В дореволюционной России каждый десятый больной сифилисом через 7—15 лет заболевал поздним нейросифилисом (прогрессивный паралич, спинная сухотка, менинго-васкулярный сифилис) [1]. По сведениям других авторов (1913 г.), среди не лечившихся больных ранним сифилисом впоследствии у 25% возник прогрессивный паралич, у 11% — спинная сухотка и у 3% — церебральный сифилис, а среди энергично лечившихся, применявшимися в то время методами, прогрессивный паралич развился в 3,2%, спинная сухотка — в 2,7% и церебральный сифилис — в 7,6% случаев [2].

В период после Великой Отечественной войны число регистрируемых пациентов с основными формами позднего нейросифилиса резко снизилась, а клиническая картина претерпела определенную эволюцию в сторону смягчения ее проявлений, что можно объяснить введением в арсенал противосифилитических средств пенициллина.

В 60—70-е годы прошлого века преобладали мезенхимные формы раннего нейросифилиса, и среди них — бессимптомный менингит, выявляемый только при исследовании спинномозговой жидкости. Последующий постепенный отказ от спинномозговой пункции как обязательной процедуры у больных вторичным рецидивным, особенно латентным, сифилисом намного снизил частоту выявления бессимптомного сифилитического менингита, и распространенность его в настоящее время неизвестна [3]. На этот счет имеются данные литературы 60—80-х годов прошлого века. Так, Г.В. Робустов, имевший к середине прошлого века громадный материал по нейросифилису, указывал, что при первичном (серопозитивном) сифилисе частота развития бессимптомного менингита составляет 15%, при вторичном сифилисе — от 20 до 40% [4]. В более поздних руководствах суммарные данные различных авторов существенно варьируют: при первичном сифилисе частота бессимптомного менингита составляет 8—31,8%, при вторичном — 20—73,1%, при скрытом раннем — 50—57,5% [5].

Некоторые современные авторы указывают, что без лечения нейросифилис развивается у 4—9%, при неэффективном лечении — у 5% пациентов. Ряд авторов отмечают сифилис нервной системы в том числе у больных, получивших полноценное специфическое лечение [3]. По данным Э.Ш. Тактамышевой (1999), 24% больных нейросифилисом, находившихся под наблюдением, ранее лечились по поводу различных форм сифилиса. Из них 69,2% получали адекватное лечение препаратами пенициллина. Автор объясняет это недиагностированным бессимптомным менингитом, имевшимся уже на ранних стадиях сифилиса [6].

Выявление бессимптомного специфического менингита у больных с ранними формами сифилиса позволяет отнести подобные случаи в разряд более тяжелых, нуждающихся для санирования в более значительных терапевтических усилиях. По данным литературы [7], имелись секционные случаи, когда у пациентов с патологией в ликворе, не имевших при жизни клинических неврологических проявлений, отмечались явления специфической инфильтрации мягкой мозговой оболочки головного и спинного мозга. Это наблюдалось даже при отрицательной РВ в ликворе.

Большое значение имеет выявление случаев неведомого, нелеченного или плохо леченного сифилиса, на базе которых формируются в основном прогрессивный паралич и спинная сухотка [1]. Нейросифилис на фоне неуточненного сифилиса развивается в 45,5% случаев [6].

Если у пациента не был исследован ликвор, то решить, имеется ли у него в отсутствие жалоб поражение нервной системы и установить наличие бессимптомного нейросифилиса невозможно. Соответственно и лечение его будет неадекватным, не обеспечивающим необходимой для санации ликвора концентрации антибиотика.

В прошлом сифилидологи хорошо понимали важность выявления бессимптомного менингита. Представляет интерес проследить, когда же это понимание было утрачено. В «Инструкции по лечению и профилактике сифилиса» (1976) [8] на с. 7 читаем: «Исследование спинномозговой жидкости рекомендуется проводить до лечения обязательно у больных вторичным свежим и рецидивным, ранним и поздним скрытым, третичным, врожденным, серорезистентным сифилисом, в случаях клинического или серологического рецидива (независимо от стадии заболевания, в которой проводилось предыдущее лечение), а также при подозрении на специфическое поражение нервной системы и внутренних органов. Исследование ликвора желательно производить и у больных первичным сифилисом до начала лечения».

