интерстиций, выделяя оксиданты и гидролизирующие ферменты и вызывая отек и микроваскулярную дисфункцию [24].

Стандартная биологическая модель в большинстве фундаментальных работ — оценка реперфузионной травмы брюшины крыс, морских свинок, щечек хомячков и крыс. Первые работы в 1950—1960 гг. изучали эффекты интраперитонеального введения комплекса флавоноидов, так как предложенная дозировка была неэффективна при пероральном использовании [24, 44]. В исследование Freedman и Merrit использовались коммерческие пероральные смеси биофлавоноидов, которые содержали гесперидин, нарингенин, нобилетин и несколько неизвестных составляющих. Интересно, что если гесперидин и нарингенин не показали эффективность в снижении отека и воспаления, то нобилетин и неизвестные компоненты были крайне эффективны и сравнимы с результатами использования гидрокортизона.

В работе Т. Mastantuono и соавт. [45] при билатеральной окклюзии общих сонных артерий оценены результаты инфузии гесперидина, диосмина и апигенина на мягкой (сосудистой) мозговой оболочке. Отмечено, что применение флавоноидов снизило микроваскулярную проницаемость, уменьшило адгезию лейкоцитов в венозной стенке и улучшило капиллярную перфузию по сравнению с контрольной группой животных. Среди этой группы флавоноидов наиболее выраженный защитный эффект от реперфузионной травмы был отмечен у апигенина, который содержится в ромашке, петрушке и сельдерее [46].

Интересны принципы работ по изучению эффектов флавоноидов на лабораторной модели щеки хомяка, которая с 1940-х гг. традиционно используется в оценке микроциркуляции [47, 48]. Среди множества препаратов, улучшающих реперфузию, проницаемость сосудов, уменьшающих адгезию лейкоцитов и других последствий временной остановки кровоснабжения, в этих экспериментах выделяют мелатонин [49], L-карнитин [50], инсулин [51], оксид азота в разных формах [52, 53]. Методика заключается в фиксации щеки на силиконовой подушке, диссекции ее стенки до сосудов, которые скелетизируются для дальнейшей оценки реперфузионных последствий. Ишемия достигается с помощью пережатия сосудов на 30 мин с последующей визуальной оценкой экстравазаций, которая должна свидетельствовать о повышенной макромолекулярной проницаемости через расширенные промежутки между сократившимися эндотелиальными клетками посткапиллирярных вен [43]. По мнению исследователей, этот механизм, инициирующий адгезию лейкоцитов к эндотелию, характерен для прогрессирования геморроидальной и венозной патологии.

Отмечено, что данная биологическая модель имеет следующие ограничения: 1) животные анестезированы, что может влиять на нервную иннервацию; 2) требуется значительная диссекция тканей и скелетизация сосудов, что отличается от естественных условий развития патологии; 3) ткань щеки крайне чувствительна к длительности проводимого эксперимента, снижается вазомоторный тонус, артериальный и венозный стаз развивается уже через 5 ч эксперимента [48].

Еще в XVIII веке Д. Морганьи постулировал, что геморроидальная болезнь дана человеку в расплату за прямохождение. И спустя 3500 лет от описания различных способов терапии геморроя по настоящее время не найдено оптимального способа лечения этого распространенного заболевания [54].

Известно, что геморроидальные сплетения не являются истинно венозными образованиями, а представляют собой артериовенозные шунты, являющиеся основой кавернозных телец, из которых состоят геморроидальные узлы. В отсутствие стройной рабочей патогенетической теории развития геморроидальной болезни сложно выделить способы ее эффективного консервативного лечения. Как и в случае с острым аппендицитом, хирурги могут обеспечить излечение лишь в случаях уже развившегося заболевания с выраженной клинической проблемой, не имея патогенетически обоснованных консервативных средств для предотвращения заболевания.

Использование различных топических средств обеспечивает улучшение острых симптомов заболевания без доказанного преимущества их длительного использования [55]. Ставшее традиционным назначение биофлавоноидов, адаптированное из флебологической практики, основано на результатах исследований с крайне гетерогенной группой работ, не учитывающих использование пищевых волокон во время лечения. Базисные фундаментальные работы осуществляются на биологических моделях с известными ограничениями, не полностью моделирующих геморроидальную патологию. Известно, что сосуды геморроидальных сплетений состоят из соединительной ткани, гладкой мускулатуры и некоторые не имеют мышечной стенки, являясь синусоидами, сравнимыми про структуре с артериовенозными мальформациями в головном мозге, а не истинно венами или артериями [4, 56]. Клинически выраженные геморроидальные кровотечения происходят из перисинусоидальных артериол и являются артериальными по своей анатомической сущности [57].

Примечательно, что в Европе (особенно во Франции) флавоноиды применяются широко, в то время как в США уровень их использования незначителен [10].

Появившиеся в литературе данные об эффективности разных групп зарегистрированных растительных средств и экспериментальных работах свидетельствуют, что рекомендации лишь одной группы и одного зарегистрированного препарата в терапии геморроя с описанием его уникальности являются необоснованной практикой. В настоящее время на российском рынке следующие веноактивные препараты, содержащие флавоноиды, имеют регистрацию официального показания для лечения геморроя: Флебодиа 600 («Иннотек», Франция), Детралекс («Сервье», Франция, Россия), Венарус («Оболенское», Россия), Флебавен («КРКА», Россия), Вазокет («Штраген», Франция, Германия).

Несмотря на большое количество препаратов, содержащих флавоноиды, применяемых во флебологии и колопроктологии, нами отмечено, что флавоноиды рассматриваются зарубежными коллегами как гетерогенный класс лекарственных средств без выделения приоритетного назначения того или иного препарата. Нам также не удалось обнаружить ни одной сравнительной работы, подтверждающей преимущества суточной дозировки 3000 мг микронизированной франкции флавоноидов (3 таблетки в сутки) по сравнению с 1800 мг/сут очищенного диосмина (3 таблетки в сутки) для лечения острого геморроя. Данный факт требует проведения работ соответствующего дизайна и может быть связан с широким терапевтическим окном флавоноидов, при котором повышение дозы выше оптимальной не приводит к усилению клинического эффекта. Более того, по данным международного исследования, одномоментный прием 1000 мг/сут микронизированной фракции флавоноидов для лечения хронических заболеваний вен повышал частоту побочных явлений до 13,8% [58].

С учетом гетерогенности группы флавоноидов и противоречивости ряда данных использование средств в качестве монотерапии острого и хронического геморроя может оказаться недостаточным. В Российских национальных клинических рекомендациях по колопроктологии (2017 г.) указано, что при консервативном лечении геморроя наиболее значительный эффект отмечен при комбинированном лечении этого заболевания, включающем применение средств, нормализующих стул, системных и местных препаратов.

На основании опубликованных исследований следует отметить, что как очищенный диосмин, таки микронизированная фракция флавоноидов (диосмин + гесперидин) имеют и преимущества, и недостатки при лечении геморроя, поэтому могут назначаться в составе комбинированного лечения этого распространенного заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: badma.bashankaev@gmail.com

^*e-mail: badma. bashankaev@gmail.com