Список сокращений

KPC — карбапенемаза продуцирующая Klebsiella pneumoniae

MBL — металло-β-лактамаза

БЛРС — β-лактамазы расширенного спектра

SMART — Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends

Лечение больных с осложненными формами интраабдоминальной инфекции остается одной из основных проблем хирургии. Успех лечения зависит от комплекса лечебных пособий, в котором ведущее место, безусловно, занимает адекватная санация очага инфекции [1, 17, 27, 32].

При неадекватной санации очага инфекции летальность возрастает в несколько раз [14, 17, 28, 32].

Однако в клинической практике мы зачастую сталкиваемся с прогрессированием воспалительного процесса и развитием полиорганной недостаточности и при адекватном хирургическом вмешательстве.

Американская коллегия хирургов в 2015 г. признала, что, хотя не устраненный источник инфекции традиционно — вина хирурга, у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания не устраненный источник инфекции — результат неспособности организма элиминировать патогены и обеспечить заживление [19].

Неблагоприятный исход заболевания в значительной степени связан с растущей микробной резистентностью [1, 5, 26, 27].

По нашим данным, в 2019 г. в посевах из брюшной полости выделяется преимущественно грамотрицательная микробная флора с преобладанием кишечной палочки — 40,9%. Существенный удельный вес в общей структуре занимает и Klebsiella pneumoniae — 18,5%. Уровень Pseudomonas — 9,4%.

Эти данные согласуются с данными и других авторов [20, 21, 26, 27, 36].

У больных с послеоперационным перитонитом имеются некоторые отличия в микробном спектре [34].

По данным анализа 504 штаммов, выделенных у больных с послеоперационной интраабдоминальной инфекцией, наиболее частыми возбудителями были E. coli и Enterococcus faecalis. Выявлен высокий удельный вес MRSA, B. fragilis и Pseudomonas, а также Enterococcus cloacae и K. pneumoniae.

Таким образом, микробный спектр при послеоперационных интраабдоминальных инфекциях характеризуется большим удельным весом Pseudomonas и Enterococcus в структуре. Лидирующее место также занимает кишечная палочка.

По данным разных авторов и исследований в различных странах, удельный вес Pseudomonas в этиологической структуре интраабдоминальных инфекций неуклонно повышается [15, 22, 26, 27, 34].

Одним из ведущих факторов, ассоциированных с неблагоприятным течением послеоперационного периода, являются резистентные штаммы энтеробактерий и неферментирующих бактерий.

По данным Института антимикробной химиотерапии Смоленска, основанном на анализе чувствительности штаммов, выделенных из брюшной полости в различных городах России, среди негоспитальных штаммов Pseudomonas сохраняется высокая чувствительность только к карбапенемам второго поколения и цефтазидиму [4]. Чувствительность нозокомиальных штаммов резко снижена ко всем классам препаратов, кроме колистина. Чувствительность к карбапенемам снижена до 29,4 (имипенем) и 35,4 (меропенем). Примечательно, что среди негоспитальных штаммов чувствительность выше к меропенему, а среди нозокомиальных — к имипенему, хотя клинического значения это различие не имеет (рис. 1).

При интраабдоминальных инфекциях, вызванных БЛРС не продуцирующими штаммами Enterobacter, выбор режима антибактериальной терапии не представляет особую проблему. Широкий спектр препаратов сохраняет активность выше 89% против БЛРС, не продуцирующих грамотрицательных Enterobacter.

При инфекциях, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами Enterobacter, активность выше 90% сохраняют лишь карбапенемы и тигециклин (рис. 2).

Уровень чувствительности Enterobacter и неферментирующих бактерий различается в стационарах, в связи с этим необходим локальный мониторинг обстановки в стационаре.

Так, по нашим данным, среди общего количества штаммов, выделенных из очагов инфекции при интраабдоминальной инфекции у 3144 больных, высокая чувствительность к карбапенемам 2-го поколения сохранялась у штаммов кишечной палочки, Enterobacter, Enterococcus faecalis и Proteus. Высокая резистентность у Klebsiella, Pseudomonas и Acinetobacter (рис. 3, 4).

Крайне низкая чувствительность цефалоспоринов 3—4-х поколений и фторхинолонов не позволяет их рекомендовать для эмпирической терапии при наличии факторов риска полирезистентной флоры (рис. 5).

