Эктопическая секреция адренокортикотропного гормона (АКГТ-эктопический синдром — АКТГ-ЭС) — сравнительно редкое нейроэндокринное заболевание, которое относится к АКТГ-зависимой форме эндогенного гиперкортицизма. Причиной являются различные по локализации и степени злокачественности опухоли, секретирующие кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) и/или АКТГ, что ведет к увеличению продукции гормонов корковым веществом надпочечников и развитию характерной клинической картины синдрома Кушинга. Этот симптомокомплекс встречается в 10—20% случаев эндогенного гиперкортицизма и в 25% случаев его АКТГ-зависимого варианта. Такие новообразования происходят из группы клеток диффузной нейроэндокринной системы в составе различных органов, 60% АКТГ-эктопических опухолей находится в грудной полости (бронхолегочный карциноид, мелкоклеточный рак легких, карциноид тимуса) [1]. В современной специализированной литературе для нейроэндокринных опухолей (НЭО) легких и бронхов термин «карциноид» сохранен как исключение, так как они занимают промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными образованиями [2, 3]. Реже НЭО с эктопической секрецией АКТГ встречаются в поджелудочной железе, щитовидной железе (медуллярный рак), надпочечниках (феохромоцитома), различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), слюнных железах и яичниках [4—7].

Гиперпродукция АКТГ усиливает в основном функцию пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, а избыточная выработка кортикостероидов обусловливает патогенез основных симптомов болезни: диспластического ожирения, трофических изменений кожи, артериальной гипертензии, кардиомиопатии, нарушения углеводного обмена, вторичного иммунодефицита, вторичного гипогонадизма, системного остеопороза, нефролитиаза с вторичным пиелонефритом, энцефалопатии, эмоционально-психических расстройств [8]. В результате эктопической секреции КРГ происходит длительная стимуляция аденогипофиза с развитием гиперплазии кортикотрофов, избыточной продукции АКТГ, что требует проведения дифференциальной диагностики с болезнью Иценко—Кушинга (кортикотропиномой). Однако в случае выраженного злокачественного потенциала новообразования (например, при мелкоклеточном раке легкого) синдром Кушинга имеет атипичное проявление, когда мышечная слабость, потеря массы тела и анемия встречаются чаще, так как быстро сменяют классические симптомы гиперкортицизма. Своеобразная клиника с сочетанием различных признаков, в том числе кушингоидных, может быть обусловлена биологическими эффектами косекретируемых гормонов: антидиуретического, паратгормона — при опухолях легких; гастрина, глюкагона, вазоактивного интестинального пептида — при новообразованиях ЖКТ, катехоламинов — при феохромоцитоме [9].

Поиск первичной опухоли при АКТГ-ЭС представляет собой довольно трудную задачу. Несмотря на современные методы диагностики, от 12 до 22% случаев данного новообразования остается без выявленной локализации (скрытый АКТГ-ЭС) [8, 10]. Согласно проведенным исследованиям, период между диагностированием синдрома Кушинга и хирургическим вмешательством как основным методом лечения только при наиболее частой локализации НЭО в грудной клетке в среднем составляет 31 мес (1—264 мес) [8]. Своевременная постановка диагноза, определение наиболее оптимальной тактики лечения, а также тщательное наблюдение пациентов в последующем — факторы, значительно влияющие на прогноз выживаемости и качество жизни при данном нейроэндокринном заболевании.

Приводим описание клинического случая.

Больная П., 29 лет, впервые обратилась в НМИЦ эндокринологии летом 2016 г. с жалобами на выраженную общую и мышечную слабость, сонливость, увеличение массы тела на 10 кг за последние 6 мес, округление лица, усиленный рост волос на лице, руках, спине, плохую заживляемость ран, отеки нижних конечностей, потемнение кожных покровов в области локтевых суставов, повышение АД до 120—130/80 мм рт.ст. (при адаптации к АД 90/60 мм рт.ст.), периодические приступы общего тремора, сердцебиения, купируемые приемом пищи. Считает себя больной с 2014 г., когда стала отмечать постепенную прибавку массы тела на фоне привычного питания и физической активности. С 2015 г. появились все ранее перечисленные жалобы. Со слов пациентки, в мае 2015 г. произошел перелом пястных костей правой стопы при небольшой травме, однако согласно результатам рентгеновской денситометрии снижение минеральной плотности костей осевого и периферического скелета незначительно (максимально в лучевой кости до –0,9 SD по Z-критерию). По поводу тревожного синдрома наблюдалась у психотерапевта, в течение нескольких месяцев принимала нейролептики, на этом фоне отмечено улучшение психоэмоционального состояния. Однако в связи с развитием ятрогенной гиперпролактинемии (3993 мЕД/л), появлением выделений из молочных желез и нарушением менструального цикла терапия данными препаратами была прекращена, описанные клинические симптомы возвратились.

