Крапивница представляет собой этиологически гетерогенное заболевание, основным клиническим проявлением которого является волдырь. Это одно из распространенных аллергических заболеваний среди детей, подростков и взрослых, около 15—20% населения нашей планеты хотя бы один раз в жизни переносят эпизод крапивницы [1]. Особое место занимает хроническая форма заболевания, которой страдают до 25% всех больных крапивницей, при этом у 40% пациентов развивается ангиоотек [2].
В настоящее время чаще используется определение «хроническая спонтанная крапивница» (ХСК). Почти в 70—95% случаев причина хронической крапивницы (ХК) не выявляется. Наиболее изученные причины ХСК: аутореактивность, инфекция, нарушение толерантности к пище и медицинским препаратам, другие причины (например, аллергия) [3, 4].
Аутоиммунный генез заболевания связан с выявлением в сыворотке крови пациентов аутоантител (IgG) к высокоаффинным рецепторам IgЕ или определение анти-FcεR1 аутоантител. Эти тесты не специфичны и их прогностическая ценность для клинической практики небольшая [5].
Для постановки диагноза аутоиммунной крапивницы традиционно используют кожный тест с аутологичной сывороткой. Такой скрининговый тест проводится путем введения 0,05 мл аутологичной сыворотки пациента в период обострения. Ее вводят внутрикожно объемом 0,05 мл в кожу предплечья, а на соседние участки — в равных объемах физиологический раствор и гистамин (10 мкг/мл). Тест считается положительным, если через 30 мин диаметр волдыря в ответ на введение сыворотки на 1,5 мм больше контрольного. Чувствительность и специфичность теста были вычислены как 65—81% и 71—78% соответственно [6]. Кроме того, анти-FcεR1-аутоантитела также встречаются при аутоиммунных реакциях соединительной ткани [7]. При болезнях соединительной ткани (СКВ, ревматоидный артрит) наблюдаются высыпания, не отличимые от крапивницы. Также есть сообщения о взаимосвязи крапивницы с болезнью Ходжкина, злокачественными опухолями внутренних органов. В то же время развитие ХК как следствие паразитарной, бактериальной, вирусной или грибковой инфекции требует дополнительных исследований [8].
Клинические симптомы аутоиммунной крапивницы практически не отличаются от клинической картины ХК. Пациентам с ХК для диагностики аутоиммунного варианта также рекомендуют проводить аутогенную серологическую кожную пробу и определять уровни аутоантител к гормонам и тканям щитовидной железы при наличии в семейном анамнезе аутоиммунных заболеваний и патологии щитовидной железы. Неиммунологическое выделение медиаторов воспаления может быть вызвано некоторыми лекарственными препаратами, эндотоксинами, другими цитотоксическими веществами, а также пищевыми добавками (красителями, приправами и консервантами).
Морфологическим элементом в клинической картине крапивницы является волдырь. Он обусловлен местным повышением проницаемости сосудов кожи, преимущественно посткапиллярных венул. Формирование волдырей происходит вследствие активации тучных клеток кожи, что приводит к высвобождению медиаторов, основным из которых является гистамин. У 40% пациентов с ХК развивается ангиоотек, который характеризуется внезапным глубоким отеком кожи с вовлечением подкожных или подслизистых тканей, сохраняется в течение 24—72 ч и сопровождается чаще жжением, чем зудом. Вариабельность высыпных элементов при полной их обратимости сопровождается интенсивным зудом кожи и существенно ухудшает качество жизни пациентов. Нарушение сна и повседневной активности, расстройство эмоциональной сферы, стремление пациента в связи с косметическими дефектами к социальной изоляции приводят к психологическим расстройствам.
Тактика терапии основана на международных и отечественных рекомендациях и заключается в устранении причины крапивницы, провоцирующих факторов и симптоматической терапии. Цель лечения — полный контроль симптомов. Обязательным компонентом лечения ХК являются соблюдение диеты и особого образа жизни, определение и эрадикация этиологического фактора и в дальнейшем исключение контакта с ним.
Лечение ХК заключается в применении «ступенчатой» терапии (переход на ступень вниз при неэффективности лечения):
— 1-я ступень: назначение антигистаминных препаратов II поколения в стандартной дозе;
— 2-я ступень: увеличение дневной дозы этих препаратов до 4 раз;
— 3-я ступень: добавление к лечению препаратов иммуносупрессантов (например, циклоспорина А).
