Ультразвуковое исследование (УЗИ) традиционно рассматривают как базовый метод в диагностике очагового поражения печени [1]. Простота проведения, доступность и высокая информативность обеспечивают этому методу приоритет при выборе первого диагностического шага [2]. Стандартное УЗИ в В-режиме позволяет уточнить топографию патологического очага, оценить его размеры, эхогенность и структуру, однако определить нозологическую принадлежность удается не всегда — данные об ограничении возможностей стандартного исследования в режиме серой шкалы представлены в [3]. Внедрение технологий ультразвуковой визуализации сосудов значительно расширило возможности метода в диагностике опухолей печени. Эффективность использования ультразвуковой ангиографии в оценке кровотока при опухолевом поражении печени достаточно подробно изучена [4—6]. Однако патологические изменения кровотока выявляются не у всех пациентов с объемными новообразованиями. В большинстве случаев артериальный и венозный кровоток как в ткани самой опухоли, так и в окружающей ее ткани имеет обычные органоспецифические характеристики, что делает невозможным применение качественных и количественных характеристик кровотока в качестве дифференциально диагностических критериев. В литературе представлены сведения об определенных ограничениях метода. Так, в работе И.Я. Бондаревского и соавт. [6] внутриорганный кровоток зафиксирован в опухолях печени только в 11% наблюдений. Компьютерная томография (КТ) и КТ-ангиография благодаря своей высокой информативности являются основными лучевыми методами диагностики при поиске очаговых образований и планировании оперативного вмешательства. Однако эти методы связаны с ионизирующим излучением и поэтому должны применяться строго по показаниям. Информативность метода напрямую зависит от использования контрастных веществ, что ограничивает его применение у пациентов с аллергической реакцией на йод и нефропатией. Магнитно-резонансная томография (МРТ) и МРТ с контрастированием по своей информативности близки к КТ, а в ряде случаев обладают рядом преимуществ — отсутствует ионизирующее излучение и можно применять гепатотропные контрастные препараты. К недостаткам метода следует отнести невозможность обследования пациентов с металлическими имплантами [7].

Среди очаговых новообразований печени могут встречаться как доброкачественные (гемангиомы, кисты, абсцессы), так и злокачественные (первичный рак печени, метастазы различных опухолей), подход к лечению которых принципиально различен. Известно, что до 30% всех новообразований печени составляют метастатические опухоли [8]. При этом доброкачественные новообразования обнаруживаются с той же частотой (5—20%) в пораженной метастазами печени, что и среди здоровых лиц [9]. По мнению E. Jones и соавт. [10], до 50% выявляемых очаговых образований печени размером до 15 мм у онкологических пациентов являются доброкачественными. Таким образом, при оценке состояния печени пациентов с установленным онкологическим диагнозом следует помнить о возможности наличия доброкачественных образований, особенно при поражениях менее 2 см. Несмотря на развитие методов диагностики, по-прежнему актуален риск ошибки, вследствие которой может быть пропущена злокачественная опухоль [11]. По имеющимся данным, около 30—50% очагов диаметром 1—3 см остаются не выявленными при использовании таких современных методов диагностики, как УЗИ, КТ и МРТ [12].

Относительно новым методом ультразвуковой диагностики является контрастно-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ). При этом если обнаружение очаговых поражений в печени при использовании В-режима основано на различиях акустических свойствах ткани, то контрастно-усиленная визуализация позволяет выявить различия в ее кровоснабжении. В многочисленных исследованиях показана эффективность использования методики при исследовании объемных процессов печени. По сравнению со стандартными референсными методами — гистологическим исследованием, КТ или МРТ у КУУЗИ сопоставимые показатели информативности, но оно проще в применении и более выгодно с экономической точки зрения [8, 13].