В той же «Инструкции» приводится и обоснование необходимости выявления бессимптомного менингита: «Практическая целесообразность выявления его до начала лечения определяется необходимостью повышения дозы антибиотиков на 20% и присоединения пирогенных препаратов».

Небольшой комментарий к этой цитате. Нельзя не согласиться с тем, что выявление бессимптомного менингита должно вести к изменениям в методике лечения, однако простое повышение курсовой дозы на 20% (и почему именно на 20%?) не изменяет того факта, что внутримышечное введение невысоких доз пенициллина (а в те времена разовая доза пенициллина составляла всего 50 тыс ЕД) не обеспечивает санации ликвора. Теперь мы знаем, что для санации ликвора пенициллин нужно вводить в высоких дозах внутривенно, но совершенно утратили желание выявлять бессимптомный сифилитический менингит.

Следующая «Инструкция по лечению и профилактике сифилиса» выпущена в 1988 г. [9]. Вот где дается уже вполне современная (т.е. повторившаяся в последующих инструкциях 1993 и 1999 гг.) рекомендация по проведению ликворологического обследования. Сказано кратко: «Исследование спинномозговой жидкости с диагностической целью проводится пациентам с клиническими симптомами поражения нервной системы, а также при скрытых и поздних формах сифилиса». Вот те 12 лет — между 1976 и 1988 г., когда была потеряна традиция настоятельной необходимости практически при всех формах сифилиса выявлять бессимптомный менингит. Это были годы благополучия с заболеваемостью нейросифилисом, постепенного забвения этой патологии и воцарения успокоенности дерматовенерологов на этот счет. Успокоенности даже и сверх инструкции: действительно, кто же в наше время делает пункции «при скрытых и поздних формах сифилиса»? Не совсем праздным будет и вопрос, а всегда ли делают пункции «пациентам с клиническими симптомами поражения нервной системы»?

Эпидемия 1990—2000-х годов вернула нас к проблеме нейросифилиса и сделала актуальным вопрос о частоте и причинах возникновения нейросифилиса у ранее леченных по поводу сифилиса пациентов.

Цель исследования: на основании изучения анамнеза ранее леченных по поводу сифилиса больных НС установить возможные факторы, предрасполагающие к возникновению НС.

Анализ архивных историй болезни 71 больного НС, зарегистрированного в Московской области в 2007—2008 гг.

За последние 2 года (2007—2008 гг.) в Московской области диагноз «нейросифилис» установлен 71 пациенту. У 23 (в 32,4%) из них в предыдущие годы уже зарегистрированы другие формы сифилиса. Соотношение нелеченных и леченных в прошлом больных, у которых развился нейросифилис, составило 2:1. В 90-е годы, в период эпидемии сифилиса, это соотношение составляло 3:1 [6].

Из указанных 23 проанализированы 22 случая НС, в которых пациенты ранее получили лечение по поводу сифилиса. Один случай не рассматривается, так как больная на протяжении 6 лет уклонялась от лечения по поводу впервые выявленного вторичного сифилиса кожи и слизистых оболочек.

Среди отобранных больных было 13 мужчин и 9 женщин в возрасте от 24 до 56 лет (20—29 лет — 5 мужчин и 2 женщины, 30—39 лет — 2 мужчины и 2 женщины, старше 40 лет — 6 мужчин и 5 женщин).

Первоначально сифилис у этих пациентов был выявлен при различных обстоятельствах: 4 находились в неврологических отделениях, у 3 из них было острое нарушение мозгового кровообращения, у одного — судорожный синдром. Еще один пациент с диагнозом «острое нарушение мозгового кровообращения» находился в реанимации, когда у него были обнаружены положительные серологические реакции на сифилис. В отделениях травматологического профиля были выявлены 3 пациента, терапевтического — один, эндокринологического — один, гинекологического — 2. Специалистами амбулаторной сети были выявлены 2 пациента, причем оба — офтальмологом. При других обстоятельствах (устройство на работу, периодические медицинские осмотры, обратились сами или обстоятельства выявления неизвестны) выявлены 8 пациентов.

