Рост числа больных с различными проявлениями герпетической болезни, обусловливают необходимость разработки эффективных методов профилактики и лечения [1—5]. Выбор стратегии и тактики ведения пациентов [6] зависит от тяжести течения герпесвирусного процесса (частота рецидивов) и степени выраженности иммунодефицита. Все большую актуальность приобретает проблема герпеса генитальной области, поскольку им поражено более 15% населения России, а в 75% случаев отмечаются рецидивы, при этом заболевание носит характер персистирующей инфекции [2, 7—9].

Снижение реактивности клеточного звена иммунитета и системы интерферона способствует хроническому течению герпесвирусной инфекции с возможностью развития рецидивов. Наблюдаемый дисбаланс компонентов иммунной системы приводит к прогрессированию и развитию рецидивирующих форм герпеса [10—13]. Активированные вирусы начинают новый цикл репликации в клетках нервных ганглиев, а затем по чувствительным периферическим нервам достигают зоны будущего поражения, четко проявляя тропизм вируса [14—17].

Для успешного лечения герпетической болезни необходимо использовать комбинации различных лекарственных средств [9]. Максимальный клинический эффект может быть получен при рациональной комплексной терапии лекарственными средствами с различным механизмом действия [8, 13, 17—20].

Нами изучено действие циклоферона по сравнению с рекомбинантным α₂-интерфероном (реальдирон) на репродукцию вируса простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) в культуре клеток Vero. Циклоферон задерживал проявление цитопатогенного действия вируса. Инфекционность вирусного потомства снижалась в большей степени при использовании циклоферона (табл. 1).

Под наблюдением находились 510 больных рецидивирующим генитальным герпесом в возрасте от 20 до 45 лет с жалобами на периодические высыпания в области половых органов с частотой более 5 раз в год. Средний возраст составлял 28,6±0,8 года. Количество больных в группах составило по 170 человек, рандомизация осуществлялась при помощи метода конвертов. В 1-ю группу включены пациенты, получавшие ацикловир; во 2-й группе наблюдались пациенты, пролеченные циклофероном, а больные 3-й группы находились на комбинированной терапии (ацикловир и циклоферон). Рецидивы заболевания отмечались от 5,8±1,1 до 6,5±0,8 раза в год, а средняя продолжительность ремиссии до лечения не превышала 36,5±7,2 дня.

К моменту начала лечения у наблюдаемых больных обострение заболевания подтверждено типичной клинической симптоматикой (табл. 2).

Высыпания отмечались на слизистых оболочках половых органов, везикулярные элементы сохранялись во время предыдущих обострений в среднем до 6—8 дней, а полная эпителизация наступала через 11—21 день.

Диагноз верифицирован методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа. Из отделяемого урогенитального тракта или очага на месте высыпаний в 76,1% случаев был идентифицирован ВПГ 2-го типа (ВПГ-2), в 23,9% ВПГ-1, а в 11,9% случаев и ВПГ-2, и ВПГ-1, т.е. преобладала репликация ВПГ-2 (р≤0,05). Из 510 пациентов принявших участие в исследовании полностью прошли запланированный курс лечения 497, т.е. 2,5% больных выбыли: 5 из них лечились ацикловиром, 4 получали циклоферон, а 4 — циклоферон и ацикловир. Причиной исключения 7 обследуемых (4 лечившихся ацикловиром, 2 — циклофероном и 1 — двумя препаратами) был отказ от дальнейшего обследования по ряду причин бытового характера, в том числе из-за нарушения режима наблюдения.

Срок эпителизации и заживления герпетических элементов составлял 6,5±0,51 дня при использовании комбинированной схемы лечения и 6,4±0,8 дня при использовании стандартной схемы ацикловиром (табл. 3).