Для очаговых поражений печени характерны различные рисунки контрастирования, которые служат основой для определения их злокачественности, и у них много общего с таковыми при КТ и МРТ с контрастированием [14]. Тем не менее есть особенности, связанные с различными профилями распределения контрастного вещества в организме. Микропузырьковые ультразвуковые контрастные препараты (УЗКП), в частности препарат Соновью, находятся исключительно в просвете сосудов, в то время как йодсодержащие контрастные средства, применяемые при КТ, и гадолиний-содержащие контрастные агенты, используемые в МРТ, распределяются в межклеточном пространстве [15].

Зачастую контрастирование метастазов в печени соответствует контрастированию первичной опухоли. Принято считать, за редким исключением, что основным паттерном контрастирования метастазов является гипоконтрастирование в портальную и позднюю (ПФ) фазы исследования [9].

Самые распространенные типы васкуляризации метастазов [16] представлены в табл. 1.

Из данных литературы по КТ известно, что контрастное усиление гиперваскулярных метастазов некоторых опухолей может протекать атипично. E. Paulson и соавт. [19] считают, что до 30% метастазов карциноидных опухолей гипоэхогенны в А.Ф. Вероятность диагностической ошибки подчеркивают и D. Sahani и соавт. [20]. Анализ результатов диагностики и хирургического лечения 250 пациентов с подозрением на злокачественные опухоли показал, что у 18 (7%) из них новообразования печени были доброкачественные. С учетом влияния метастатической стадии онкологического процесса на тактику ведения пациента дифференциальная диагностика очаговых образований печени чрезвычайно важна.

Цель исследования — изучение особенностей контрастирования очаговых новообразований печени с помощью КУУЗИ.

Проведен ретроспективный анализ результатов обследования 106 пациентов c доброкачественными очаговыми новообразованиями и метастатическим поражением печени, проходивших стационарное лечение в Научно-исследовательском институте — Краевой клинической больнице № 1 им. проф. С.В. Очаповского в 2015—2017 гг. Критерием включения пациентов в группы было наличие морфологической верификации новообразования. Критериями исключения пациентов из исследования являлось наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, прежде всего связанных с нарушением центральной гемодинамики, которая могла влиять на кинетику и динамику УЗКП в сосудистом русле, а также наличие в анамнезе локальной и/или адъювантной терапии, которая могла влиять на кинетику и динамику УЗКП в очаге [21]. Все пациенты в зависимости от морфологического заключения разделены на группы: пациенты с ФНГ (n=22), гемангиомой (n=26), гепатоцеллюлярной аденомой — ГЦА (n=15) и метастатическим поражением печени (n=43). Всем пациентам выполнено мультипараметрическое УЗИ, включившее КУУЗИ печени. Использовали ультразвуковые сканеры Aixplorer («Super Sonic Imagine», Франция) и Acuson S2000 («Siemens») с режимами работы с УЗКП. УЗИ выполняли после получения предварительного информированного согласия, в стандартном положении пациента лежа на спине или на левом боку с запрокинутой правой рукой. В качестве контрастного агента использовали УЗКП Соновью (гексофторид серы), который вводили внутривенно болюсно в объеме 1,0—1,5 мл через периферический катетер 18—20 G, установленный в кубитальную вену. После введения контрастного препарата катетер промывали 1—3 мл 0,9% раствора хлорида натрия в соответствии с рекомендациями WFUMB-EFSUMB 2012 г. [9]. Запись видеоклипа исследования начинали непосредственно с момента введения УЗКП. Оценку А.Ф. проводили без перерыва, при оценке портальной и поздней фаз в сканировании делали перерывы. Длительность всех контрастно-усиленных исследований составляла 5—6 мин. Ни одного осложнения, связанного с применением УЗКП, не зафиксировано.

После КУУЗИ всем пациентам выполнили чрескожную биопсию печени под ультразвуковым контролем с использованием полуавтоматической системы Vitessе Biopsy Gun («OptiMed», Германия) с иглой 16 G. Критериями включения пациентов в исследование служили отсутствие асцита, уровень тромбоцитов не менее 80·10⁹/л, МНО менее 2,5.