Существует два поколения антигистаминных препаратов. Препараты I поколения имеют ограниченное применение из-за выраженного тормозящего действия на центральную нервную систему (сонливость, замедленность реакций, снижение памяти и когнитивной функции). Некоторые препараты обладают атропиноподобным действием (вызывают тахикардию, расширение зрачков, снижение моторики и секреции пищеварительного тракта). Часть средств этой группы могут вызывать токсикодермии, обладать фотосенсибилизирующим действием, другие — адреноблокирующими свойствами.
В связи с их антихолинергическим действием они могут вызывать психомоторное возбуждение, дрожь, сухость во рту, задержку мочеотделения, запоры. Атропиноподобное действие может усугублять обструкцию бронхов (за счет повышения вязкости секрета) при бронхиальной астме. При длительном приеме может развиваться феномен тахифилаксии. Пациентам с заболеваниями печени и почек данные средства назначаются с осторожностью [9]. Таким образом, с появлением препаратов II поколения вопрос о выборе патогенетического лечения стоит не так остро.
Антигистаминные препараты II поколения имеют следующие основные преимущества [9]:
1) селективно блокируют Н1-гистаминовые рецепторы;
2) не оказывают или оказывают незначительное тормозящее действие;
3) не вызывают тахифилаксию;
4) не оказывают кардиотоксического действия (за исключением рупатадина) [10].
При формировании современных подходов к лечению ХК в Берлине (ноябрь 2012 г.) определен основной список резервных препаратов для лечения ХК: омализумаб, антагонисты лейкотриенов, циклоспорин А. При применении омализумаба наблюдалось выраженное уменьшение выраженности симптомов крапивницы при высокой безопасности лечения у 75% пациентов [11].
Все антигистаминные препараты II поколения остаются основой лечения любого вида крапивницы. Их дневную дозу можно увеличивать до 4 раз [12]. В Российских рекомендациях подобная практика отсутствует [13]. Увеличение дозы фексофенадина не всегда приводило к существенным изменениям контроля заболевания, в то время как увеличение дозы левоцетиризина и дезлоратадина могло усиливать недостаточную эффективность терапии [14]. Также отмечено, что причина ХК не обнаруживается у 70—90% пациентов, поэтому спектр исследований должен быть строго ограничен в связи с малой информативностью результатов и для предотвращения гипердиагностики. В то же время в ближайшее время будут доступны новые приборы для диагностики дермографической, холодовой и тепловой крапивницы («Fric Test», «TempTest 4.0»).
Продолжаются исследования по изучению патогенеза заболевания и определению роли аутоиммунитета, аутореактивности, нарушения коагуляции, гормонального дисбаланса и инфекций. По-прежнему большое значение придается базофилам в патогенезе ХК. Известно, что их количество уменьшается в крови за счет миграции в кожу. Идентифицировано два типа базофилов у пациентов с ХК — с нормальным ответом на FcεR1-активацию («респондеры») и без IgE-опосредованной активации [14]. Также пересмотрена роль комплемента. Показано, что высвобождение гистамина из тучных клеток кожи может быть ингибировано антителами к рецептору С5а и зависеть от концентрации С5а [15]. Таким образом, высвобождение гистамина из тучных клеток кожи, опосредованное FcεR1-рецептором, дополняется также активацией комплемента. Оба эффекта опосредованы IgG1- и IgG3-антителами. Именно это открытие объясняет отсутствие у пациентов с тяжелой аутоиммунной крапивницей симптомов бронхоспазма, так как у тучных клеток легких, в отличие от тучных клеток кожи, нет таких рецепторов [16].
Подчеркивается отсутствие четких доказательств по сравнительной активности разных антигистаминных средств II поколения. Тем не менее в ряде исследований показаны преимущества цетиризина перед фексофенадином, а левоцетиризина перед дезлоратадином при использовании в стандартных дозах.
