Рубец — соединительнотканная структура, возникшая в месте повреждения кожи разными травмирующими факторами и направленная на поддержание гомеостаза организма. Первое достаточно полное описание рубцов было представлено в книге «Трактат о кожных болезнях и некоторые мысли по этому поводу». Рубцы возникают в результате оперативных вмешательств и различных повреждающих факторов (механического, термического или химического воздействия, ионизирующего излучения, глубокого деструктивного воспаления и др.), при этом именно глубокая травматизация кожи (ниже уровня базальной мембраны) приводит к образованию рубцовой ткани.

Ученые не могут дать однозначный ответ, что такое рубец: физиологическая норма или патология? Еще в 1970 г. П.В. Кожевников задавал вопрос: «...Можно ли считать патологической реакцией возникновение фурункула в случае проникновения стафилококка, ведь она приводит к гибели внедрившегося пиококка и к выздоровлению». Известно, что исходом фурункула является рубец, который, следовательно, можно рассматривать как физиологическую норму, а не как патологию. Академик А.М. Чернух писал: «Воспалительная реакция, приведшая к полезному для организма результату, должна быть квалифицирована как вполне нормальная, адекватная, а адекватное воспаление характеризуется как защитная реакция организма. Результатом такого адекватного воспаления являются нормальные физиологические рубцы. Неадекватное воспаление не ограничивает себя, не обеспечивает гомеостаза тканей кожи, в результате такое воспаление приводит к хронизации процесса и образованию патологических рубцов».

Классификация, предложенная А.Е. Резниковой (1999), в соответствии с которой все рубцы делятся на две большие группы — нормальные (нормотрофические, атрофические) и патологические (гипертрофические и келоидные), — объясняется тем, что первая группа рубцов является результатом нормальных физиологичных защитных реакций организма для поддержания гомеостаза в ответ на повреждение кожного покрова, тогда как гипертрофические и келоидные образуются в результате патологических реакций [1].

Для понимания патогенеза рубцевания необходимо знать, как происходит заживление ран. В ответ на повреждения кожи вступают в силу нейрогуморальные механизмы, цель которых заключается в восстановлении гомеостаза организма через закрытие раневого дефекта. Чем быстрее происходит восстановление целостности кожных покровов, тем больше вероятности получения безрубцового заживления или заживления с образованием эстетически приемлемых рубцов [2]. Скорость репаративных процессов в коже зависит от площади и глубины повреждений, состояния реактивности макроорганизма, наличия сопутствующей патологии, состояния микроциркуляторного русла, микроэлементного состава тканей, степени инфицированности раны, рациональности лечения раневого дефекта [3].

В норме заживление ран происходит следующим образом (рис. 1).

Фаза воспаления. Первое, что происходит при заживлении раны, — образуется гематома. Это обеспечивает прекращение кровотечения из поврежденных сосудов и создание барьера, препятствующего попаданию в рану микроорганизмов. Тромб представляет собой временный матрикс, в который мигрируют воспалительные клетки. При разрушении тромбоцитов выделяется множество факторов роста, в том числе трансформирующий фактор роста-β₁ (ТФР-β₁), эпидермальный фактор роста 1-го типа (ИФР-1) и тромбоцитарный фактор роста, которые привлекают в рану нейтрофилы и моноциты. Эти клетки приходят из кровотока путем диапедеза сквозь эндотелий прилежащих к ране капилляров.

Основная функция нейтрофилов — фагоцитоз и уничтожение микроорганизмов внутри клеток. Кроме того, нейтрофилы вырабатывают медиаторы воспаления, под действием которых уже на этой стадии заживления могут активироваться кератиноциты и макрофаги. По окончании острой воспалительной реакции (через 1—2 сут) мигрировавшие из кровотока моноциты становятся макрофагами и уничтожают оставшиеся микроорганизмы и погибшие клетки. Эти макрофаги также служат источником факторов роста и медиаторов воспаления, в частности тромбоцитарного фактора роста, которые привлекают к месту повреждения фибробласты.

