Аутоиммунная пузырчатка относится к группе опасных для жизни аутоиммунных буллезных дерматозов, основным механизмом развития которых является потеря связи (адгезии) между кератиноцитами (акантолиз) с последующим образованием внутриэпидермальных пузырей [1, 2]. Разрыв связей между клетками эпидермиса возникает в результате воздействия аутоантител, специфичных к антигенам межклеточной субстанции (белки десмосомального аппарата, молекулы адгезии) многослойного плоского эпителия (кожа, слизистая оболочка полости рта, пищевод и другие органы) [3, 4]. Они обладают тканевой специфичностью и относятся к классу IgG. Антитела не реагируют ни с одним из антигенов тканей других органов, кроме антигенов межклеточной субстанции эпителия телец Гассаля тимуса и животных [5, 6].

В настоящее время сформулированы четкие критерии, определяющие аутоиммунную природу данного заболевания: 1) наличие антигена и специфических антител к нему; 2) экспериментальное воспроизведение болезни на животных и появление идентичных кожных поражений у новорожденных от матери, страдающей аутоиммунной пузырчаткой (речь идет о трансплацентарной передаче циркулирующих аутоантител); 3) существование особого активного генетического участка [7, 8]. Обнаружение на популяционном уровне сочетания пузырчатки с особым HLA (HLA-DQ и HLA-DR4) гаплотипом подтверждает генетическую предрасположенность организма к этому заболеванию [9, 10]. Однако многолетний научно-клинический опыт свидетельствует о том, что для возникновения и дальнейшего развития большинства аутоиммунных заболеваний, включая аутоиммунную пузырчатку, не всегда бывает достаточно иметь основные указанные характеристики. Так, заболевание не развивается у родственников больных с аутоиммунной пузырчаткой, у которых выявлено носительство гаплотипов HLA-DR4/DQ8 и DR14/DQ5, проявляющих себя выработкой низких титров десмоглеин 3-специфических аутоантител, характерных для вульгарной пузырчатки [11]. Это свидетельствует о наличии иммунологических барьеров, препятствующих развитию столь угрожающего для жизни иммунопатологического процесса. Вопрос о том, какие факторы способствуют ослаблению или разрушению этого барьера, остается загадкой для исследователей, занимающихся данной патологией.

Цель исследования — изучение влияния дополнительных патогенетических факторов на развитие аутоиммунной пузырчатки.

Нами обследованы 57 больных аутоиммунной пузырчаткой в возрасте 25—84 лет (средний возраст 58,8±7,6 года). Среди больных аутоиммунной пузырчаткой были 20 мужчин и 37 женщин, из них 13 мужчин и 31 женщина страдали вульгарной пузырчаткой, 5 мужчин и 3 женщины — себорейной, по 1 мужчине и 1 женщине — листовидной и вегетирующей, 1 женщина — герпетиформной пузырчаткой (рис. 1).

По частоте встречаемости вульгарная пузырчатка преобладает у обоих полов, но чаще диагностируется у женщин (соотношение 2,4:1; см. рис. 1, в). Cеборейная пузырчатка является второй по частоте встречаемости формой аутоиммунной пузырчатки у обоих полов, но чаще она диагностируется у мужчин (соотношение 1,7:1). У обоих полов одинаково часто встречаются как вегетирующая, так и листовидная форма пузырчатки (соотношение каждой формы 1:1). Лишь герпетиформная пузырчатка в нашем исследовании диагностировалась только у женщин.

Диагноз каждого пациента был подтвержден методами меченых антител (прямой и непрямой методы иммунофлюоресценции). В сыворотке крови и клинически интактных участках кожи больных выявлены циркулирующие аутоантитела и фиксированный IgG в межклеточной субстанции эпидермиса соответственно (рис. 2).