Через 6 мес наблюдения (табл. 4)

Следовательно, циклоферон — более эффективное средство, чем ацикловир, для купирования обострения рецидивирующего генитального герпеса, и профилактики рецидивов. Оценивая эффективность циклоферона и возможные исходы заболевания, мы взяли в качестве критерия вероятность наступления клинической ремиссии (R₁) и риск ее отсутствия^[*] (R₂), также проведена оценка относительного риска (ОР), представляющего соотношение абсолютных рисков различных исходов у больных наблюдаемых групп [21]. Важно отметить, что при ОР>1 вероятность наступления клинической ремиссии выше.

Исход заболевания (табл. 5)

Иммунокомпетентные клетки обеспечивают реализацию иммунного ответа. Соотношение абсолютного числа мононуклеарных клеток к гранулоцитам, оцениваемое по клеточным элементам периферической крови пациентов, отражает динамику воспалительного (инфекционного) процесса. Изучена картина периферической крови больных, проведена оценка соотношения мононуклеаров к гранулоцитам, а в качестве дополнительного теста оценки эффективности иммунокорригирующей терапии, рассчитан индекс стимуляции (по М.П. Бакулину) [10, 20, 22]. У не имевших обострения пациентов индекс стимуляции составил 29,2%, а у больных с обострением инфекционного процесса — 15,3%. У пациентов без обострения заболевания, получавших циклоферон, индекс стимуляции составил 25%, а у больных, пролеченных ацикловиром + циклофероном — 33,3%, против 25,8 и 10,5% у больных на фоне комбинированной терапии с обострением инфекционного процесса. Нежелательные реакции на фоне лечения противовирусными препаратами зафиксированы у 2 (1,2%) пациентов, получавших ацикловир, у 2 (1,2%) принимавших циклоферон и 2 (1,2%) лечившихся ацикловиром и циклофероном. Наиболее часто встречались обострения сопутствующей соматической патологии, особенно желудочно-кишечного тракта. Побочных реакций показателей клинического и биохимического анализа крови зарегистрировано не было.

В настоящее время целью терапии генитального герпеса является предотвращение рецидивов заболевания. Совершенствование терапии (применение циклоферона, циклоферона + ацикловира) имеет очевидные преимущества перед использованием только ацикловира, поскольку подавление репликации вируса наблюдалось в 72,3 и 73,5% случаев соответственно при использовании циклоферона и ацикловира + циклоферона. Следовательно, циклоферон является эффективным средством, которое можно использовать не только с целью купирования клинических проявлений, но и с целью профилактики рецидивов.

В связи с тем, что полученные результаты указывают примерно на равную эффективность терапии, мы рассчитали стоимость лечения (табл. 6)

Более приемлемой с экономической точки зрения является та схема (в данном исследовании «циклоферон, таблетки и циклоферон, линимент»), которая характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности [23]. Циклоферон не уступает по фармакотерапевтической эффективности комбинированной терапии и должен быть препаратом выбора в лечении генитального герпеса как частного случая герпетической болезни, поскольку соотношение затраты—эффективность составляет 27,95 у пациентов, получавших терапию циклофероном с ацикловиром, и 12,98 у больных, получавших терапию циклофероном, составив 1:2 [15].

Нами также изучена терапевтическая эффективность 5% линимента циклоферона (лЦКФ) при лечении герпетических поражений кожи и слизистых оболочек. Под наблюдением были 120 больных герпетической инфекцией в возрасте от 18 до 60 лет и 20 здоровых доноров.

Дополнительно к базисной терапии назначали 5% линимент циклоферона больным (1-я группа) в остром периоде (аппликации по 10 мин) 3 раза в день. Длительность курса 10 дней. Больные 2-й группы (группа клинического сравнения) получали местно 5% крем виролекс 3 раза в день 10 дней подряд дополнительно к базовой терапии. В 3-ю группу вошли пациенты, которые получали только базисную терапию — БТ (клинический контроль) — поливитамины, нестероидные противовоспалительные средства (при выраженной экссудативной реакции), симптоматические средства.