Фаза пролиферации. Свежая грануляционная ткань богата сосудами и клетками. На первой стадии заживления начинается пролиферация фибробластов, прилежащих к ране участков дермы. Фибробласты мигрируют в рану, выстилая внеклеточный матрикс, состоящий из фибрина, фибронектина, витронектина и гликозаминогликанов. В «свежей» грануляционной ткани высокое соотношение коллагена III типа к коллагену I типа. В ответ на активацию факторов роста в ране начинается пролиферация кератиноцитов и фибробластов. По мере образования грануляций и появления излишков коллагенового матрикса количество клеток уменьшается вследствие апоптоза. Под действием веществ, стимулирующих ангиогенез, которые служат индукторами фактора роста эндотелия, ТФР-β₁, ангиотропина и тромбоспондина, во внеклеточный матрикс начинают врастать сосуды. Миофибробласты способствуют сближению краев обширных ран, что уменьшает количество грануляционной ткани, необходимой для заполнения раневой полости, и сокращает площадь эпителизации. За счет сократительных белков актина и десмина сближению краев раны способствуют и фибробласты. Механическое напряжение, возникающее после того, как края раны сомкнуты, подает сигнал о прекращении натяжения. Эпителизация начинается уже через несколько часов после появления раны. Мигрирующие кератиноциты активируют тканевый активатор плазминогена и урокиназу и повышают количество рецепторов к урокиназе, что в свою очередь способствует фибринолизу — важному этапу, необходимому для миграции кератиноцитов.

Для того чтобы пройти через временный матрикс, образованный тромбом, кератиноциты образуют дополнительные рецепторы фибронектина и коллагена. Натяжение краев раны способствует миграции кератиноцитов и эпителизации.

Фаза реорганизации рубца и эпителизации. На стадии перестройки излишек коллагена и временный матрикс удаляются тканевыми ферментами, клетки воспаления покидают рану. При созревании рубца возникает равновесие между процессами разрушения временного матрикса и синтеза коллагена. С одной стороны, фибробласты синтезируют коллаген, сократительные белки и внеклеточный матрикс, с другой — фибробласты, тучные клетки, клетки эндотелия и макрофаги выделяют ряд ферментов (матриксные металлопротеиназы), необходимых для разрушения и перестройки. Равновесие между этими протеиназами и их тканевыми ингибиторами играет важную роль в восстановлении поврежденных тканей. Интерфероны (ИФН), вырабатываемые Т-лимфоцитами (ИФН-γ), лейкоцитами (ИФН-α) и фибробластами (ИФН-β), препятствуют развитию фиброза и подавляют синтез фибробластами коллагена и фибронектина. Процесс перестройки продолжается 6—12 мес, но может растягиваться на годы. Прочность и эластичность рубца обычно составляет лишь 70—80% таковых неповрежденной кожи, поэтому рубцы в большей степени подвержены повторным травмам [4—8].

В клинической практике наиболее часто используется следующая классификация патологических рубцовых деформаций:

— атрофические рубцы («минус ткань»);

— гипертрофические рубцы (возвышающиеся над уровнем кожи — «плюс ткань», ограниченные участком травмы);

— келоидные рубцы (возвышающиеся над уровнем кожи — «плюс ткань», и выходящие за пределы участка травмы).

Атрофические рубцы обычно очень тонкие, напоминают папиросную бумагу и имеют складчатую прозрачную поверхность, сквозь которую просвечивают сосуды. В результате фиброза все придатки кожи исчезают, рельеф полностью сглажен. Плоские атрофические мелкие рубцы возникают преимущественно на лице. Большие, до нескольких сантиметров рубцы отмечают в области плечевого пояса. Атрофические рубцы развиваются у пациентов после акне (среднетяжелого и тяжелого течения), красной волчанки, третичного сифилиса и, как правило, являются результатом, нормо- или гиперергической реакции соединительной ткани на повреждение при относительно благоприятных условиях заживления раны. При гистологическом исследовании отмечают выраженный плоский тонкий эпидермис с пустотами. В пределах дермы обнаруживают большое количество расширенных лимфатических и венозных сосудов. Отчетливо видны тонкие, горизонтально расположенные коллагеновые волокна в виде узлов и петель. Между этими волокнами расположены лимфогистиоцитарные клетки. Эластические волокна полностью разрушены и сохранены только по периферии рубца. Придатки кожи также полностью разрушены, лишь иногда обнаруживаются остатки волосяных фолликулов.