Более века назад И.И. Мечниковым (1901 г.) было высказано предположение о том, что основная биологическая функция иммунной системы заключается в «обеспечении и поддержании состояния гармонии организма в условиях постоянного давления среды», т.е. в поддержании общего гомеостаза. В дальнейшем стало понятно, что в осуществлении гомеостатической роли иммунной системы одной из главных функций является защита организма от продуктов распада клеток. Ключевая роль в этом механизме принадлежит естественным аутоантителам и аутореактивным Т-лимфоцитам. У всех людей в малых количествах присутствуют нормальные антитела, реагирующие с ДНК, компонентами цитоскелета, миелином, сывороточным альбумином, тиреоглобулином, коллагеном, с компонентами клеток сердца, почек, эритроцитами, фибробластами. Синтез этих аутоантител программируется еще во внутриутробном периоде, а с возрастом их титр увеличивается [12, 13]. Однако присутствия аутоантител или аутоспецифических клеток недостаточно для развития аутоиммунного процесса. Введение нормальным животным аутологичных белков, а также повреждения тканей, сопровождающиеся выходом аутоантигенов в циркуляцию, не служат пусковым событием для развития аутоиммунной патологии. Однако разрушение у мышей некоторых генов (например, гена трансформирующего фактора роста β) приводит к формированию аутоиммунной патологии без каких-либо процедур типа искусственной аутоиммунизации. Таким образом, в развитии аутоиммунных процессов важную роль должны играть регуляторные нарушения в иммунной системе [7]. Но даже при наличии регуляторных нарушений аутореактивные клетки могут находиться в состоянии иммунологической толерантности, а срыв этого состояния приводит к запуску аутоиммунного процесса [14]. Чаще всего манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором.

При аутоиммунных заболеваниях, в частности аутоиммунной пузырчатке, к таким факторам могут относиться психоэмоциональные стрессы, лекарственные препараты, продукты питания, разные вирусы и инфекции, солнечная инсоляция и гормональные нарушения [15—18].

Интересно наблюдение о состоянии иммунной системы при стрессовых воздействиях (внутренних и внешних), нарушающих гомеостатическое равновесие в организме. В ответ на стрессовые ситуации организм включает ряд защитных механизмов с выбросом гормонов и нейромедиаторов. При этом индукторами стресса могут быть разные факторы, например боль, изменение температуры тела, шум, психологические раздражители, такие как страх, тревожность. На антигены поврежденных структур, участвующих в стрессе, вырабатываются короткоживущие антитела, которые выполняют функцию «ассенизаторов». Постоянные и/или часто повторяющиеся стрессы вызывают более длительное пребывание этих антител в организме человека, способствуя нарушению гомеостатических реакций [19, 20]. Последнее может способствовать развитию аутоиммунной патологии, опухолей, склерозу [21].

При тщательном сборе анамнеза у находившихся под нашим наблюдением 57 больных выявлено, что во всех случаях (100%) возникновению и обострению пузырчатки, независимо от клинических форм ее проявления, предшествовали стрессовые ситуации. В большинстве случаев пациенты указывали одновременно и на другие факторы, способствующие развитию заболевания. Основные провоцирующие факторы при развитии разных форм аутоиммунной пузырчатки представлены на рис. 3.

Роль лекарственных препаратов в развитии аутоиммунной пузырчатки известна давно [22]. Чаще всего заболевание развивается после приема препаратов группы тиола (Д-пеницилламин, каптоприл, пиритол) и антибиотиков группы β-лактамов (цефалоспорины, пенициллин) [23, 24]. Также описаны случаи возникновения аутоиммунной пузырчатки после приема производных пиразолона (аминопирин, норамидопирин), аценокумарола, иммуномодуляторов, изотретиноина, ацетилсалицилата [16, 25]. В нашем исследовании 18 (51%) больных вульгарной пузырчаткой, 3 (43%) — себорейной пузырчаткой и по одному больному вегетирующей и герпетиформной пузырчаткой указывали на длительный (в течение 2—10 лет) прием гипотензивных или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При этом 16 (35,5%) больных вульгарной пузырчаткой, 2 (28,6%) — себорейной и по одному вегетирующей и герпетиформной пузырчаткой принимали гипотензивные препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — энап, эналаприл, моноприл, каптоприл, диротон. Другие больные аутоиммунной пузырчатков (2 вульгарной формой — 4,4%; 1 больной себорейной — 14,2%) принимали гипотензивные препараты группы β-адреноблокаторов (конкор, эгилок). На рис. 5