Карбапенемы 2-го поколения по-прежнему остаются препаратами выбора при лечении тяжелых жизнеугрожающих инфекциях. Поскольку стартовая антибактериальная терапия интраабдоминальных инфекций носит эмпирический характер (без информации о патогенном агенте), крайне важным является назначение антибактериальных препаратов с учетом предполагаемого возбудителя на основании факторов риска присутствия полирезистентных штаммов. Факторы риска и режимы терапии изложены в Национальных клинических рекомендациях по абдоминальным хирургическим инфекциям от 2018 г. и Национальных рекомендациях по cтратегии и тактике использования антимикробных препаратов в лечебных учреждениях России от 2012 г. [1, 3].

С ростом удельного веса больных пожилого и старческого возраста в структуре заболеваемости, давности заболевания и индекса коморбидности, расширяется необходимость использования карбапенемов в качестве стартовой антибактериальной терапии. Широкое использование карбапенемов приводит к селекции резистентных штаммов. Рост резистентных штаммов вызывает повышенное потребление карбапенемов. Таким образом, замыкается порочный круг.

В связи с этим особенно актуальным является поиск путей создания и внедрения в клиническую практику новых антимикробных препаратов с активностью против проблемных резистентных штаммов с тем, чтобы сохранить класс препаратов с наиболее широким спектром бактерицидной активности — карбапенемы 2-го поколения.

В последние годы появились два новых препарата с активностью против резистентных штаммов, вызывающих абдоминальные инфекции — цефтолозан/тазобактам и цефтазидим/авибактам [35, 37, 38], однако их роль и место в терапии недостаточно определены. Поскольку препараты со схожим спектром активности необходимо определить их место в терапии интраабдоминальных инфекций.

Новый препарат цефтолозан/тазобактам с активностью против БЛРС устойчивых штаммов Enterobacter и активностью против карбапенем-резистентных штаммов псевдомонас представляет собой комбинацию цефтолозана с ингибитором β-лактамаз тазобактамом.

Структурные отличия в молекуле цефтолозана от цефтазидима приводят к усилению антисинегнойной активности in vitro, а тазобактам расширяет спектр активности in vitro против БЛРС-продуцирующих Enterobacter [10—12, 24, 35].

Цефтолозан/тазобактам активен в отношении всех основных механизмов резистентности у Pseudomonas – OprD, AmpC. Mex XY, MexAB, а также в отношении многих БЛРС, в том числе, CTX-M, SHV, TEM. В отличие от цефтолозана/тазобактама, цефтазидим активен в отношении только MexXY и частично OprD (табл. 1).

Хотя тазобактам существенно расширяет возможности терапии в отношении широкого спектра плазмиднокодируемых β-лактамаз расширенного спектра действия, он не обладает значимой активностью в отношении металло-β-лактамаз (MBL) и карбапенемаз Klebsiella pneumoniae (KPC).

Новый ингибитор авибактам, входящий в комбинацию нового препарата цефтазидима/авибактама, обладает активностью против широкого спектра β-лактамаз, в том числе и KPC, кроме металлолактамаз [18] (табл. 2).

Проведен анализ чувствительности 6553 штаммов грамотрицательных бактерий в 41 клинике в различных странах Европы в рамках Программы оценки чувствительности к цефтолозану/тазобактаму (PACTS). Выявлено, что при МИК₉₀ активность цефтолозана/тазобактама против штаммов Pseudomonas в 2 раза превышала активность меропенема, в 4 раза — цефепима, в 6 раз — цефтазидима и более 32 раз — пиперациллина/тазобактама [11].

По данным работ, представленных на ASM в 2016 г. антимикробная активность цефтолозана/тазобактама против P. aeruginosa значительно превышала активность цефтазидима/авибактама, в том числе против карбапенемрезистентных и панрезистентных штаммов [8, 23, 31].

По данным исследования SMART, представленного в 2019 г., при анализе 6178 штаммов из 31 клинической лаборатории США и Канады, удельный вес P. aeruginosa составил 18,4% [16]. Чувствительность всех штаммов Pseudomonas к цефтолозану составила 96%, к цефтазидиму/авибактаму — 93,8%, к цефепиму и цефтазидиму — 76,6%, к имипенему и меропенему — 67 и 74% соответственно. Среди штаммов, резистентных к остальным β-лактамам, чувствительность к цефтолозану/тазобактаму составила 83,5%, к цефтазидиму/авибактаму — 74,4%.