Клиническая эффективность местного применения линимента циклоферона и виролекса сопоставима (табл. 7),

По данным анализа эффективности местного применения 5% линимента циклоферона, длительность везикуляции сократилась у 88% больных, что на 65% больше данного показателя при лечении препаратами для БТ. Эпителизация элементов сыпи произошла быстрее у 84% больных пролеченных линиментом циклоферона (на 30% больше, чем на фоне БТ). После терапии линиментом число пациентов, у которых продолжительность ремиссии увеличилась (в 2—2,5 раза и более), было в 5 раз больше, чем при лечении базовыми препаратами (76 и 15% соответственно).

Нами использован 5% линимент циклоферона и при лечении опоясывающего герпеса. Местная терапия 5% линиментом циклоферона сопровождалась укорочением лихорадочного периода и общеинфекционного синдрома, а также более коротким периодом везикуляции и эпителизации по сравнению с таковыми на фоне БТ. Реже развивались осложнения в виде эрозий и мокнутий, что снижало вероятность присоединения вторичных микробных суперинфекций кожи (табл. 8).

Известно, что клиническая картина герпеса характеризуется выраженным болевым синдромом, нередко жгучими болями с развитием синдрома постзостерной невралгии (ПЗН) [2, 7, 16, 17, 24, 25].

Использование комбинаций противовирусных препаратов, имеющих различную химическую структуру и принципиально различный механизм действия, может приводить к усилению антивирусного эффекта аддитивного или синергидного характера. Активная выработка эндогенного интерферона — залог устойчивости организма к возникновению заболеваний и к быстрой локализации очага инфекции [4, 11, 18, 19, 26, 27].

Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна—Барр (ЭБВИ), впервые под названием «идиопатическое воспаление шейных желез», описана в 1885 г. русским педиатром Н.Ф. Филатовым, а вирус Эпштейна—Барр (ВЭБ) впервые обнаружили в 1964 г. канадские ученые M. Epstein, B. Achong, Y. Barr в культуре лимфобластов от больных лимфомой Беркитта. Вирус классифицирован как герпесвирус 4-го типа. Вызывает инфекционный мононуклеоз и злокачественную лимфому Беркитта, а также злокачественную носоглоточную карциному [2, 7, 9].

Под нашим наблюдением находились дети в возрасте младше 15 лет, из них младше 1 года — 1 ребенок, от 1 года до 3 лет — 19 детей, от 4 до 7 лет — 16 и старше 7 лет — 4. Среди клинических симптомов заболевания у 100% больных встречались интоксикация в виде слабости, снижения аппетита, недомогания, вялости или раздражительности; полилимфоаденопатия; изменения в носоглотке (заложенность носа, «храпящее дыхание»), изменения в ротоглотке (гиперемия зева, «зернистость» задней стенки глотки, налеты на миндалинах); увеличение печени. Увеличение селезенки было диагностировано у 57% больных. В 47% случаев заболевание сопровождалось пятнисто-папулезной сыпью (что можно объяснить назначением антибактериальной терапии на амбулаторных этапах лечения или нарушением режима питания больного ребенка). В общем анализе крови типичные для данного заболевания изменения в виде умеренного лейкоцитоза до 15—22·109/л со значительным преобладанием лимфоцитов отмечены в большинстве случаев. Наличие атипичных мононуклеаров выявлено только у 36% детей.

Дети, включенные в основную группу, в возрасте от 1 года 2 мес до 14 лет (средний возраст больных 6±1,3 года), в комплексной терапии получали циклоферон. Дети младше 4 лет в виде внутримышечных инъекций из расчета 10 мг/кг массы на введение 1 раз в сутки, дети старше 4 лет — препарат в таблетках. Кроме того, с момента поступления в стационар и до окончания ангинозного периода налеты на миндалинах обрабатывали 5% линиментом циклоферона 2—3 раза в сутки. Группа сравнения, в которую вошли 22 ребенка, получала общепринятую терапию без назначения циклоферона.