После приема лекарственных препаратов развитие пузырчатки может происходить двумя путями [4]. Первый путь — аутоиммунный, при котором индуктор (медикамент) способен изменять молекулы поверхности кератиноцитов, что приводит к образованию измененных, денатурированных неоантигенов, способствующих формированию аутоантител и началу аутоиммунизации, которая обусловлена наличием слабого генетического участка, или нарушением механизмов регуляции иммунитета по типу ослабления супрессивной функции. Это приводит к активации Т-хелперов, способствующих формированию аутоантител к антигенам кератиноцитов. Такая активация Т-хелперов при одновременном подавлении активности Т-супрессоров обеспечивает нарушение гомеостаза в организме и развитию аутоиммунных процессов [4, 26, 27]. Второй механизм развития пузырчатки — это способность индуктора непосредственно воздействовать на молекулы адгезии, разрушая ее. В этом случае акантолиз возникает без вмешательства аутоантител, появление которых в крови является уже следствием повреждения ткани. Речь идет о токсическом или биохимическом пути развития, связанном со свойством соединений, имеющих сульфгидрильные группы, вызывать акантолиз [4, 28]. Отмечено, что при возникновении пузырчатки биохимическим путем после отмены медикамента возможно полное выздоровление [29, 30].

Помимо лекарственных препаратов, тиоловая группа может также встречаться в некоторых продуктах питания [31]. В исследованиях in vitro показано, что входящие в состав чеснока химические вещества — аллилмеркаптан, аллилметилсульфид, аллилсульфид — способны вызвать акантолиз [32]. Эти данные подтверждают и сами пациенты, которые указывают на злоупотребление чесноком и луком [33, 34]. В нашем случае пациент узбекской национальности принимал острую пищу в неограниченном количестве. Тиоловая группа также встречается в горчице, хрене, брокколи, цветной капусте [31].

На индукцию пузырчатки указывают и пищевые продукты, содержащие группу фенольных соединений — танины. К таким продуктам относятся маниока, манго, гуарана, орех кола, черный грецкий орех, малина, вишня, клюква, розмарин, ванилин, кофе, корни имбиря, женьшеня, чай, мате, разные специи (кориандр, тмин, черный перец, чеснок) [33].

Еще одним триггерным фактором при возникновении аутоиммунной пузырчатки, возможно, является алкоголь. Нами отмечено, что 1 (2%) больной с вульгарной формой аутоиммунной пузырчатки и 1 (14%) больной с себорейной пузырчаткой до начала заболевания более 10 лет злоупотребляли алкоголем. При этом больной, страдающий вульгарной пузырчаткой, отмечал обострение заболевания после каждого случая употребления алкоголя (1 раз в 2 нед). Больной, страдающий себорейной пузырчаткой, достиг полной клинической ремиссии с полной отменой поддерживающей дозы глюкокортикостероида через 2 года после полного прекращения употребления алкоголя.

В работах ряда авторов [22] указывается на роль химических веществ, в том числе пестицидов и разных материалов для работы в саду, в патогенезе аутоиммунной пузырчатки. Существует несколько механизмов, которые могли бы объяснить, какую роль химические вещества играют в патогенезе пузырчатки. Многие из них могут вызвать прямое токсическое действие на десмосомы, в то время как другие активизируют иммунную систему, особенно T-хелперы с производством многих цитокинов, что вызывает усиленную выработку аутоантител [35]. Выдвинута гипотеза о том, что рецептор ацетилхолина, поверхностный белок и молекулы, измененные разными пестицидами, также являются мишенью для антител пузырчатки [36].