Гипертрофические рубцы представляют собой плотные выступающие над уровнем окружающей кожи опухолевидные образования с умеренно или слабо бугристой блестящей поверхностью, иногда покрытые шелушащимся эпидермисом, ярко-красного или желто-белого цвета. Наиболее часто рубцы располагаются на спине, плечах или в области грудины. Нередко в местах натяжения на рубце образуются поперечные трещины, и его участки, подвергающиеся давлению или трению, могут изъязвляться. Гипертрофические рубцы формируются в течение 6—10 мес после эпителизации ран, заживающих вторичным натяжением, при образовании в них избыточных грануляций с последующим грубым фиброзированием. К формированию гипертрофических рубцов предрасполагают следующие факторы: большие размеры раневого дефекта и постоянная травматизация, особенно, если рубцы расположены параллельно направлению сокращения мышц. Гистологические исследования гипертрофических рубцов показывают, что они состоят исключительно из беспорядочно расположенных плотных коллагеновых волокон разного размера, большинство из которых локализуется в горизонтальной плоскости. Придатки кожи полностью разрушены, эластические волокна отсутствуют или встречаются редко. Сосудистая сеть крайне скудная, картина резко выраженного фиброза. Отмечаются недостаточное созревание рубцовой ткани, т.е. наличие остатков грануляций, присутствие миофибробластов, большое количество клеток, что отличает гипертрофические рубцы от келоидных, характеризующихся чрезмерной аккумуляцией внеклеточного матрикса. Присутствие макрофагов и фибробластов в этих рубцах определяет высокий уровень ТФР-β₁, который повышен в 3 раза по сравнению с нормотрофическими рубцами.

Келоидные рубцы представляют собой плотное бугристое опухолевидное разрастание соединительной ткани, чаще располагающееся в области грудины, на латеральных поверхностях верхних конечностей, плечах, спине, шее. Цвет может варьировать от темно-красного до коричневого при полном отсутствии микрорельефа кожи и пор. Толстые, блестящие, резко возвышающиеся дольчатые фиброзно-келоидные бляшки плотно сидят на коже и имеют выраженную тенденцию к рецидивированию после удаления. Старые рубцы приобретают еще большую плотность и цианотичный или коричневый оттенок. Развитие келоидной ткани происходит по эмбриональному типу, при котором наблюдается выпадение начальной стадии коллагенообразования, за счет чего процесс рубцевания приобретает патологический характер. Основную роль в образовании келоида отводят нарушению соотношения между распадом и синтезом коллагена в сторону усиления последнего. При келоидных рубцах выявляют участки активного синтеза и дистрофии (гиалиноз) коллагеновых волокон. Коллагеновые волокна дезориентированы, имеют спиралевидную, узелковую или пучковую организацию. Цикл изменений многократно повторяется и равновесие между образованием клеток, количеством сосудов, структур и синтезом основного вещества соединительной ткани отличается от соотношения, присущего обычному рубцу.

Развитие келоидных рубцов начинается через несколько недель или месяцев после заживления раны и продолжается до нескольких лет. Характерен зуд, что, вероятно, связано с наличием большого количества тучных клеток. Келоидные рубцы способны проникать в подкожную клетчатку, но очень редко изъязвляются. Основные признаки дифференциальной диагностики разных видов рубцов представлены в таблице.

Рубцовые деформации, завершающие эволюцию глубоких воспалительных дерматозов, развиваются, как правило, по механизму образования гипертрофических или келоидных рубцов.

Несмотря на расширившееся в последнее десятилетие понимание механизмов образования рубцовой ткани и появление новых терапевтических возможностей, коррекция и профилактика рубцовых изменений кожи и на современном этапе весьма актуальны. В настоящее время терапевтические мероприятия по коррекции патологических рубцовых деформаций включают следующие методики:

— оперативные (хирургическое иссечение, лазерная аблятивная шлифовка);

— термокоагуляция, диатермокоагуляция;

— криодеструкция;

— инъекционные методы (гиалуронидаза, кортикостероиды, цитостатики);

— физиотерапевтические методы (Букки-терапия, лекарственный форез, ультразвуковая терапия, КВЧ-терапия, лазертерапия);

— другие методы (тканевая терапия, наружная аппликационно-мазевая терапия, применение давящих повязок, силиконовых пластырей, компрессионного белья) [9—11].

Чаще всего применяют комбинированные методики. Важно помнить, что удаление келоидных рубцов любым методом можно считать эффективным только в том случае, если рецидивы не возникают, по крайней мере, в течение 2 лет. Именно в эти сроки пациенты нуждаются в постоянном врачебном контроле.

Профилактические мероприятия в отношении образования келоидных или гипертрофических рубцов включают следующие моменты:

— при генетической предрасположенности или отягощенном анамнезе с 14-х суток травмы показано применение препаратов гиалуронидазы;

— при разрешении глубоких дерматозов в составе комплексной терапии назначают препараты гиалуронидазы.