Биоптат сразу помещали в фиксирующую жидкость — 10% раствор нейтрального забуференного формалина. Фиксацию препарата осуществляли в течение 12—24 ч методом спиртовой проводки по стандартной методике с заливкой в парафин и последующим приготовлением серийных срезов толщиной 3—5 мкм с окраской гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином по Ван-Гизону. Репрезентативность биопсии оценивали по количеству портальных трактов. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакетов прикладных программ Statistica 6 и SPSS 17.0. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами, количественные переменные представлены в виде медианы, интерквартильного размаха (5—95-й процентили). Количественные признаки в независимых группах сравнивали по критерию Манна—Уитни. Результаты считали достоверными при р<0,05. Для определения наличия силы связи между размером очагового образования печени и качественными характеристиками сосудистого русла опухоли проведен корреляционный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена. С целью установления порогового значения использовали ROC-анализ с построением ROC-кривых.

Для решения поставленных задач во всех группах оценивали качественные и временные параметры динамики УЗКП (табл. 2).

Динамика поступления и вымывания УЗКП в очаге в зависимости от нозологии представлена в табл. 3.

С целью определения наличия или отсутствия различий показателей поступления и вымывания УЗКП в очаге в зависимости от нозологии проведен сравнительный анализ значений в группах (табл. 4).

Статистически значимые различия выявлены у параметра «начало контрастирования в очаге» между группами пациентов с ФНГ и пациентов с гемангиомой (р<0,001), с ФНГ и ГЦА, с метастазами и ФНГ (р<0,05), а также у параметра «время максимального накопления УЗКП в очаге» между группами пациентов с ФНГ и пациентов с гемангиомой (р<0,05). Достоверных различий среди параметров «начало контрастирования в очаге», «время максимального накопления УЗКП в очаге» и «время выравнивания контрастирования в очаге и паренхиме печени» между группами пациентов с метастазами и пациентов с гемангиомой, с метастазами и ГЦА, а также с ГЦА и гемангиомой не выявлено. Поскольку у 40% пациентов с аденомами наблюдали феномен wash out, как и в группе пациентов с метастазами, между этими группами проведен сравнительный анализ. В результате выявлены статистически значимые различия по времени наступления wash out: р<0,001 для параметра «начало вымывания» и р<0,005 для параметра «время максимального вымывания УЗКП».

Результаты анализа характеристик сосудистого рисунка представлены в табл. 5.

Таким образом, у пациентов с ФНГ наблюдается достоверно более быстрое поступление УЗКП в очаг, чем в тех случаях, когда образования представлены гемангиомами, аденомами или метастазами. Отличием гемангиомы от аденомы является отсутствие вымывания УЗКП, а отличием аденомы от метастазов — достоверно более раннее вымывание УЗКП у метастазов (рис. 1).

Следует отметить, что полученные нами результаты у пациентов с ФНГ в целом сопоставимы с данными других исследований. По данным литературы известно, что по картине контрастного усиления ФНГ делятся на два типа — классический и неклассический (рис. 2).