При сборе анамнеза наблюдаемых нами пациентов на контакт с разными химическими веществами обращали внимание 7 (20%) больных с вульгарной пузырчаткой. При этом один пациент имел контакт с техническими маслами и цементом в течение 2 лет, другой больной, работая на производстве с гальваническими веществами, имел контакт с парами бензина в течение 3 мес. Одна больная в течение 20 лет на производстве имела контакт с парами ртути, сероуглерода. Трое больных в течение 2—5 лет имели контакт с удобрениями, 2 других — с разными кислотами и парами кислот на протяжении 5 и 29 лет соответственно. Один (50%) больной с вегетирующей формой пузырчатки, работая более 10 лет на вредном производстве, имел контакт с солями тяжелых металлов. Один (14%) больной с себорейной пузырчаткой, работая около 7 лет укладчиком асфальта, имел контакт с битумом.

Один из известных триггерных факторов при пузырчатке — воздействие ультрафиолета [37, 38]. По данным ряда авторов [38], до начала заболевания около 40% больных пузырчаткой непрерывно подвергались воздействию ультрафиолета не менее 5 лет. Из пациентов, находившихся под нашим наблюдением, длительной и частой солнечной инсоляции были подвержены 15 (43%) больных вульгарной пузырчаткой, 6 (85%) — себорейной и 1 (50%) — листовидной. Из них 7 (47%) человек с вульгарной пузырчаткой и один (17%) с себорейной проживали в южных областях (Казахстан, Крым) и жарких странах (Азербайджан, Узбекистан) от 6 до 50 лет, остальные в течение 5—15 лет ежегодно 1—3 раза в год отдыхали на южных побережьях. При этом больные не всегда пользовались солнцезащитными кремами или использовали крема с низкой степенью защиты.

Появление циркулирующих антител, направленных против антигенов эпидермиса, в том числе антигенов десмосомального аппарата, является обычным явлением после ожогов, однако не сопровождает буллезную манифестацию, подобную буллезным дерматозам. Тем не менее химический и тепловой факторы часто являются провоцирующими заболевание и иммуногенными стимуляторами, способными вызвать гуморальную реакцию [39], в том числе появление истинных антител пузырчатки и клинические проявления заболевания.

Одним из патофизиологических механизмов, кроме связывания аутоантител, которые способствуют развитию акантолиза и образованию пузырей, является активация протеаз, особенно урокиназного активатора плазминогена (urokinase-type plasminogen activator — uPA) [40]. Известно, что облучение ультрафиолетом В способствует экспрессии двух компонентов протеолитической системы uPA и рецептора урокиназного активатора плазминогена (urokinase-type plasminogen activator receptor — uPAR) в эпидермальных кератиноцитах. Это мнение подтверждается данными, полученными с помощью иммуногистохимических методов исследования: выявлена экспрессия uPA и uPAR в эпидермисе с акантолизом у пациентов с вульгарной пузырчаткой и отсутствие их в эпидермисе здоровых лиц [41]. Также нами отмечено, что 2 (4%) больных с вульгарной пузырчаткой указывали на воздействие ионизирующего облучения, один из них являлся ликвидатором аварии на Чернобыльской атомной электростанции, у другого больного отмечено прогрессирование патологического процесса после 4-го сеанса близкофокусной рентгенотерапии по поводу длительно незаживающего эрозивного дефекта на коже височной области, ранее ошибочно расцененного как проявление базально-клеточного рака кожи.