Как показывает клиническая практика, принципиальное значение имеют не только сам факт и величина того или иного функционального и эстетического дефекта при рубцовых изменениях кожи, но и степень их негативного влияния на процесс физической, психологической и социальной адаптации больного, что, безусловно, должно учитываться при назначении лечения.

Универсальным средством воздействия на соединительную ткань являются препараты на основе гиалуронидазы. Лонгидаза представляет собой конъюгат протеолитического фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем из группы производных N-оксида 1,4-этиленпиперазина и обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью. Специфическим субстратом гиалуронидазы являются гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин-4,6-сульфаты, кератансульфат и др.) — «цементирующее» вещество соединительной ткани.

В результате гидролиза (деполимеризации) уменьшается вязкость гликозаминогликанов, способность связывать воду и ионы металлов. Как следствие, увеличивается проницаемость тканей, улучшается их трофика, уменьшаются отеки, рассасываются гематомы, повышается эластичность рубцово-измененных участков, увеличивается подвижность суставов. Эффект наиболее выражен в начальных стадиях патологического процесса.

Клинический эффект препарата Лонгидаза значительно выше, чем нативной гиалуронидазы. Конъюгация повышает устойчивость фермента к воздействию температуры и ингибиторов, увеличивает его активность и приводит к пролонгированию действия. Ферментативная активность препарата сохраняется при нагревании до 37 °С в течение 20 сут, в то время как нативная гиалуронидаза в этих же условиях утрачивает свою активность в течение суток. В Лонгидазе сохраняются и фармакологические свойства носителя, обладающего хелатирующей, антиоксидантной, противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью. Экспериментально доказано, что в препарате Лонгидаза снижены раздражающие и аллергизирующие свойства фермента гиалуронидазы. В терапевтических дозах Лонгидаза хорошо переносится пациентами.

Методики введения препарата Лонгидаза 3000 МЕ

Внутримышечное введение: по 3000 ME 1 раз в 3—5 сут курсом до 20 инъекций.

Внутрирубцовое введение: сухое вещество Лонгидазу 3000 МЕ растворяют в 1,0—2,0 мл раствора прокаина (0,25 или 0,5%). При непереносимости прокаина Лонгидазу растворяют в том же объеме 0,9% раствора NaCl для инъекций или воды для инъекций. Для инъекции следует использовать инсулиновый шприц (1,0) с припаянной иглой, чтобы предотвратить соскакивание иглы во время инъекции из-за высокого сопротивления ткани рубца.

Объем разведения препарата врач выбирает в зависимости от количества точек введения и/или площади рубца. Рекомендуемое разведение готового препарата для обкалывания рубцов площадью до 5 см² — 3,2 мл, 5—10 см² — 4,0—20,0 мл (в зависимости от количества точек введения). Расчетная микродоза препарата на один вкол (папулу) составляет 0,2—0,3 мл.

Используют, как правило, две основные техники введения ферментных средств в рубцовую ткань.

Линейная ретроградная техника показана при линейных или вытянутых рубцах. Иглу под углом 30° на всю длину вводят строго в ткань рубца (параллельно его линии), и на обратном ходе иглы (вынимая шприц) осуществляют ввод дозы препарата до полной инфильтрации рубца.

Инфильтративная (нагнетательная) техника показана при округлых, неровных, обширных рубцах. Иглу вводят строго в ткань рубца, осуществляют ввод микродозы препарата, необходимой для инфильтрации данного объема тканей. Затем, предварительно прекратив введение, иглу вынимают и производят вкол (вновь строго в ткань рубца) в соседнюю зону. Вкол производят в участки наибольшего уплотнения и выступания над уровнем кожи до полной инфильтрации. Оставшуюся площадь обкалывают в шахматном порядке папульно (папулы на расстоянии 1—2 см, по 0,2—0,3 мл на один вкол).

Для достижения наилучшего терапевтического и эстетического эффекта предпочтительна 1 инъекция в 3—5 сут, курсом до 10—15 инъекций в дозировке 3000—4500 МЕ. Повторный курс возможен через 2—3 мес. В зависимости от площади поражения кожи, давности образования рубцовых изменений возможно чередование внутрирубцового и внутримышечного введения 1 раз в 5 сут в дозировке 3000 ME, курсом до 20 инъекций.