В то время у этих пациентов диагностировались преимущественно ранние формы сифилиса. Так, диагноз «скрытый ранний сифилис» был поставлен 13 пациентам, «вторичный сифилис кожи и слизистых оболочек» — 5, «первичный сифилис» — 2. В отдельных случаях, особенно при диагностировании скрытого раннего сифилиса у больных с неврологической симптоматикой в сочетании с положительными серореакциями, можно сомневаться в правильности установления диагноза и подозревать НС. Следует только отметить, что тогда не было проведено ликворологическое исследование и нет оснований что-либо утверждать уверенно. Исключение составляет только один больной 55 лет, которому была проведена спинномозговая пункция, выявлена патология в ликворе (бесцветный, прозрачный, цитоз 2 кл./мм³, белок 0,6 г/л, реакция Нонне—Апельта — отрицательная, реакция Панди — положительная, РВ отрицательная, ИФА (IgM+IgG) положительная, ИФА IgМ отрицательная, РМП положительная ++, РПГА положительная ++), однако ему несмотря ни на что был поставлен диагноз раннего скрытого сифилиса и проведено лечение внутримышечными инъекциями водорастворимого пенициллина (в высоких дозах — по 1 млн ЕД 6 раз в сутки).

У 2 человек, прибывших из других областей Российской Федерации, не удалось уточнить первоначальный диагноз, имелись только анамнестические сведения о перенесенном в прошлом сифилисе; эти пациенты не смогли указать точно лечение, которое они получили (один помнит уколы, другой какие-то таблетки). У обоих больных впоследствии зарегистрирован прогрессивный паралич. Остальные 20 пациентов при установлении у них первоначального диагноза сифилиса получали разнообразное лечение.

Один больной первичным сифилисом лечился экстенциллином, причем у него после лечения наблюдалась стойкая негативация нетрепонемных тестов. Поздний менинговаскулярный сифилис развился через 13 лет после этого лечения. В данном случае нельзя исключить повторного инфицирования. В то же время выше упоминалось, что примерно у 15% больных первичным сифилисом диагностируется бессимптомный менингит, который мог послужить базой для возникновения манифестного нейросифилиса. Другой пациент с первичным сифилисом лечился бициллином-5. У него также наблюдалась стойкая негативация нетрепонемных тестов после лечения, но через 3 года зарегистрирован ранний менинговаскулярный сифилис.

Из 5 больных вторичным сифилисом кожи и слизистых оболочек, получивших лечение бициллином-3, прокаин-пенициллином, экстенциллином, пенициллином внутримышечно и цефтриаксоном, у 2 развился поздний менинговаскулярный сифилис (после бициллина-3, точное количество на курс неизвестно) — через 8 лет и прокаин-пенициллина — 24,0 млн ЕД — через 5 лет) и у 3 выявлен бессимптомный нейросифилис (через 6 лет после лечения пенициллином в курсовой дозе 80 млн ЕД, через 1 год после лечения цефтриаксоном — 20 г, через 3 года после лечения экстенциллином — 7,2 млн ЕД). Среди перечисленных препаратов единственный, который обеспечивает трепонемоцидную концентрацию антибиотика в ликворе при внутримышечном введении не менее 1,0 на инъекцию, — цефтриаксон [10]. Теоретически при использовании этой методики должна была произойти санация ликвора, однако этого не случилось. Правда, у пациента позже был диагностирован не манифестный, а скрытый нейросифилис. Но подобное наблюдение обращает на себя внимание и обусловливает необходимость определенных выводов в отношении тщательности наблюдения больных, леченных цефтриаксоном.

Пациентам с ранним скрытым сифилисом (n=5) было назначено лечение пенициллином внутримышечно. У 4 из них впоследствии развились манифестные формы нейросифилиса — ранний менинговаскулярный у одного через 3 года и поздний менинговаскулярный у 3 через 2, 3 и 4 года соответственно. Скорее всего у этих больных была вовлечена в процесс нервная система, но бессимптомный менингит не был установлен, и внутримышечное лечение пенициллином для них оказалось недостаточным. Еще у одного пациента, лечившегося пенициллином, выявлен бессимптомный нейросифилис. Ликворологическое исследование ему было проведено после 7 лет лечения по поводу замедленной негативации серологических реакций, в процессе которого были проведены 2 курса дополнительного лечения (бициллином-3 и растворимым пенициллином, вводимым внутримышечно). У всех пациентов данной группы в период клинико-серологического контроля наблюдались серорезистентность или замедленная негативации нетрепонемных тестов. Они получили дополнительные курсы лечения прокаин-пенициллином — 24,0 млн ЕД, цефтриаксоном — 20 г, пенициллином внутримышечно 80 млн ЕД.