Одним из провоцирующих развитие аутоиммунных заболеваний фактором могут быть вирусные инфекции. В ответ на воздействие разных вирусов и бактерий в организме вырабатывается большое количество нейромедиаторов и антител, что может нарушать гомеостатическое равновесие в организме и вызывать развитие аутоиммунной патологии [42—44]. В нашем исследовании 6 (13%) больных с вульгарной формой аутоиммунной пузырчатки связывают начало заболевания с простудными заболеваниями (острые респираторные заболевания и острые вирусные инфекции), при этом 3 (50%) из этих 6 больных по поводу простудного заболевания в течение 1 нед принимали салицилаты (парацетамол, аспирин). Кроме того, 2 (4%) больных с вульгарной пузырчаткой и 1 больная с герпетиформной пузырчаткой в анамнезе указывали на наличие герпетической инфекции. При этом у пациентки с герпетиформной пузырчаткой, страдающей лабиальным герпесом более 40 лет и частыми его рецидивами (до 4 раз в год), началу заболевания предшествовало очередное обострение герпетической инфекции с имитацией клинической картины многоформной экссудативной эритемы. У 1 (2%) больной вульгарной пузырчаткой из двух в процессе обследования в сыворотке крови наряду с вирусом герпеса 1-го типа обнаружен и вирус папилломы человека.

Еще в 1974 г. L. Krain [22] впервые обратил внимание на манифестацию пузырчатки после перенесенной инфекции вирусом простого герпеса. Описаны случаи возникновения и/или обострения болезни после перенесенной инфекции вирусом герпеса Зостер, цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна—Барр [45—47]. Известно, что герпесвирусная инфекция может вызывать разрушение тканей путем нарушения регуляции и увеличения продукции гуморального и клеточного ответов, что может привести к развитию пузырчатки или повысить презентацию антигенов у генетически предрасположенных людей [42, 48]. Интерферон-γ, продуцируемый вирусными Т-клетками, индуцирует выработку HLA II на клеточных мембранах кератиноцитов, формируя иммунологически активный структурный сайт антигена пузырчатки. В случае хронической вирусной инфекции или ее реактивации происходит цитокиновое «переключение» Th1→Th2 и производятся интерлейкины 4 и 10, что в дальнейшем стимулирует ответ антител. Таким образом, активируется аутоиммунный каскад, и посредством цитотоксических эффектов и патогенных аутоантител может индуцироваться появление пузырчатки [42].

Многие исследователи указывают на роль гормональных нарушений при развитии аутоиммунной пузырчатки. По данным литературы [15], заболевание часто развивается у женщин в период менопаузы, реже во время беременности, т.е. в периоды гормональных перестроек организма. В нашем исследовании у 3 (7%) пациенток с вульгарной формой пузырчатки присутствовали гормональные нарушения. Одной пациентке по поводу климактерических расстройств в течение 6 мес проводилась заместительная гормональная терапия препаратом анжелик. У 2 других пациенток развитие иммунопатологического процесса было связано с беременностью: у одной возникло обострение вульгарной пузырчатки на 16-й неделе беременности (поддерживающая доза в сутки в этот период составляла 10 мг/сут внутрь), а у другой пузырчатка впервые была диагностирована на 8-й неделе беременности.

Таким образом, полученные нами результаты о триггерных факторах аутоиммунной пузырчатки совпадают с данными литературы. Данное исследование свидетельствует о том, что возникновению и дальнейшему течению пузырчатки способствуют не менее двух провоцирующих факторов, среди которых обязательно присутствует психоэмоциональное перенапряжение. Другими дополнительными патогенетическими факторами чаще всего являются лекарственные препараты, избыточная инсоляция и контакт с химическими веществами. При этом лекарственные препараты участвуют преимущественно в развитии вульгарной пузырчатки, а солнечная инсоляция — себорейной или листовидной пузырчатки. Полученные знания о дополнительных патогенетических факторах, своевременное их выявление и ограничение контакта с ними, безусловно, способствуют более благоприятному течению болезни, уменьшению риска развития осложнений, возникающих в процессе лечения, и снижению риска развития ее рецидивов.