В июле 2016 г. при обращении к эндокринологу в городской поликлинике был заподозрен эндогенный гиперкортицизм, назначено обследование, по результатам которого выявлено повышение уровня кортизола в суточной моче до 1036 нмоль/сут (58—403 нмоль/сут), АКТГ до 114 пг/мл (10—60 пк/мл). Ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона показал отрицательный результат (уровень кортизола на фоне «подавления» 1031 нмоль/л). Отмечено повышение содержание глюкозы плазмы натощак — максимально до 6,2 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина составил 6,2%. По данным МРТ головного мозга с контрастированием дано заключение о наличии вероятных признаков микроаденомы (4,4×3,6×2,9 мм) в центральном отделе аденогипофиза. Эхографические признаки патологических образований в проекции надпочечников не описаны. Пациентка направлена в НМИЦ эндокринологии для уточнения диагноза и определения тактики лечения.

При госпитализации в отделение нейроэндокринологии и остеопатий летом 2016 г. объективно отмечены незначительное избыточное развитие подкожно-жировой клетчатки с относительно равномерным распределением, округление овала лица, наличие «климактерического горбика» в области С_VII, ярко-розовые стрии толщиной менее 1 см на внутренней поверхности бедер, потемнение кожных покровов в области локтевых отростков. Голени и стопы пастозны. Масса тела 65 кг, рост 170 см, индекс массы тела 22,5 кг/м², АД 130/90 мм рт.ст.

По результатам комплексного гормонального обследования подтвержден АКТГ-зависимый гиперкортицизм: выявлено значительное повышение суточной экскреции кортизола с мочой, повышение уровней АКТГ и кортизола с нарушением суточного ритма, свободного кортизола вечерней слюны (табл. 1).

Были повторно пересмотрены снимки магнитно-резонансного исследования головного мозга, по которым определялись умеренная гиперплазия и диффузная неоднородность структуры аденогипофиза, однако данных за наличие аденомы гипофиза не выявлено. С целью дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм гиперкортицизма выполнен селективный забор крови из нижних каменистых синусов в условиях стимуляции десмопрессином: максимальный градиент АКТГ крови между центром и периферией до стимуляции был менее 2, после стимуляции — менее 3. Полученные результаты позволили судить о наличии АКТГ-ЭС (табл. 2).

Проведено скрининговое обследование систем организма на наличие АКТГ-продуцирующей НЭО. Выполнена мультиспинальная компьюторная (МСКТ) органов средостения и забрюшинного пространства, обнаружены объемное образование S_VIII левого легкого малых размеров сомнительного генеза (до 5×5 мм, с нативной плотностью 36 HU, при контрастном усилении в артериальную фазу до 46 HU), диффузная гиперплазия надпочечников. По данным УЗИ органов брюшной полости, объемных образований не выявлено. В качестве симптоматической терапии назначен блокатор стероидогенеза кетоконазол 400 мг/сут.

На фоне проводимой терапии общей длительностью 6 мес пациентка отметила положительную динамику в виде уменьшения отечности и стабилизации массы тела, однако возникло нарушение менструального цикла по типу его укорочения до 14 дней. Уровень кортизола в суточной моче достиг референсных значений (197 нмоль/сут). В институте им. А.В. Вишневского выполнена контрольная МРТ органов грудной и брюшной полости, подтвердившая наличие очагового образования S_VIII сегмента левого легкого диаметром до 6 мм, объемных образований в брюшной полости не выявлено. С целью топической диагностики очага гиперпродукции АКТГ проведена соматостатин-рецепторная сцинтиграфия (с ^99mTc-tektrotyd), по результатам которой достоверных данных о наличии объемных образований с гиперэкспрессией соматостатиновых рецепторов не получено, однако в кардиальном отделе желудка по передней стенке зафиксирован очаг низкоинтенсивного накопления радиофармацевтического препарата (рис. 1).

