Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД), впервые описанная в 2001 г. L. Rasmussen и соавт. [1], является актуальной проблемой современной хирургической практики. В значительной мере она обусловлена проведением общей анестезии и сопровождается нарушением высших психических функций в послеоперационном периоде, что может вызывать существенное снижение качества жизни пациентов [2]. Результаты исследований ISPOCD 1 (1994—1998) и ISPOCD 2 (1998—2000) [3] показали, что наиболее часто ПОКД развивается у пациентов мужского пола старше 60 лет и у детей до 3-летнего возраста. В генезе развивающихся нарушений высших психических функций, помимо нейротоксического действия препаратов для общей анестезии определенную роль играют реакции системного воспалительного ответа [4]. Кроме того, ряд авторов среди причин развития ПОКД выделяют генетическую предрасположенность, основанную на полиморфизме гена аполипопротеина ЕƐ4, что вызывает нарушения в системе ГАМКергических и холинергических связей в центральной нервной системе [5].
Одним из возможных путей решения проблемы ПОКД помимо оптимизации анестезиологического обеспечения является поиск возможных путей церебропротективной профилактики и терапии развившихся нарушений высших психических функций в послеоперационном периоде [6]. С этой целью было решено использовать отечественный препарат Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия), поскольку, согласно данным литературы, он обладает доказанными антиоксидантным, метаболотропным и нейропротективным действием [7—9].
Цель исследования — изучить динамику состояния высших психических функций и клиническую эффективность Цитофлавина с целью терапии ПОКД у пациентов, перенесших видеолапароскопическую холецистэктомию в условиях ингаляционной анестезии севофлураном.
Материал и методы
Были проанализированы данные 60 пациентов старше 55 лет, которым в условиях ингаляционной анестезии севофлураном была выполнена видеолапароскопическая холецистэктомия. Больные были рандомизированы в две группы методом конвертов. В 1-ю группу (сравнения) включили 19 пациентов (7 мужчин и 12 женщин), которым не применяли коррекцию выявленных нарушений высших психических функций. Во 2-ю группу (основная) вошел 41 пациент (8 мужчин и 33 женщины), им был назначен Цитофлавин по схеме: 20 мл препарата на 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно капельно однократно перед операцией, далее — в течение 4 сут послеоперационного периода. В качестве контрольной группы были обследованы 20 соматических здоровых (10 мужчин и 10 женщин), сопоставимых по возрасту пациентам групп исследования.
Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по 6 основным признакам: возрасту, полу, антропометрическим параметрам, методу анестезии, риску анестезии (по классификации ASA) и продолжительности операции; все обследуемые пациенты соответствовали критериям включения.
Критерии включения: возраст 55 лет и старше; уровень образования: среднее профессиональное, незаконченное высшее, высшее; проведена лапароскопическая холецистэктомии по поводу хронического калькулезного холецистита; длительность операции не более 90 мин; анестезиологическое пособие: ингаляционная анестезия (севофлуран); согласие пациента на сбор персональных медицинских данных [10].
Критерии исключения: непереносимость препарата Цитофлавин; длительность операции более 90 мин; эпизоды гипоксемии и/или гипогликемии и/или гемодинамической нестабильности в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах; осложнения анестезиологического пособия или хирургического лечения; обострение сопутствующего заболевания; развитие острого заболевания; любая другая причина, которая, по мнению лечащего врача или врача-исследователя, препятствует дальнейшему участию пациента в исследовании.
Дизайн исследования был согласован на совещании кафедры анестезиологии, реаниматологии и клинической фармакологии с курсом ДПО Алтайского государственного медицинского университета (Протокол № 7 от 02.02.17).
Всем пациентам видеолапароскопическая холецистэктомия была проведена в асептических условиях, после трехкратной обработки операционного поля 0,5% спиртовым раствором хлоргексидина, под общим обезболиванием (ингаляционная анестезия севофлураном); производилась прямая пункция в параумбиликальной области над пупком, устанавливался 10-миллиметровый порт для лапароскопа KARL STORZ № 122VSL (KARL STORZ SE & Co, Германия). Карбоксиперитонеум — инсуффляция СО2 до 10—12 мм рт.ст. Дополнительно в правом подреберье и эпигастрии под визуальным контролем устанавливали два троакара. После ревизии брюшной полости желчный пузырь захватывался зажимами в области дна и кармана Гартмана. Электрохирургическим крючком выполнялся разрез висцерального листка брюшины по обеим сторонам пузыря. Тупым и острым путем производилась диссекция пузырного протока, культя пузырного протока дважды клипировалась. Пузырная артерия пересекалась после предварительного клипирования. Осуществлялась субсерозная холецистэктомия от «шейки» с помощью монополярной электрокоагуляции. Желчный пузырь помещался в контейнер и удалялся из брюшной полости через эпигастральный разрез. Производились санация брюшной полости и окончательный гемостаз. Троакары удалялись под контролем видеокамеры. Выполнялась десуффляция, и накладывались послойные швы на рану с асептической повязкой. Среднее время операции составило 59,23 (48,6; 68,7) мин. Периоперационный период протекал без хирургических осложнений.