Еще 3 пациентам c диагнозом «сифилис скрытый ранний» был назначен дюрантный пенициллин — ретарпен или экстенциллин — 7,2 млн ЕД на курс. Через 2, 4 и 6 лет соответственно у них был выявлен бессимптомный нейросифилис. Все они в период клинико-серологического контроля получали по 1—2 курса дополнительного лечения прокаин-пенициллином (24,0 млн ЕД на курс) и цефтриаксоном (20 г на курс) в связи с серорезистентностью или замедленной негативацией нетрепонемных тестов.

Прокаин-пенициллин как первый курс лечения по поводу скрытого раннего сифилиса получили 3 пациента. В процессе наблюдения тенденции к негативации нетрепонемных тестов у них не наблюдалось, несмотря на то, что 2 из них получили дополнительное лечение цефтриаксоном (по 10 и 20 г на курс). Через 1, 2 и 3 года при ликворологическом обследовании у них был выявлен бессимптомный нейросифилис.

У одного пациента не была принята во внимание симптоматика поражения глаз, поставлен диагноз «сифилис скрытый ранний» и назначено лечение цефтриаксоном 14 г на курс. При исследовании ликвора через 2 года обнаружена патология, соответствующая менинговаскулярному сифилису.

Эти случаи подтверждают ранее сделанное замечание по поводу результатов лечения цефтриаксоном в плане санации ликвора.

Одна пациентка с диагнозом «сифилис скрытый ранний» получила лечение доксициклином — на курс 6,3 г. Наблюдалась серорезистентность, дополнительное лечение прокаин-пенициллином (24,0 млн ЕД на курс) не привело к негативации серологических реакций. Через 4 года после обнаружения у нее сифилиса был взят ликвор и выявлен бессимптомный нейросифилис. В этом случае имелась необоснованная замена препарата выбора — пенициллина — на препарат резерва — доксициклин. Считать эту замену необоснованной позволяет перенесенное в дальнейшем без осложнений 20-дневное лечение прокаин-пенициллином.

Таким образом, из 22 выявленных случаев нейросифилиса у лиц, ранее леченных по поводу других форм сифилиса, у 11 диагностирован бессимптомный специфический менингит, у 9 — менинговаскулярный сифилис, у 2 — прогрессивный паралич.

Представляет интерес сопоставление первоначального диагноза и методики лечения с формой нейросифилиса, диагностированной впоследствии (табл. 1).

У 15 пациентов имелись достоверные данные о наличии серорезистентности или замедленной негативации нетрепонемных тестов. У одного из них развилось острое нарушение мозгового кровообращения в период клинико-серологического наблюдения, у остальных в связи с серорезистентностью был исследован ликвор по инициативе венеролога. У 11 пациентов неврологическая симптоматика отсутствовала и, как указано выше, был зарегистрирован бессимптомный менингит, а 3 при дополнительном обследовании был поставлен диагноз «ранний» или «поздний менинговаскулярный сифилис».

В табл. 2

Таким образом, сроки констатации нейросифилиса — как манифестного, так и бессимптомного — охватывают большой временной промежуток — от 1 года до 13 лет после лечения по поводу ранних форм сифилиса. Обращает внимание, что выявление бессимптомного НС, т.е. ликворологическое обследование, в части случаев происходило с запозданием, а это ухудшает перспективы санации ликвора. Поздний бессимптомный нейросифилис, констатируемый через несколько лет после лечения ранней стадии сифилиса, считался предшественником прогрессивного паралича — так называемый предпаралитический нейросифилис [11], что следует учитывать при определении сроков назначении люмбальной пункции, в частности, пациентам с серорезистентностью.

Есть еще одна проблема, возникающая при диагностике нейросифилиса у ранее леченных по поводу сифилиса больных. Это проблема регистрации нейросифилиса. Согласно требованиям современного статистического учета, в случаях установленного в прошлом диагноза ранней формы сифилиса, нейросифилис, диагностированный в дальнейшем, не регистрируется как новое заболевание, и, следовательно, в статистике отсутствует. Это ведет к неполной регистрации нейросифилиса и искаженному представлению о заболеваемости нейросифилисом, поскольку «теряется» около 1/3 больных (в настоящее время соотношение леченных в прошлом и нелеченных больных составляет 1:2).

