В практике современного дерматолога топические кортикостероиды занимают особое место. С их помощью удается быстро справиться с симптомами воспаления при многих дерматозах. Большинство врачей не представляют свою ежедневную практику без этих лекарственных средств, история появления которых насчитывает лишь несколько десятилетий. Правда, вспоминая начало кортикостероидной эры в медицине, нельзя не упомянуть, что в прошлом году исполнилось 155 лет с тех пор, как T. Addison (1855) описал клиническую картину поражения надпочечников, обратив пристальное внимание физиологов на корковый слой этого органа. Всего через год (в 1856 г.) Ch.-E. Brown-Sequard установил, что после удаления обоих надпочечников подопытные животные быстро погибают «при явлениях прогрессирующей слабости, затруднения дыхания и общего паралича». Введение вытяжки надпочечных желез вызывало у животных значительное повышение артериального давления, сокращение сосудов и увеличение продолжительности сокращения скелетных мышц. К 1891 г. относятся первые попытки лечения болезни Аддисона вытяжкой из надпочечников животных. Выделение и синтез самих гормонов надпочечников состоялись уже в ХХ веке. Первым в чистом виде в 1901 г. был выделен адреналин, однако сами кортикостероидные гормоны были выделены и синтезированы через несколько десятилетий. В 1929 г. американский ревматолог Ph. Hench наблюдал ремиссию ревматоидного артрита во время желтухи, а в 1930 г. отметил тот же эффект у женщин с артритом во время беременности. Эти наблюдения позволили Ph. Hench предположить, что во время беременности и при желтухе вырабатывается противовоспалительное вещество, получившее название «субстанция X». В дальнейшем было доказано, что «субстанция X» накапливается в организме во время желтухи, так как пораженная печень не способна вывести ее из организма. В 1948 г. биохимиком E. Kendall и доктором L. Sarett из желчи был выделен 17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон, названный субстанцией Е. После введения этой субстанции больной ревматоидным артритом был получен положительный эффект. С этого момента произошел несомненный прорыв в терапии многих заболеваний, в том числе считавшихся ранее неизлечимыми. В 1950 г. Ph. Hench и E. Kendall получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов».

«Революция» в дерматологии произошла в 1952 г., когда впервые был применен гидрокортизон для лечения дерматитов, что явилось переломным моментом в терапии воспалительных заболеваний кожи (рис. 1).

В 60-е годы XX века отечественные ученые В.А. Рахманов, Н.С. Смелов, А.А. Студницин отмечали положительный эффект гидрокортизоновой мази при лечении экземы, нейродермита, дерматитов. С тех пор прошло почти 50 лет, и топические стероиды все эти годы сохраняют свои лидирующие позиции в терапии наиболее распространенных дерматозов. Это обусловлено тем, что топические стероиды обладают следующими фармакодинамическими эффектами:

— противовоспалительным;

— иммуносупрессивным;

— сосудосуживающим;

— антипролиферативным;

— противозудным.

Механизм действия топических стероидов связан с гипосенибилизацией рецепторов клеток кожи к гистамину и серотонину, блокадой гистаминазы А2, повышением активности гиалуронидазы, что вызывает уменьшение проницаемости сосудистой стенки, экссудации, зуда, а также с нормализацией тонуса сосудов, стабилизацией клеточных мембран. Противовоспалительный эффект топических стероидов обусловлен ингибирующим влиянием на фосфолипазу А2, необходимую для синтеза арахидоновой кислоты. Этот механизм ингибирования приводит к подавлению образования медиаторов воспаления (простагландинов, лейкотриенов, интерлейкинов, компонентов комплемента и др.). Происходит снижение выброса лизосомальных ферментов. Топические стероиды вызывают торможение миграции лимфоцитов, макрофагов, задержку пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, уменьшение числа клеток Лангерганса и тучных клеток. Все это обеспечивает клинический эффект топических кортикостероидов.

В первые годы использования топических препаратов гидрокортизона было отмечено, что они хорошо переносились больными, однако их эффективность при псориазе и других дерматозах была невысокой. Следующим шагом было добавление двойной связи в молекулу стероида. Так появился преднизолон, ставший в 4 раза активнее гидрококортизона (рис. 2).

С целью увеличения противовоспалительной активности еще в 50-е годы было предложено включить в молекулу кортикостероида один или два атома галогенов (фтора или хлора). Наступил новый этап в истории создания стероидов — появление галогенизированных препаратов (рис. 3).

Введение галогена в молекулу кортикостероида увеличило его противовоспалительную активность. При наличии галогена происходило замедление метаболизма стероида, т. е. препарат дольше существовал в активной форме, а также затруднялось связывание препарата с транскортином крови, что приводило к удлинению срока нахождения биологически активной фракции препарата в крови. Следовательно, риск возникновения побочных эффектов, как местных, так и системных, у галогенизированных препаратов был выше. Установлена корреляция между клинической эффективностью и выраженностью побочных эффектов, особенно при длительном и/или регулярном применении галогенизированных препаратов, в первую очередь при хронических аллергодерматозах. Возникали многообразные нежелательные реакции: локальная атрофия кожи и подкожной жировой клетчатки, гипертрихоз, гипо- и гиперпигментация кожи, снижение эластичности, телеангиэктазии, стрии, дисхромии, стероидные акне, розацеаподобные высыпания, периоральный дерматит. Все эти явления породили настороженное отношение к топическим кортикостероидам не только у пациентов, но и у многих врачей. Появилась гормонофобия, с которой специалистам приходится бороться до сих пор. Особенно выраженными осложнения были при использовании препаратов на лице.