Всем пациентам проводилась низкопоточная ингаляционная анестезия севофлюраном (севоран, Abbott Laboratories Ltd, Великобритания) до достижения уровня 1 МАК (минимальная альвеолярная концентрация), обеспечивающего необходимый уровень седации, а для потенцирования анальгетического эффекта использовалось болюсное введение фентанила 1—1,5 мкг/кг/ч. С целью миоплегии был применен атракурия безилат (тракриум) 0,3—0,6 мг/кг. Обе группы оперированных пациентов были сопоставимы по потребности в анестетике, наркотических анальгетиках и миорелаксантах.
Оценка состояния высших психических функций проводилась на основе нейропсихологического тестирования. С этой целью использовались суммарные показатели основных скрининговых нейропсихологических тестов: госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), монреальская шкала когнитивной дисфункции (МоСА), батарея лобной дисфункции (FAB). На основании результатов тестирования определялся уровень ПОКД. Мониторинг состояния высших психических функций проводился на II этапах: I этап — накануне операции, II этап — на 5-е сутки послеоперационного периода.
Статистическая обработка полученных данных производилась с помощью программ Excel 2019 и IBM SPSS Statistics 23.0. При анализе количественных данных на первом этапе выполнялась оценка нормальности распределения изучаемых параметров с помощью критерия Шапиро—Уилка, равенство дисперсий проверялось критерием Ливиня. По результатам оценки распределения выявили, что оно почти во всех случаях отличается от нормального, поэтому был применен непараметрический инструментарий. Сравнение групп проводилось с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни, сравнение этапов исследований — с помощью T-критерия Вилкоксона. Описание данных и их дисперсии имело вид: X (нижняя граница 95% ДИ; верхняя граница 95% ДИ), где Х — среднее значение, ДИ — доверительный интервал. ДИ для частоты встречаемости мужского пола рассчитывали по методу Вальда с коррекцией по Агрести—Коулу. Сравнение групп по данному показателю производилось в режиме четырехпольной таблицы сопряженности с помощью критерия χ2 Пирсона. Описание показателя имело вид: p (нижняя граница 95% ДИ; верхняя граница 95% ДИ), где p — частота встречаемости признака в выборке. Критический уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии различий между изучаемыми группами, для парных сравнений выбран p<0,05 [11].
Результаты и обсуждение
Показатели нейропсихологического тестирования на обоих этапах исследования у пациентов 1-й группы в среднем были ниже контрольных значений и соответствовали уровню умеренных когнитивных расстройств: по MoCA на 3,9 балла (p<0,001), по FAB на 0,99 балла (p<0,020) (рис. 1).
Рис. 1. Динамика изменений показателей по MoCA и FAB у пациентов 1-й группы.
На II этапе исследования отмечалась незначительная положительная динамика показателя по шкале MoCA на 1,05 балла (p=0,040) по сравнению с предыдущим этапом, однако его значение по-прежнему на 3,35 балла (p<0,001) было ниже, чем в контроле (табл. 1). Суммарные оценки по шкалам тревоги и депрессии соответствовали уровню нормальных значений, и на обоих этапах исследования статистически значимых изменений не претерпевали.
Таблица 1. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов 1-й группы (баллы)
| Тест | 1-я группа | p | Контрольная группа | p1 | p2 | |
| I этап | II этап | |||||
| MoCA | 23,85 (22,59; 25,1) | 24,9 (23,57; 26,23) | 0,040 | 28,25 (27,8; 28,71) | <0,001 | <0,001 |
| FAB | 15,58 (14,86;16,31) | 15,85 (15,26;16,43) | 0,244 | 16,7 (16,33; 17,08) | <0,020 | <0,021 |
| HADSд | 2,58 (1,81; 3,36) | 2,79 (2,16; 3,43) | 0,317 | 2,15 (1,69; 2,62) | 0,585 | 0,405 |
| HADSт | 3,53 (2,35; 4,72) | 3,53 (2,3; 4,76) | 0,851 | 2,9 (2,43; 3,38) | 0,566 | 0,585 |
Примечание. p — достоверность различия показателей между I и II этапами внутри 1-й группы; p1 — достоверность различия показателей I этапа по сравнения с контролем; p2 — достоверность различия показателей II этапа по сравнения с контролем.
Таким образом, у пациентов 1-й группы проведение непродолжительного малотравматичного оперативного вмешательства в условиях анестезии севофлураном сопровождалось формированием ПОКД, что обусловливало необходимость проведения медикаментозной коррекции.