Высокие безопасность и эффективность этих препаратов при длительном приеме являются основанием для определения их в качестве терапии первой линии. Они воздействуют на Н1-гистаминовые рецепторы посткапиллярных венул кожи, устраняя индуцированные гистамином вазодилатацию и повышение проницаемости сосудов. Антигистаминные препараты I поколения являются конкурентными блокаторами Н1-рецепторов, поэтому их связывание с рецепторами происходит быстро. Для достижения основного фармакологического действия требуются высокие дозы таких антагонистов, но при этом чаще и интенсивнее проявляются их побочные свойства. Более того, кратковременность действия этих препаратов требует их многоразового применения в течение суток. Это и послужило основанием для широкого применения при ХК новых антигистаминных препаратов, которые бы имели высокое сродство к Н1-рецепторам, высокую избирательную активность, не взаимодействуя с другими медиаторными системами (например, фексофенадин и цетиризин). Они надежно блокировали H1-рецепторы и могли использоваться 1 раз в сутки.
Среди антигистаминных неседативных препаратов особого внимания заслуживает фексофенадин (Телфаст), который является фармакологически активным метаболитом терфенадина. Антигистаминный эффект данного препарата проявляется через 1 ч, достигает максимального значения через 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. После 28 суток его приема развития толерантности не наблюдается. Фексофенадин рекомендован при ХК как препарат первой линии симптоматического лечения (степень достоверности А) [17]. Среди исследователей нет единого мнения относительно того, какой должна быть доза препарата при лечении ХК. Возможно, это связано с тем, что при приеме внутрь в течение 4 нед в диапазоне от 20 до 240 мг у 418 пациентов не выявлено четкой линейной зависимости «доза—эффект». Значительный эффект наблюдался при применении препарата в дозе 120 мг [18].
Тем не менее имеются исследования, в которых фексофенадин, назначенный при ХК в более высоких дозах, продемонстрировал высокую эффективность. Так, 37 пациентов (17 женщин, 20 мужчин) в возрасте 18—60 лет (средний возраст 35,13 года) со спонтанной ХК продолжительностью от 3 мес до 2 лет принимали 180 мг фексофенадина (1 таблетка) утром после завтрака. Если эффект был недостаточным, то дозу фексофенадина увеличивали до 360 мг (2 таблетки) в 1-ю неделю и до 540 мг (3) в конце 2-й недели. При применении фексофенадина в дозе 540 мг у 13 из 14 пациентов был достигнут полный клинический эффект, и только одному пациенту был дополнительно назначен препарат II линии (метотрексат). Только один пациент, получавший 540 мг фексофенадина, отметил незначительный седативный эффект. У 11, 12 и 13 пациентов симптомы исчезли при приеме 180, 360 и 540 мг фексофенадина соответственно [19].
При лечении ХК с использованием фексофенадина в дозе 60 мг 2 раза в сутки отмечено снижение частоты высыпаний элементов и улучшение качества жизни пациентов по сравнению с плацебо [20]. Следуя клиническим рекомендациям для дерматовенерологов России (2007), фексофенадин (Телфаст) назначают длительно в дозе 120—180 мг 1 раз в сутки. Для определения влияния антигистаминных препаратов II поколения на когнитивные функции больных с ХК обследованы 88 пациентов с ХК легкой и средней тяжести, которым в качестве базисной терапии назначали блокаторы гистаминовых рецепторов II поколения. Эффективность лечения оценивали по динамике основных клинических проявлений заболевания, а изменения когнитивной сферы — с помощью теста на оценку внимания (счет по Крепелину в модификации Шульте) и теста на оценку активности мышления И.М. Лущихиной.
У больных, принимавших цетиризин и левоцетиризин, в отличие от фексофенадина, несмотря на выраженный терапевтический эффект, наблюдалось ухудшение когнитивных функций [21].
Цетиризин долгое время являлся единственным препаратом для лечения ХК. Он был создан в 1987 г. и стал первым высокоселективным блокатором Н1-рецепторов, активным метаболитом гидроксизина. Цетиризин остается одним из наиболее эффективных препаратов при лечении ХК и своеобразным эталоном противогистаминного и противоаллергического действия, используемым для сравнения при разработке новейших антигистаминных и противоаллергических средств. Это один из наиболее эффективных Н1-антигистаминных препаратов, с использованием которого проведено большинство клинических испытаний [22]. После приема внутрь цетиризин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в плазме в течение 1-го часа, а в 50% случаев действие препарата начинается уже через 20 мин [23]. Прием пищи не влияет на степень абсорбции препарата, но может снизить ее скорость.