В наблюдаемой группе детей лишь у 35% была диагностирована моноинфекция. У 32,5% детей клиническая картина мононуклеоза вызвана одновременно двумя инфекционными процессами, находящимися в активной фазе. Первичная ЭБВИ в сочетании с первичной цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ) диагностирована у 12,5% больных. У 5% детей установлена первичная ЭБВИ в сочетании с первичной инфекцией, вызванной ВПГ-1. У 3% больных на фоне первичной ЭБВИ имелась реактивация ЦМВИ и у 5% пациентов отмечалась сочетанная реактивация ЭБВИ и ЦМВИ. Лишь у одного пациента выявлено сочетание острой хламидийной и первичной ВПГ-2-инфекции. У 10% обследованных выявлено сочетание 3 этиологических факторов в активной фазе соответствующего инфекционного процесса. У 8% больных отмечены острая ЦМВИ и острый токсоплазмоз на фоне реактивации ЭБВИ и у одного ребенка инфекционный мононуклеоз протекал на фоне первичных ЦМВИ, ВПГ-2-инфекции и реактивации ЭБВИ. В 7,5% случаев отмечена активная фаза сразу 4 инфекций, в роли этиологических факторов одновременно выступили ВЭБ, ЦМВ, токсоплазма и ВПГ-1, причем все возбудители инфицировали организм первично. Кроме того, зарегистрированы первичная ВЭБ-, ЦМВ- и токсоплазменная инфекции на фоне реактивации хламидийной инфекции. Наконец, в 3% случаев имелась реактивация ЭБВИ и ЦМВИ в сочетании с острыми инфекциями, вызванными ВПГ-1 и токсоплазмой.

Циклоферон приводит к повышению уровня цитотоксических Т-клеток, активно участвующих в патогенезе вирусных инфекций, разрушая инфицированные вирусом клеточные структуры. В результате реализуется более быстрое прекращение активной репликации вируса и, соответственно, прекращение вирусемии. Необходимо отметить, что у больных, не получавших циклоферон (группа сравнения), возникла необходимость в антибиотикотерапии для купирования ангинозного процесса в 61,5% случаев, тогда как пациентам основной группы антибиотики назначались в 12,5% (р<0,01). В процессе лечения не было выявлено побочных действий циклоферона у наблюдавшихся пациентов.

М.Н. Папуашвили изучены безопасность и эффективность циклоферона у 62 больных, страдающих папилломавирусной инфекцией генитальной области, вызванной вирусом папилломы человека 6-го (ВПЧ-6) или 11-го (ВПЧ-11) типа, и 60 больных с герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ-1 или ВПГ-2. В зависимости от лечения пациенты в группах были распределены на основную подгруппу (лечение циклофероном) и подгруппу сравнения (без лечения циклофероном). Циклоферон при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ-6 или ВПЧ-11 типа и ВПГ-1 или ВПГ-2, после удаления кондилом на фоне специфической противогерпетической терапии ацикловиром проявлял вирусэлиминирующий и противорецидивный эффекты, выраженность которых зависела от варианта течения инфекции. После лечения больных с впервые выявленной и рецидивирующей формами папилломавирусной инфекции циклофероном частота рецидивов была в 2 и 2,1 раза меньше, а продолжительность межрецидивного периода — в 3,2 и 3,5 раза больше, чем у пациентов группы сравнения [20, 28].

Анализ результатов лечения 80 женщин в возрасте от 17 до 56 лет с папилломавирусной инфекцией половых органов позволили выявить, что для оптимизации терапии женщин с генитальной папилломавирусной инфекцией, вызванной ВПЧ-6 или ВПЧ-11, целесообразно проведение терапии, включающей одновременное применение циклоферона и генферона, на фоне местной деструктивной терапии кондилом.

Таким образом, циклоферон является препаратом выбора в терапии различных клинических проявлений герпетической болезни, хорошо сочетается с противогерпетическими препаратами, обеспечивая наступление ремиссии и снижение частоты рецидивов, увеличивая межрецидивный период.