У пациентов 2-й группы на I этапе исследования уровень показателя по MoCA на 3,81 балла (p<0,001) был ниже показателей контрольной группы, что сопровождалось более высоким уровнем тревожности по шкале тревоги HADS (HADSт) на 2,08 балла (p=0,003) и депрессии по шкале депрессии HADS (HADSд) на 1,4 балла (p=0,008) (рис. 2).
Рис. 2. Динамика изменений показателей по MoCA и FAB у пациентов 2-й группы.
На фоне применения Цитофлавина была установлена положительная динамика всех изучаемых показателей (табл. 2). Это подтверждалось достоверным увеличением параметров нейропсихологического тестирования по MoCA и FAB на 2,96 (p<0,001) и на 1,1 (p<0,001) балла по сравнений с исходным этапом исследования. Под влиянием проводимой терапии снизились уровни тревоги по HADSт на 1,61 (p<0,001) и депрессии HADSд на 1,3 (p<0,001) балла по сравнению с предыдущим этапом. Параметры нейропсихологического тестирования на II этапе исследования по шкале MoCA статистически достоверно не отличались от показателей контрольной группы, а оценка по шкале FAB на 1,1 балла (p=0,032) стала выше контрольных значений, что сопровождалось нормализацией уровней тревоги и депрессии.
Таблица 2. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов 2-й группы (баллы)
| Тесты | 2-я группа | p | Контрольная группа | p1 | p2 | |
| I этап | II этап | |||||
| MoCA | 24,44 (23,73; 25,15) | 27,4 (26,76;28,03) | <0,001 | 28,25 (27,8; 28,71) | <0,001 | <0,069 |
| FAB | 16,3 (15,83; 16,76) | 17,4 (17,11; 17,69) | <0,001 | 16,7 (16,33; 17,08) | 0, 348 | 0,032 |
| HADSд | 3,52 (2,76; 4,28) | 2,22 (1,72; 2,73) | <0,001 | 2,15 (1,69; 2,62) | 0,008 | 0,997 |
| HADSт | 4,98 (3,87; 6,09) | 3,37 (2,58; 4,15) | <0,001 | 2,9 (2,43; 3,38) | 0,003 | 0,559 |
Примечание. p — достоверность различия показателей между I и II этапами внутри 2-й группы; p1 — достоверность различия показателей I этапа по сравнения с контролем; p2 — достоверность различия показателей II этапа по сравнения с контролем.
Следовательно, результатом проведения церебропротективной терапии у больных 2-й группы явились, наряду со снижением уровня тревоги и депрессии, значительное улучшение состояния высших психических функций и профилактика развития ПОКД в послеоперационном периоде.
Сравнение данных (табл. 3) между группами показало отсутствие достоверных различий на I этапе исследования. Наиболее выраженные различия в результатах нейропсихологического тестирования отмечались на II этапе исследования: оценки по MoCA на 2,5 балла (p=0,004) и по FAB на 1,55 балла (p<0,001) были выше у пацинтов 2-й группы. Статистически значимых различий по шкалам тревоги и депрессии на обоих этапах исследования выявлено не было.
Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей между группами исследования (баллы)
| Тест | I этап | II этап | ||||
| 1-я группа | 2-я группа | p | 1-я группа | 2-я группа | p | |
| MoCA | 23,85 | 24,44 | 0,669 | 24,9 | 27,4 | 0,004 |
| FAB | 15,58 | 16,3 | 0,211 | 15,85 | 17,4 | <0,001 |
| HADSд | 2,58 | 3,52 | 0,190 | 2,79 | 2,22 | 0,381 |
| HADSт | 3,53 | 4,98 | 0,167 | 3,53 | 3,37 | 0,972 |
Примечание. p — достоверность различия показателей между 1-й и 2-й группами.
Таким образом, сравнительный анализ показал, что на фоне применения Цитофлавина у пациентов отмечалась позитивная динамика результатов нейропсихологического тестирования, что свидетельствует об улучшении состояния высших психических функций, уменьшении степени выраженности ПОКД.
Заключение
Проведение видеолапароскопической холецистэктомии в условиях ингаляционной анестезии севофлураном у пациентов в возрасте 55 лет и старше сопровождается развитием ПОКД в раннем послеоперационном периоде на уровне умеренных когнитивных расстройств.
Включение в терапию Цитофлавина (20 мл на 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно капельно однократно перед операцией, далее — в течение 4 сут послеоперационного периода) способствует профилактике развития ПОКД и сопровождается улучшением состояния высших психических функций, что проявляется снижением уровня тревоги и депрессии, благоприятно сказывается на эмоциональном фоне пациентов, улучшает качество их жизни.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.