Ультрафонофорез осуществляется с помощью сочетанного применения Лонгидазы и ультразвуковых колебаний в непрерывном или импульсном режиме с частотой от 880 кГц до 1 мГц. Перед озвучиванием разведенную в 1 мл воды Лонгидазу наносят на очаги поражения, затем без временного интервала по контактной методике проводят воздействие ультразвуком. Интенсивность при локализации процесса на лице составляет 0,2 Вт/см², на других участках тела — 0,4—0,8 Вт/см², общая продолжительность процедуры не превышает 15 мин. Проводится ежедневно или через сутки, курс — до 20 процедур.

Фотофорез Лонгидазы проводят с использованием низкоэнергетического инфракрасного лазерного излучения (импульсная мощность — 2—8 Вт/имп) с частотой следования импульсов 80 или 1500 Гц. Предварительно растворенную в воде для инъекций Лонгидазу наносят на очаги поражения и без временного интервала проводят облучение лазером по контактно-стабильной, квазисканирующей или контактно-лабильной методике. Общая площадь воздействия не превышает 50 см². Проводится ежедневно или через сутки, курс — до 15 процедур.

Повторные курсы инъекций Лонгидазы проводят через 4—6 мес, фотофореза Лонгидазы — через 2 мес, фонофореза — не ранее чем через 3 мес, обкалывания очагов — через 6 мес.

Под нашим наблюдением в клинических условиях находились 64 пациента с гипертрофическими и келоидными рубцами с длительностью существования процесса до 1 года («свежие» рубцы) и 36 пациентов с длительностью процесса более 1 года, которым проводилось лечение препаратом Лонгидаза.

При «свежих» гипертрофических рубцах вне зависимости от площади поражения наибольшая эффективность отмечалась после внутриочагового обкалывания, когда регресс выраженности клинических проявлений составил 90%. Фотофорез Лонгидазы у пациентов с гипертрофическими рубцами наиболее эффективным (75%) оказался при ограниченном процессе до 5 см². При рубцах более 5 см² выраженная терапевтическая эффективность отмечалась лишь у 48% пациентов (рис. 2, а—г).

У пациентов с келоидными рубцовыми изменениями длительностью существования до 1 года наибольшая эффективность в отношении всех симптомов заболевания также отмечалась после проведения внутриочагового обкалывания — снижение выраженности признаков в среднем на 76% и более (рис. 5).

Эффективность применения разных методик введения Лонгидазы напрямую коррелировала с длительностью патологического процесса. Наибольшая терапевтическая эффективность, как при гипертрофических, так и келоидных «свежих» рубцах, отмечалась при внутриочаговом введении препарата (90 и 75% соответственно). При гипертрофических рубцах сопоставимая эффективность отмечалась и после фотофореза Лонгидазы (81%), в то время как при келоидных рубцах достаточно эффективной методикой оказался фонофорез (60%) (рис. 6).

При длительности патологического процесса более 1 года эффективность была достоверно ниже. При гипертрофических рубцах обкалывание очагов оказалось эффективным в 74% случаев, фонофорез — в 60%, фотофорез — лишь в 23%. При келоидных рубцах только обкалывание очагов Лонгидазой вызывало положительный терапевтический эффект (рис. 7).

Пациентам со свежими рубцами (время образования рубцовой ткани от 2 нед до 2 мес) показан фотофорез Лонгидазы 3000 МЕ с использованием инфракрасного низкоэнергетического лазерного излучения с частотой следования импульсов 1500 Гц по контактно-лабильной или дистанционной методике, время воздействия 15 мин ежедневно или через сутки (курс 15 процедур) или внутримышечные инъекции Лонгидазы 3000 МЕ (1 раз в 3—5 сут, курс 8—10 инъекций).

При свежих рубцах (длительностью процесса от 2 мес до 1 года) показан ультрафонофорез Лонгидазы 3000 МЕ. Интенсивность воздействия при локализации процесса на лице — 0,2 Вт/см², на других участках тела — 0,4—0,8 Вт/см², общая продолжительность процедуры — 15 мин, проводят ежедневно или через сутки (курс 20 процедур).

При старых рубцах (длительность существования более 1 года) возможно чередование внутрирубцового или подкожного введения Лонгидазы (2 раза в неделю) вблизи места поражения и внутримышечных инъекций (1 раз в неделю) на протяжении 4 нед или ультрафонофореза Лонгидазы. Интенсивность воздействия при локализации процесса на лице составляет 0,2 Вт/см², на других участках тела — 0,4—0,8 Вт/см², общая продолжительность процедуры — 15 мин, проводится через день, курс — 15—20 процедур.