Параллельно работам над активностью молекулы шли исследования путей облегчения проникновения препаратов в кожу для более быстрого начала действия. Была доказана взаимосвязь скорости наступления противовоспалительного эффекта с липофильностью стероида. Последняя не повышала безопасность глюкокортикоида, но гарантировала повышенное сродство к коже и обеспечивалась включением в стероидное кольцо углеводородных цепочек — пропионата, валерата, бутирата и др.

История создания топических стероидов подошла к естественному этапу — необходимости появления сильных и в то же время безопасных средств, что было достигнуто замещением атомов галогенов на углеводороды. Таким образом, сохранялась высокая противовоспалительная активность кортикостероида при значительном снижении рисков нежелательных явлений.

В 1990 г. был создан препарат последнего поколения — метилпреднизолона ацепонат (Адвантан), отвечавший всем современным требованиям. Молекула этого средства имеет метильную группу в положении С6, что обусловливает ее высокую активность. Отсутствие фтора и хлора в положениях С6, С9 или С12, типичных для большинства сильных топических стероидов, позволяет минимизировать местные и системные побочные эффекты.

Двойная этерификация (в положениях С17 и С21) обеспечивает оптимальную липофильность молекулы, быстрое проникновение через эпидермис и высокую концентрацию в дерме. Это свойство принципиально отличает высокоактивный метилпреднизолона ацепонат от своего слабоактивного предшественника метилпреднизолона.

Метилпреднизолона ацепонат обладает особой фармакокинетикой: он активен прицельно в очаге поражения и не влияет на здоровую кожу. За счет лизосомальных ферментов воспаления происходит превращение метилпреднизолона ацепоната в метилпреднизолона пропионат, активность которого в 2,5 раза выше. За 20 лет прошедшие с начала использования данного препарата, накоплен значительный клинический опыт. С момента выпуска на рынок более 50 млн пациентов получили эффект от лечения метилпреднизолона ацепонатом (Адвантаном). В разных исследованиях произведена оценка эффективности и безопасности более чем у 15 тыс. взрослых и детей.

Современные требования к топическим стероидам остаются прежними: они должны обладать высокой эффективностью, доказанной в исследованиях, отвечающих стандартам доказательной медицины (многоцентровые рандомизированные клинические исследования, соответствующие стандартам GCP); иметь разнообразные лекарственные формы для местного применения, необходимые для достижения эффекта на разных стадиях воспалительного процесса и на любом участке кожи; быть безопасными (низкая всасываемость, минимум побочных эффектов, использование в любом возрасте, возможность длительного использования); быть удобными в применении (нанесение 1 раз в сутки, отсутствие запаха, жирного блеска, не пачкать одежду).

Всеми перечисленными свойствами обладает метилпреднизолона ацепонат (рис. 4).

Во-первых, эффективность метилпреднизолона ацепоната была подтверждена во многих российских и зарубежных исследованиях. Так, E. Haneke в многоцентровом двойном слепом исследовании на примере пациентов с атопическим дерматитом (АтД), получавших метилпреднизолона ацепонат, доказал его высокую эффективность, сходную с таковой бетаметазона валерата (табл. 1).

Одновременно была доказана безопасность метилпреднизолона ацепоната у больных, как АтД, так и экземой (табл. 2).

Благодаря 4 лекарственным формам (эмульсия, крем, мазь, жирная мазь), метилпреднизолона ацепонат обеспечивает быстрое устранение воспалительных симптомов разного характера.

Во-вторых, при наружном применении метилпреднизолона ацепоната его системное действие выражено минимально. R. Zaumseil, H. Fuhrman и соавт. показали, что после нанесения значительного количества метилпреднизолона ацепоната (40 г/сут) на обширные поверхности кожи не отмечалось нарушений функций надпочечников: уровень кортизола в плазме крови и его циркадный ритм оставались в пределах нормы (рис. 5).

Метилпреднизолона ацепонат показан взрослым и детям в возрасте от 4 мес при АтД, нейродермите, экземе, простом и аллергическом дерматите. Важно отметить, что широкие возрастные рамки, как и возможная площадь нанесения (до 60% поверхности тела) и длительность непрерывного лечения (до 12 нед у взрослых, до 4 нед у детей; до 2 нед для эмульсии), четко указаны в инструкции по применению и не вызывают вопросов и двойных трактовок.

В-третьих, за счет высокой липофильности метилпреднизолона ацепоната создается депо в эпидермисе, что позволяет использовать препарат всего 1 раз в сутки, тем самым существенно уменьшая затраты на лечение по сравнению с большинством стероидов, показанных 2—3 раза в сутки.

История возникновения и развития кортикостероидной терапии показывает путь, пройденный фармакологией от создания первых топических кортикостероидных лекарственных средств до синтеза топических стероидов с оптимальным сочетанием основных свойств.