В структуре группы фигурных эритем одно из значимых мест занимает мигрирующая эритема Афцелиуса—Липшютца (МЭ), являющаяся патогномоничным признаком Лайм-боррелиоза, широко распространенного трансмиссивного заболевания практически на всех континентах. В Российской Федерации ежегодно количество заболевших клещевыми боррелиозами колеблется от 7 до 9 тыс. [7, 8]. В 2011 г. частота заболеваемости иксодовым клещевым боррелиозом составила 7,02 на 100 тыс. населения [4]. В последние десятилетия отмечается рост частоты тяжелых, хронических, торпидных форм болезни Лайма (БЛ) [7, 8, 24, 45].

МЭ относится к ранней кожной манифестации БЛ, проявлением воспалительно-аллергической реакции кожи на присасывание клеща, наблюдающейся у 50—80% больных, а при существовании более 4 нед может быть отнесена к хронической. Иксодовый клещевой боррелиоз (БЛ) — природно-очаговое трансмиссивное инфекционное заболевание, которое было впервые описано в Европе, в том числе и в России, еще в конце XIX века [5, 27, 48]. В начале ХХ века (1908) шведский врач-дерматолог Арвид Афзелиус [10] установил взаимосвязь между появлением на коже кольцевидной МЭ («эритема Афзелиуса», «мигрирующий дерматит») и присасыванием клеща. Современное название было дано исследователем Липшютцем в 1913 г. [37]. В 1975 г. в США, в городке Лайм, впервые были описаны случаи клещевого боррелиоза у группы детей в сочетании с кольцевидной МЭ после присасывания клеща [39, 41]. До начала 80-х годов XX века БЛ и хроническая МЭ рассматривались как два самостоятельных заболевания с неясной этиологией. В 1982 г. американский микробиолог Вилли Бургдорфер [19] впервые выделил и идентифицировал неизвестные ранее спирохетоподобные микроорганизмы из клещей Ixodes dammini (современное название — Ixodes scapularis). Позднее эти микроорганизмы были выделены из крови, биоптатов кожи, спинномозговой жидкости больных людей [13, 16, 40]. Возбудители Б.Л. относятся к порядку Spirochaetales, семейству Spirochaetaceae, роду Borrelia. Для Евразии наиболее важное эпидемиологическое значение в развитии БЛ имеют клещи Ixodes ricinus и Ixodes persulcatus, в США — I. scapularis. Боррелии попадают в организм человека со слюной клеща. На коже в месте его присасывания развивается кольцевидная МЭ. С током лимфы и крови возбудитель попадает во внутренние органы. Под воздействием факторов неспецифической защиты макроорганизма часть боррелий погибает, выделяя эндотоксин, который запускает каскад иммунопатологических реакций [34]. В настоящее время доказана патогенность 3 видов B. burgdorferi sensu lato: B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii и B. afzelii. Патогенные для человека виды боррелий комплекса B. burgdorferi sensu lato адаптировались в процессе эволюции к выживанию в различных биологических объектах окружающей среды: в клещах и их «прокормителях» — позвоночных животных, что достигается за счет функционирования различных регуляторных генов, изменяющих уровень экспрессии ряда белков на протяжении жизненного цикла [12, 29, 48]. Боррелии имеют группы антигенов: поверхностные (OspA, OspB, OspD, OspE и OspF), жгутиковый и цитоплазматический. Поверхностные антигены характеризуются вариабельностью. Белки внешней оболочки определяют видовую принадлежность возбудителя и являются основными иммуногенами.

Инкубационный период составляет 3—30 дней (в среднем 7 дней). Способность боррелий к самостоятельным поступательным движениям в тканях находит свое отражение в особенностях местного воспаления. В центре эритемы (в месте первоначального накопления возбудителя) боррелии подвергаются активному воздействию факторов воспаления, они теряют свою подвижность и их количество уменьшается, результатом чего является формирование в центре эритемы зоны просветления. Появление новых колец гиперемии связано с новыми генерациями боррелий и обычно приводит к развитию характерной МЭ.