В конце 2016 г. пациентка повторно госпитализирована в отделение нейроэндокринологии и остеопатий НМИЦ эндокринологии. При объективном осмотре телосложение пациентки правильное, нормостеническое. Округление овала лица, его небольшая отечность. В области С_VII климактерический горбик не выражен. Масса тела и рост без динамики (65 кг и 170 см соответственно). Кожные покровы сухие, на внутренней поверхности бедер, пояснице, ягодиц узкие единичные светлые стрии багрово-синюшного оттенка. Пигментация в области локтей, на передней брюшной стенке посттравматический пигментированный рубец. Пастозность голеней и стоп. Параметры сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и мочевыделительной систем без клинически значимых отклонений. По результатам гормонального обследования на фоне отмены блокатора стероидогенеза подтверждено наличие АКТГ-зависимого гиперкортицизма (уровни АКТГ утром — 97,92 пг/мл, кортизола в вечерней слюне — 27,08 нмоль/л, кортизола в суточной моче — 1446,4 нмоль/сут). МСКТ органов грудной клетки показала четко выраженное увеличение объема ранее выявленного образования S_VIII левого легкого до 6,5×5,5×4,5 мм, нативная плотность 15 HU, при контрастном усилении в артериальную фазу до 103 HU (рис. 2).

Весной 2017 г. больная П. была госпитализирована в отделение торакальной и сосудистой хирургии НМХЦ им. Н.И. Пирогова. При интерпретации ранее полученных результатов обследования, а также данных повторной МСКТ органов грудной полости (округлое образование в прикорневых отделах S_VIII левого легкого увеличилось до 6,5×5,5×5 мм, плотность 62 HU) подтверждено наличие периферического узелка S_VIII левого легкого, по итогам врачебного консилиума решено выполнить операцию в плановом порядке.

Летом 2017 г. в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифософского проведена видеоторакоскопическая клиновидная резекция нижней доли левого легкого. Послеоперационный период протекал без осложнений, уровень АКТГ в 1-е сутки после операции составил 7,4 пг/мл. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на 8-е сутки после операции с рекомендациями динамического наблюдения у эндокринолога, контрольного рентгенологического исследования органов грудной клетки в амбулаторных условиях.

Операционный материал исследован в патоморфологической лаборатории НМИЦ эндокринологии. В препаратах ткани легкого обнаружена опухоль из мелких округлых мономорфных клеток, имеющая альвеолярно-трабекулярное строение, с четкими границами, окруженная неравномерно выраженной тонкой капсулой. Митотическая активность: 1 митоз на 10 полей зрения микроскопа с объективом 40/0,65. Признаки ангиолимфатической инвазии. С целью верификации диагноза и установления биологического потенциала опухоли на материале репрезентативного парафинового блока, приготовленного при стандартных условиях фиксации и проводки, выполнено дополнительное иммуногистохимическое исследование препарата с антителами к хромогранину A, синаптофизину, АКТГ, Ki-67, рецепторам соматостатина 2-го и 5-го типов. В клетках новообразования выявлены цитоплазматическая экспрессия нейроэндокринных маркеров хромогранина А, синаптофизина; выраженная мембранная экспрессия рецепторов к соматостатину 2-го типа — (3+) и отсутствие реакции с рецепторами соматостатина 5-го типа. Клетки аденомы экспрессировали АКТГ (диффузная интенсивная реакция). Индекс пролиферации опухолевых клеток, оцененный по маркеру пролиферативной активности Ki-67, составил 3% (рис. 3,).

Через неделю после выписки из хирургического стационара больная отметила появление резко выраженной слабости, сонливости, тошноты, потерю аппетита, позднее развилась тяга к соленой пище, возобновились приступы панических атак. После проведенного оперативного лечения пациентка похудела на 8 кг в течение 2 нед, регрессировали кушингоидные изменения внешности, менструальный цикл восстановился с регулярностью 35—38 дней. По рекомендации эндокринолога НМИЦ эндокринологии исследован уровень кортизола крови в утренние часы и в суточной моче, результаты (13 нмоль/л и 12,4 нмоль/сут соответственно) свидетельствовали о развитии вторичной надпочечниковой недостаточности. Незамедлительно была назначена заместительная терапия препаратами глюкокортикоидов: гидрокортизон 20 мг/сут, преднизолон 2,5 мг/сут с последующей титрацией до 25 и 5 мг/сут соответственно. В настоящее время самочувствие женщины относительно удовлетворительное, однако она нуждается в проведении длительной медицинской и социально-психологической реабилитации.

Описанный клинический случай представляет интерес ввиду достаточно редкой встречаемости АКТГ-ЭС, который является одним из наиболее сложных как в диагностическом, так и в лечебном плане вариантов эндогенного гиперкортицизма.