Эксцентрический тип контрастирования встретился в нашем исследовании только у 3 (14%) пациентов. В то же время ряд авторов [23] акцентируют внимание на ключевом с их точки зрения признаке в дифференциальной диагностике ФНГ — сохранении усиления в портальную и позднюю фазы, не характерном для метастазов и аденом. В нашем исследовании только 9% ФНГ имели относительную гиперэхогеность в последнюю фазу исследования. По мнению B. Nguyen и соавт. [24], центральный рубец присутствует в 65% наблюдений, в нашем исследовании этот признак встретился только у 23% пациентов, у 8 (36%) — при исследовании новообразования визуализирован питающий сосуд и диагностирован так называемый симптом лампочки. В нашем исследовании ни в одном случае морфологически верифицированной ФНГ не зарегистрирован феномен вымывания контрастного препарата в ПФ исследования. В работах ряда авторов [21, 22, 25] есть указание на возможность наличия этого феномена, что связано, по их мнению, с процессами дегенерации в новообразовании (у пациентов старших возрастных групп) или является результатом разрушения контрастного вещества (например, при длительном воздействии ультразвуком). Мы разделяем мнение авторов о том, что явление вымывания контрастного препарата (являющееся результатом несоблюдения техники исследования или явлений дегенерации в очаге) существенно затрудняет интерпретацию полученной картины и может сделать невозможным проведение дифференциальной диагностики между ФНГ и злокачественной опухолью печени и, как следствие, потребовать проведения инвазивной диагностики образования. Однако вынесение морфологического заключения при работе с «малыми» образцами материала (стержневая биопсия) также сопряжено с определенными трудностями. Единственной ключевой гистологической особенностью, позволяющей отличить ФНГ от ГЦА, является отсутствие желчных протоков в последнем случае. Трудности дифференциальной диагностики ФНГ могут быть продемонстрированы на клиническом примере. В нашем исследовании встретилось только одно очаговое новообразование печени, классифицированное нами по W. Wermke [25] в соответствии с типом сосудистого рисунка как эксцентрический тип с вымыванием в ПФ исследования (тип А). Атипичный сосудистый рисунок новообразования, наличие эффекта wash out в ПФ исследования заставили нас прибегнуть к проведению инвазивной диагностики — чрескожной стержневой биопсии опухоли. Патолого-гистологическое заключение: морфологическая картина в большей степени соответствует нодулярной гиперплазии печени. С учетом молодого возраста пациентки (32 года), размера образования (более 50 мм), его локализации (край левой доли печени) и быстрого роста ей предложено оперативное лечение в объеме резекции II—III сегмента печени с опухолью. Результат патологогистологического исследования, микроскопическая характеристика: опухоль состоит из высокодифференцированных полигональных клеток крупнее гепатоцитов, с обильной цитоплазмой; ядра небольшие, мономорфные; пролиферация желчных канальцев.

Патологоанатомический диагноз: печеночно-клеточная аденома. При проведении статистического анализа показатели данной пациентки отнесены в группу ГЦА.

В связи с этим следует отметить, что в настоящее время, исходя из знаний о молекулярных маркерах, клинически указывающих на более высокий риск кровотечения, так называемая телеангиоэктатическая нодулярная гиперплазия относится к одной из разновидностей аденом печени (T-FNH-вариант) [26]. Таким образом, на наш взгляд, феномен wash out следует считать не характерным для ФНГ. Все вышесказанное подчеркивает необходимость продолжения исследований в этом направлении.

Результаты, полученные нами в группе пациентов с гемангиомами, соответствуют данным литературы. В целом для группы гемангиом было характерно несколько более позднее начало контрастирования в очаге по сравнению с группой ФНГ. У 10 (38%) пациентов наблюдалось отсутствие поступления контрастного препарата в очаг в АФ, и контрастирование начиналось в портальную и позднюю фазы исследования. Характерный симптом периферического узелкового усиления (визуализация глыбок, заполненных контрастом по периферии образования) в нашем исследовании наблюдался у 92% пациентов (рис. 4).

В работе C. Dietrich и соавт. [27] указано на более низкую (74%) встречаемость этого признака. Полное заполнение образования контрастом встречалось в нашем исследовании реже, чем в работах других авторов — 65% против 78%. По всей видимости, это связано с достаточно крупным размером исследованных нами образований. Направление контрастирования от периферии к центру встречалось также часто — более ¾ всех наблюдений. На информативность сочетания этих двух признаков указывается в работе D. Strobel и соавт. [14].

Из табл. 5 видно, что только у ГЦА отсутствует какой-либо специфический признак сосудистого рисунка при использовании УЗКП, что затрудняет дифференциальную диагностику с другими очаговыми образованиями печени. Для ГЦА характерно полное (100%) и более интенсивное (80%) по сравнению с паренхимой печени заполнение очага контрастным препаратом (рис. 5).