На основании изучения историй болезни больных нейросифилисом, зарегистрированных в 2007—2008 гг. в Московской области и имевших в анамнезе леченный ранний сифилис, установлено, что нейросифилис, как манифестный, так и бессимптомный, диагностировался в пределах от 1 до 13 лет после первоначального лечения. Нейросифилис развивался преимущественно у пациентов с серорезистентностью и замедленной негативацией серореакций после лечения по поводу различных форм раннего сифилиса, в том числе первичного.

В сравнении с публикациями 10-летней давности изменилось отношение числа больных нейросифилисом, зарегистрированных впервые в жизни, к числу леченных в прошлом — с 3:1 до 2:1. Это свидетельствует об увеличении доли леченных по поводу ранних форм сифилиса пациентов среди больных нейросифилисом, а следовательно, об актуальности обсуждаемых проблем.

Обращает внимание, что диагноз раннего скрытого сифилиса устанавливался у некоторых больных в неврологических стационарах при наличии неврологической симптоматики. Это дает основания усомниться в правильности диагностики раннего скрытого сифилиса.

Нельзя не отметить, что бессимптомный менингит у ряда пациентов выявлялся через 4—10 лет после лечения по поводу раннего сифилиса. Поскольку сроки выявления этой патологии зависят преимущественно от активности врача, а запоздалая терапия (после 3 лет) может не обеспечить санации ликвора, необходимо учесть все изложенное при проведении клинико-серологического контроля пациентов, особенно леченных по поводу скрытого сифилиса и особенно при серорезистентности и замедленной негативации серореакций. Следует своевременно (до истечения 3 лет) принимать адекватные меры по обследованию и лечению таких больных.

В качестве причины развития нейросифилиса у больных, получивших лечение препаратами пенициллина в соответствии со стандартами, можно предполагать наличие не диагностированного ранее бессимптомного менингита. Обращает внимание, что среди этих методик была одна, способная обеспечить трепонемоцидную концентрацию антибиотика в ликворе, а именно применение цефтриаксона. Этим методом лечились 2 пациента по поводу раннего сифилиса и 9 получали цефтриаксон в качестве дополнительной терапии в связи с серорезистентностью. Развитие у них в дальнейшем нейросифилиса свидетельствует, что санации ликвора не произошло и, следовательно, не следует возлагать излишних надежд на цефтриаксон как средство профилактики нейросифилиса. Наши данные служат сигналом о необходимости тщательно контролировать эффективность лечения цефтриаксоном и накапливать по данному вопросу убедительный материал. Это актуально именно сейчас, поскольку цефтриаксон все шире применяется в амбулаторной практике лечения сифилиса. Выбор этого препарата объясняется двумя вполне понятными причинами — отсутствие в аптечной сети прокаин-пенициллина и предпочтение амбулаторного лечения стационарному — как пациентами, так и врачами.

1. Проблема изучения факторов, способствующих возникновению нейросифилиса у пациентов, которые в прошлом получали лечение по поводу ранних форм сифилиса, является актуальной, поскольку доля таких больных велика — каждый третий пациент с нейросифилисом. Необходимо тщательное изучение анамнеза как в отношении лечения, так и клинико-серологического контроля.

2. Для снижения числа случаев развития нейросифилиса у леченых больных необходимо внедрить в практику диагностическое ликворологическое обследование пациентов с ранними формами сифилиса с давностью заболевания 6 мес и больше. Это поможет выявлению бессимптомного менингита, который является базой для развития нейросифилиса, и соответствующей коррекции лечения.

3. При выявлении положительных серологических тестов у больных с неврологической симптоматикой проведение диагностического ликворологического исследования должно стать непременным правилом. Это позволит улучшить качество как диагностики, так и лечения пациентов. В отсутствие ликворологического исследования у таких больных возможен ошибочный диагноз скрытого (как правило, раннего или неуточненного) сифилиса вместо нейросифилиса.

4. Необходимо проводить исследование спинномозговой жидкости всем пациентам с серорезистентностью и замедленной негативацией серореакций не позже чем через 2—3 года после лечения по поводу раннего сифилиса.

5. Следует решить проблему регистрации нейросифилиса у ранее леченных по поводу сифилиса больных, введя эту позицию отдельной строкой в государственной статистической форме №34.