План обследования таких пациентов включает 3 классических этапа: подтверждение АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма, дифференциальную диагностику между гипофизарной и внегипофизарной (эктопической) секрецией АКТГ и топическую диагностику. Лабораторное гормональное исследование выявляет значительное повышение и нарушение ритма секреции АКТГ и кортизола, отсутствие подавления кортизолемии в пробах с дексаметазоном. Исключение болезни Иценко—Кушинга при гиперпродукции АКТГ требует обязательного проведения МРТ головного мозга. Однако до 10% здоровых людей имеют структурные аномалии, МР-картина которых напоминает гипофизарную аденому [11], и, таким образом, специфичность метода ограничена квалификацией выполняющего МРТ специалиста. В нашем примере первоначальный диагноз гормонально-активной микроаденомы гипофиза также был опровергнут результатами билатеральной катетеризации и селективного забора крови из нижних каменистых синусов в целях определения уровня и градиента концентрации АКТГ на фоне стимуляции десмопрессином. Этот метод в настоящее время является «золотым стандартом» для дифференциальной диагностики между гипофизарными и внегипофизарными источниками избыточной продукции АКТГ [3, 12, 13].

В целом поиск и подтверждение локализации опухоли, ответственной за патологическую гормональную секрецию, в описанном клиническом случае занял практически 12 мес, что соответствует данным мировой статистики. МСКТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием является методом выбора в диагностике эктопических АКТГ-продуцирующих новообразований грудной клетки. КТ-сканирование выявляет локализацию НЭО в 81—87,5% случаев [3]. Трудности диагностики в конкретном примере были связаны с крайне малым размером опухолевого образования легкого, что первоначально не позволяло достоверно судить о его природе и требовало продолжить обследование. Как правило, бронхолегочные карциноиды располагаются в средней трети легочных полей и, имея небольшой размер (0,5—1,5 см), трудно дифференцируются от элементов сосудистой сети.

Соматостатин-рецепторная сцинтиграфия — один из перспективных методов исследования, особенно при получении противоречивых данных КТ и МРТ, так как рецепторы к соматостатину были обнаружены на поверхности большинства клеток, происходящих из нейроэндокринной ткани [14]. Выбранная нами в качестве подтверждающего топического метода, сцинтиграфия с технецием-тектротидом показала отрицательный результат в отношении выявленного пульмонального очага. По всей видимости, с учетом полученных позже данных иммуногистохимического анализа операционного материала, отсутствие накопления радиофармацевтического препарата было связано с ограничением разрешающей способности исследования в отношении размера опухолей (от 6—8 мм). Тем не менее увеличение размера карциноида по принципу отрицательной обратной связи на фоне терапии блокатором стероидогенеза в надпочечниках позволило подтвердить его связь с развитием эндогенного гиперкортицизма и определило показания к оперативному лечению. Хирургическая операция в силу высокой вероятности радикального удаления источника патологической гормональной секреции является методом выбора, обязательно проведение гистологического исследования для определения степени злокачественности образования и соответствующего плана дальнейшего динамического наблюдения с учетом риска рецидива заболевания. В случаях нерезектабельности опухоли применяют лучевую терапию, химиотерапевтическое лечение или их комбинацию [1].

Диагноз АКТГ-ЭС, связанного с наличием типичного карциноида легкого, в нашем случае был подтвержден результатами морфологического и иммуногистохимического исследований, а также положительной динамикой гормональных показателей в послеоперационном периоде. Важно отметить, что вторичная надпочечниковая недостаточность рассматривается как планируемый исход хирургического лечения, поэтому его целесообразно проводить в специализированном медицинском учреждении. Данное состояние может иметь как транзиторный, так и постоянный характер. Необходим тщательный контроль гормонального статуса в послеоперационном периоде и обязательное информирование пациентов о симптомах гипокортицизма для своевременного назначения заместительной гормональной терапии.

Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей, АКТГ-ЭС до сих пор представляет определенную проблему для врачей различных специальностей (эндокринологов, хирургов). Своевременное установление источника патологической продукции АКТГ и его ликвидация являются ключевыми вопросами ведения пациентов с данным заболеванием, так как определяют прогноз и качество их жизни. Ведение больных с АКТГ-ЭС требует от специалистов особой слаженности в работе и профессионализма.

НЭО с эктопической секрецией АКТГ — довольно редкие заболевания. Среди них преобладают образования органов грудной полости, что диктует необходимость первоначального обследования данной области при подозрении на АКТГ-ЭС. При наличии сомнительных данных крайне важно проводить поиск, включающий все возможные локализации опухоли. Своевременное установление топического диагноза и проведение хирургического вмешательства позволяют предотвратить формирование тяжелых множественных осложнений эндогенного гиперкортицизма и обеспечить радикальность лечения. Развитие послеоперационной надпочечниковой недостаточности является ожидаемым исходом и требует пристального внимания со стороны специалистов с целью раннего назначения заместительной терапии препаратами глюкокортикоидов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Персональные медицинские данные опубликованы с письменного согласия пациента.

*e-mail: dzeranovalk@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-0327-4619