Цетиризин характеризуется высокой селективностью к периферическим Н1-гистаминовым рецепторам. Аффинность цетиризина к Н1-рецепторам выше, чем у лоратадина, и такая же, как у астемизола, терфенадина и гидроксизина. При этом специфичность связывания Н1-рецепторов очень высокая: даже в высоких концентрациях цетиризин не блокирует серотониновые (5-НТ2), допаминовые (D2), М-холинорецепторы и α1-адренорецепторы. Для цетиризина характерны более низкий объем распределения (0,56 л/кг массы тела) по сравнению с другими Н1-антагонистами и высокая способность проникать в кожу. Противогистаминное действие цетиризина развивается быстро. Однократный прием препарата в дозе 10 мг тормозит кожную реакцию в первые 20—90 мин. Тормозящее действие однократного приема цетиризина сохраняется 24 ч. Противогистаминный эффект цетиризина продемонстрирован и на других тканях, вовлеченных в аллергические реакции. Прием цетиризина в дозе 10 мг 2 раза в сутки подавляет вызванную гистамином реакцию слизистой оболочки носа в виде чихания и заложенности как у практически здоровых людей, так и у больных аллергией.
Как однократное, так и курсовое применение цетиризина угнетает вызванную аллергеном раннюю фазу кожной волдырно-гиперемической реакции, реакции со стороны слизистой оболочки носа и бронхов при проведении интраназальных и бронхиальных ингаляционных провокационных аллергенспецифических проб. Противоаллергическое действие препарата превышает его противогистаминное действие: он может подавлять сосудистую реакцию, вызванную такими провоспалительными посредниками, как фактор активации тромбоцитов и калликреин. Именно поэтому препарат оказывает действие не только на раннюю, но и на позднюю фазу аллергической реакции. Таким образом, противоаллергическое действие цетиризина является комплексным и включает блокирующий эффект препарата на периферические Н1-рецепторы, по-видимому, уменьшает чувствительность ткани к другим посредникам немедленной фазы аллергической реакции и тормозит вовлечение в процесс эозинофилов и других клеток, что распространяет его фармакологическое действие как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического ответа. Причем все описанные эффекты воспроизводятся, во-первых, в терапевтических концентрациях, во-вторых, в условиях не только in vitro, но и in vivo.
Среди препаратов цетиризина, зарегистрированных в нашей стране, Зодак отличается значительной доказательной базой и длительным опытом широкого медицинского применения, в том числе у детей. С.В. Зайцева не обнаружила различий в клинической эффективности препаратов Зиртек и Зодак. Анализ лабораторных показателей объективно подтвердил положительную динамику течения заболевания в обеих группах пациентов. Особенно отчетливо это видно из риноцитограммы с подсчетом процентного содержания эозинофилов. Именно этот показатель характеризует остроту аллергической реакции слизистой оболочки носа. В процессе наблюдения отмечалось достоверное снижение эозинофилии на риноцитограмме пациентов, получавших Зиртек или Зодак, что коррелировало с динамикой клинической картины заболевания. Различия в группах носили недостоверный характер (p>0,05). В ходе исследования ни в одном случае не потребовалось назначать топические и системные кортикостероиды. Переносимость как Зодака, так и Зиртека у детей была удовлетворительной. Серьезных нежелательных явлений, которые потребовали бы отмены препаратов, при проведении терапии не выявлено. Зодак (цетиризин) можно считать оптимальным антигистаминным препаратом для терапевтической практики, сочетающим высокие эффективность и безопасность, а также фармакоэкономические преимущества [24].
Некоторые врачи считают, что в ряде случаев наличие у антигистаминных препаратов побочного седативного эффекта является позитивным фактором, например, при лечении зудящих дерматозов, сопровождающихся нарушением сна или при лечении пожилых пациентов, страдающих бессонницей, и др. Однако качество сна при лечении седативными антигистаминными препаратами ухудшается, что приводит к сонливости днем, снижению дневной активности и нарушению когнитивной функции. Кроме того, некоторые из этих препаратов (особенно у детей) могут оказывать парадоксальные эффекты возбуждения центральной нервной системы и вызывать экстрапирамидные расстройства.
При выборе антигистаминного средства следует отдавать предпочтение препаратам последнего поколения. Необходимо помнить, что каждый препарат имеет свои преимущества. Так, фексофенадин можно применять во время кормления грудью, Зодак популярен в виде капель и у детей от 1 года, а также в виде таблеток у детей с 6 лет [22, 23]. Положительные результаты лечения при применении этих препаратов у больных со всеми типами ХК достигнуты в 44—91% случаев [25].