В течение 2 лет в 32 медицинских центрах США была проанализирована чувствительность 1971 штамма P. aeruginosa (в том числе, отдельно полирезистентных и панрезистентных штаммов) к различным антибактериальным препаратам [11].

Результаты представленных исследований показывают, что в настоящее время нет антибактериального препарата или комбинации препаратов, которые бы позволили полностью перекрыть спектр резистентных Enterobacter и Pseudomonas. Цефтолозан/тазобактам продемонстрировал наибольший потенциал в отношении нозокомиальных штаммов Enterobacter и Pseudomonas, циркулирующих в США, уступая лишь колистину. Однако высокая нефротоксичность колистина стимулирует поиск других возможностей.

В России данные еще не готовы. По оценке российских экспертов, чувствительность к цефтолозану/тазобактаму может составить 70%, однако достоверных данных по России пока нет [2].

Клиническая эффективность и безопасность цефтолозана/тазобактама в лечении больных с интраабдоминальной инфекцией доказана в рандомизированном двойном слепом исследовании 3 фазы ASPECT-cIAI (Assesment of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozane/Tazobactam in Complicated Intraabdominal Infections), при сравнении с меропенемом [33]. При анализе результатов лечения 993 больных с интраабдоминальной инфекцией в различных клиниках Европы, Америки и других регионов (487 больных получали цефтолозан/тазобактам + метронидазол и 506 больных — меропенем) выявлено, что частота побочных эффектов была практически одинакова (44,0 и 42,7%), частота серьезных побочных эффектов была невысокой в обеих группах — 8,1 и 7,2% соответственно).

Клиническая эффективность оценивалась в конце терапии, через 24—32 и 38—45 дней после начала терапии (рис. 6).

Анализ результатов исследования выявил высокую частоту клинического излечения при применении цефтолозана/тазобактама в комбинации с метронидазолом, сопоставимую с таковой при использовании меропенема в отношении штаммов Enterobacterales, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), включая CTX-M-14 и CTX-M-15,

Кроме того, цефтолозан/тазобактам был активен против штаммов P. aeruginosa, резистентных к карбапенемам, пиперациллину/тазобактаму, цефалоспоринам, фторхинолонам и аминогликозидам, включая полирезистентные штаммы, за исключением металло-β-лактамаз [7, 40].

Новый цефалоспорин расширенного спектра действия против Enterobacterales и P. aeruginosa представляет собой комбинацию β-лактама цефтазидима и нового не β-лактамного ингибитора β-лактамаз авибактама. Обладает активностью против OXA-48 и KPC-продуцирующих изолятов, а также против БЛРС и AmpС.

В отличие от других ингибиторов β-лактамаз авибактам не подвергается гидролизу и обратимо ингибирует β-лактамазы (несуицидальный механизм ингибирования) [18].

Двухчасовая инфузия цефтазидима/авибактама в дозе 2000/500 мг каждые 8 ч в сочетании с метронидазолом обеспечивает адекватное воздействие на клинически значимые грамотрицательные бактерии при интраабдоминальной инфекции [20, 25, 29, 39].

Цефтазидим/авибактам высоко активен против резистентных штаммов Enterobacterales.

Клиническая эффективность препарата и безопасность доказаны в 7 исследованиях II и III фазы у 2024 взрослых пациентов при сравнении с группой больных, получавших карбапенемы, или наилучшей доступной терапией.

Все исследования проведены по дизайну «не меньшей эффективности» [6, 20].

Результаты исследований свидетельствуют о том, что цефтазидим/авибактам в сочетании с метронидазолом может быть альтернативой карбапенемам при лечении осложненных интраабдоминальных, инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными патогенами.

В проведенных исследованиях резистентность к карбапенемам являлась критерием исключения, поэтому оценить эффективность цефтазидима/авибактама в отношении карбапенем-резистентных возбудителей не представлялось возможным.

Исследование REPRISE является первым патоген ориентированным клиническим исследованием, оценивающим эффективность и безопасность цефтазидима/авибактама, в сравнении с наилучшей доступной терапией у пациентов с интраабдоминальной инфекцией, вызванной резистентными к цефтазидиму грамотрицательными микроорганизмами [6]. Клиническая эффективность на визите оценки излеченности составила 91%, так же как и в группе доступной комбинации, включая карбапенемы.