Группа с метастатическим поражением печени в нашем исследовании являлась самой многочисленной (n=43) и характеризовалась полиморфизмом выявленных признаков. Примерно в 50% случаев образования контрастировались полностью и более интенсивно, чем неизмененная паренхима печени, — соответственно 55,8 и 46,5%. До 30 и 40% образований соответственно имели характерный признак кольцевидного усиления и асимметричный сосудистый рисунок. У 36,2% пациентов при контрастировании очага в АФ исследования определялись зоны гипоперфузии. У 2 (4,7%) пациентов с метастазами (рака ободочной кишки и рака поджелудочной железы) с отсутствием контрастирования очага в АФ исследования показатели динамики УЗКП находились в диапазоне аналогичных значений группы с гемангиомами. Однако, согласно полученным данным, отличительным признаком последней является отсутствие феномена wash out в течение всего времени наблюдения. Таким образом, феномен отсутствия контрастирования в АФ исследования более свойственен для гемангиом. По данным клинических рекомендаций Всемирной и Европейской федерации ассоциаций в медицине и биологии (WFUMB-EFSUMB) 2012 г. [10], характерными признаками МТС поражения печени являются гипоконтрастированные очаги в портальную и позднюю фазы исследования с ранним началом и интенсивным характером вымывания. Полученные нами результаты в целом сопоставимы с данными литературы: Me (LQ—UQ) признака «начало вымывания» составила 40 (35—56) с. Симптом черной дыры мы наблюдали более чем в 50% случаев. Следует отметить, что полученные нами результаты существенно отличались от данных З.А. Агаевой и соавт. [29], проводивших исследования среди 57 пациентов с метастазами колоректального рака в печень и зарегистрировавших вымывание УЗКП на 16-й секунде исследования у 63,1%, на 23-й — у 29,8%, на 26-й — у 7% пациентов. В нашем исследовании Me (LQ—UQ) min—max показателя АФ исследования «время максимального накопления УЗКП в очаге» составило 23 (18—25) 10—40 с.

Таким образом, наиболее важным отличительным признаком ФНГ является раннее начало контрастирования образования в АФ исследования (параметр «начало контрастирования в очаге»). По этому признаку она достоверно отличается от гемангиом (р<0,001), ГЦА и MТС (р<0,05). Наиболее значимыми характеристиками являются синдром спиц колеса и повышенная интенсивность накопления УЗКП — 96% наблюдений, заполнение образования контрастом от центра к периферии и контрастирование центральных отделов опухоли — соответственно 86 и 77% случаев. Феномен wash out и относительная гиперэхогенность в ПФ (9%) не характерны для ФНГ.

Таким образом, для гемангиом присуще менее интенсивное накопление УЗКП (57%), у 42% пациентов мы наблюдали полное отсутствие контрастирования образования в АФ исследовании. Высокоспецифичным признаком является симптом периферического узелкового усиления — 92%. Направление заполнения образования контрастом от периферии к центру — 76%. Наличие феномена wash out не характерно. Для ГЦА свойственно полное (100%) и более интенсивное (80%) центрипетальное заполнение очага УЗКП. У 6 (40%) пациентов при исследовании определялся феномен wash out, который имел статистически значимые различия с метастазами по времени наступления: р<0,001 для параметра «начало вымывания» и р<0,005 для параметра «время максимального вымывания УЗКП». Специфичных типов сосудистого рисунка мы не выявили. Наиболее важным дифференциальным признаком метастазов является феномен wash out (100%). Me (LQ—UQ) признака «начало вымывания» составила 40 (35—56) с. Специфическими признаками являлись симптом черной дыры, диагностированный у 50% пациентов, асимметричный сосудистый рисунок — у 39,5%, кольцевидное усиление по периферии и наличие зон гипоперфузии в АФ — соответственно у 27,9 и 32,6% больных.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.К., В.П.

Сбор и обработка материала — А.К.

Статистическая обработка — А.К.

Написание текста — А.К.

Редактирование — А.К., В.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Катрич А.Н. — https://orcid.org/0000-0003-1508-203X; e-mail: katrich-a1@yandex.ru

Порханов В.А. — https://orcid.org/0000-0003-0572-1395

Автор, ответственный за переписку: Катрич А.Н. — https://orcid.org/0000-0003-1508-203X; e-mail: katrich-a1@yandex.ru