Проведено ретроспективное исследование эффективности цефтазидима/авибактама у 109 больных с подтвержденной бактериемией, вызванной карбапенем устойчивыми штаммами Klebsiella pneumoniae, в период с 2009 по 2017 г. [29].

Уровень клинического излечения достоверно выше у больных, получавших цефтазидим/авибактам — 85% (карбапенем+аминогликозид — 48%, карбапенем+колистин — 40%, другие комбинации — 37%).

Таким образом, новые комбинированные препараты высоко эффективны в лечении интраабдоминальных инфекций, вызванных БЛРС продуцирующими штаммами Enterobacterales и P. aeruginosa [9, 13, 29, 30].

Цефтазидим/авибактам обеспечивает возможность сохранения карбапенемов 2-го поколения для лечения тяжелых форм интраабдоминальной инфекции и этиотропной терапии инфекций, вызванных штаммами Klebsiella pneumoniae, продуцирующими карбапенемазы, в ситуации, когда другие возможности ограничены.

Выбор режима антибактериальной терапии основывается на факторах риска полирезистентной флоры. При определении риска наличия полирезистентных штаммов Pseudomonas и БЛРС продуцирующих энтеробактерий необходимо использовать стратификацию риска резистентной флоры [3]. При выборе режима эмпирической терапии также очень важен уровень локальной резистентности в стационаре.

Препаратами выбора в настоящее время являются карбапенемы.

С учетом спектра активности цефтолозана/тазобактама с наиболее высоким уровнем противомикробной активности против штаммов Pseudomonas, в том числе полирезистентных, в стационарах с высоким уровнем локальной резистентности к карбапенемам возможно использование цефтолозана/тазобактама в режиме эмпирической терапии. Это позволит сохранить и повысить противомикробную активность карбапенемов (рис. 7).

С учетом возрастания роли резистентных штаммов Klebsiella pneumoniae и отсутствием альтернатив, на наш взгляд, является целесообразным использование цефтазидима/авибактама только в качестве этиотропной терапии (табл. 3).

Полирезистентная микробная флора является одной из основных причин неблагоприятного течения интраабдоминальной инфекции даже при адекватной хирургической санации очага инфекции.

При выборе режима эмпирической антибактериальной терапии в современных условиях необходимо также ориентироваться на вероятность присутствия полирезистентных штаммов патогенов. В связи с этим целесообразно рассмотреть возможность использования в качестве стартовой эмпирической терапии при наличии факторов риска присутствия резистентной флоры и с учетом данных локального мониторинга терапию комбинированным препаратом цефтолозаном/тазобактамом в сочетании с метронидазолом. Это позволит сохранить карбапенемы 2-го поколения, которые являются препаратами выбора при тяжелых жизнеугрожающих инфекциях.

В связи с высокой активностью цефтазидима/авибактама на карбапенем резистентные штаммы Klebsiella pneumoniae и отсутствием альтернатив в этой ситуации целесообразно препарат использовать в качестве этиотропной терапии при установленном диагнозе. Это позволит сохранить активность препарата.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — М.Д., Н.Х.

Сбор и обработка материала — Г. К., А.И., Э.А., Е.К.

Подготовка иллюстраций — Г. К., Н.Х., Е.К.

Написание текста — Н.Х.

Редактирование — М.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Дибиров М.Д. — https://orcid.org/0000-0002-1836-9071

Хачатрян Н.Н. — https://orcid.org/0000-0002-9532-0116; e-mail: nanakh@yandex.ru

Исаев А.И. — https://orcid.org/0000-0003-2202-185Х

Карсотьян Г.С. — https//orcid.org/0000-0002-0329-4185

Алимова Э.Э. — https://orcid.org/0000-0002-4103-1642

Костюк Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-5653-3429

Автор, ответственный за переписку: Хачатрян Н.Н. — e-mail: nanakh@yandex.ru

Дибиров М.Д., Хачатрян Н.Н., Исаев А.И., Карсотьян Г.С., Алимова Э.Э., Костюк Е.А. Новые возможности антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций, вызванных полирезистентной микробной флорой. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;12:74-83.