Патогистологическая картина в ранние сроки развития МЭ (первые 15 сут) характеризуется признаками экссудативно-продуктивного воспаления и представлена субэпидермальными и подроговыми пузырями, характерными для центральных участков эритемы. В эпидермисе отмечается гиперкератоз, гидропическая дистрофия эпителиоцитов базального слоя, редко — койлоцитоз. В сосочковом слое дермы наблюдают выраженный отек, перикапилляриты и интерстициальные полосовидные клеточные инфильтраты, состоящие из лимфоидных и небольшого количества плазматических клеток, гистиоцитов, эозинофилов, редко нейтрофилов. В капиллярах выявляется стаз, редко — эритроцитарные тромбы. В периферических участках эритемы обнаруживаются гидропическая дистрофия эпителия шиповатого слоя и перикапилляриты в сосочковом слое дермы. Там же выявляются разной степени выраженности диффузные или очаговые клеточные инфильтраты. В центральных участках эритемы в более поздние сроки (15—40 дней) выявляют наличие перикапилляритов и фиброзирование стенок сосудов, редко — гидропическую дистрофию эпителиоцитов [9, 23].

Дифференциальную диагностику МЭ необходимо проводить прежде всего с другими фигурными эритемами: кольцевидной центробежной эритемой Дарье, ревматической эритемой Лендорфа—Лейнера, фигурной персистирующей эритемой, нейтрофильной эритемой, эозинофильной кольцевидной эритемой, извилистой ползучей эритемой Гаммела. Проблема дифференциальной диагностики МЭ также обусловлена многообразием неспецифических экзантематозных высыпаний фигурных очертаний, чаще вызванных вирусными инфекциями. Дифференциальный диагноз МЭ в виде гомогенного очага следует проводить с эритемной формой рожистого воспаления, пятнистой формой токсидермии, в том числе с фиксированной эритемой, с реакцией на укусы насекомых, кольцевидной гранулемой, микробной экземой и другими дерматозами, проявляющимися очагами кольцевидной формы.

Прогноз при МЭ обычно благоприятный. МЭ регрессирует спонтанно (как правило, в течение 1—2 мес), но может длительно персистировать от 6 до 12 мес [30]. Терапия Б.Л. наиболее эффективна на ранних стадиях инфекции, благоприятный исход заболевания и выздоровление зависят от своевременности начатого этиотропного лечения. Поэтому М.Э. требует проведения этиотропной терапии. Терапия М.Э., как и других проявлений БЛ, включает назначение антибиотиков. Препаратом первой линии являются доксициклин и цефуроксим, может применяться амоксициллин и эритромицин. Амоксициллин может стать препаратом выбора при лечении детей и беременных. Длительность антибактериальной терапии составляет обычно 14—21 день. Однако исследование показало одинаковую высокую эффективность применения 10- и 20-дневного курса терапии доксициклином М.Э. Эффективность антимикробной профилактики с использованием доксициклина в дозе 200 мг однократно в первые 72 ч после присасывания клеща спорна [33]. Хороший эффект был получен в результате применения в терапии МЭ азитромицина по схеме 1000 мг в 1-й день и по 500 мг ежедневно в течение последующих 4 дней [15]. Парентеральное введение цефтриаксона в суточной дозе 2 г или пенициллина G IV по 18—24 млн МЕ ежедневно в течение 10—14 дней может применяться в случаях множественной МЭ и у пациентов с иммунодефицитом [31]. Антибактериальная терапия на I стадии инфекции значительно снижает вероятность развития неврологических, кардиальных и артралгических осложнений, способствует исчезновению эритемы в более короткий срок, а главное, предотвращает развитие поздних стадий БЛ [20, 47].

С целью профилактики БЛ применяют вакцины, содержащие антитела против поверхностного липопротеина, А спирохет — OspA (Lymerix), эффективность которых составляет 70—80% [42]. Однако накопились данные о неблагоприятном воздействии вакцинации и наличии поствакцинальных осложнений, обусловленных артритогенным потенциалом липопротеина OspA. В настоящее время исследователи [44] акцентируют внимание на потенциальных антигенах для второй генерации вакцин (OspC, DbpA, OspB, p35, p37, p66).

Несмотря на мощную антибиотикотерапию МЭ с длительным курсом и относительно большими разовыми дозами, формирование хронических форм инфекции наступает у 3,5—30% больных. При лечении хронических форм БЛ эффективность этиотропной терапии снижается и составляет 43,2—48,7% [6].

При изучении патогенеза заболевания у больных Лайм-боррелиозом были получены данные о том, что липопротеины боррелий, в частности OspA, являются потенциальными активаторами воспалительной реакции за счет связывания с CD14 и TLR2 на макрофагах [11]. Активация рецепторов TLR2, TLR6, TLR½, TLR5, TLR9 приводит к секреции провоспалительных цитокинов [46]. Димеры рецепторов TLR2/TLR6, TLR2/TLR1 через распознавание триацилированных липопротеинов, таких как Borrelia burgdorferi OspA, флагеллина, пептидогликанов и зимозана, участвуют в активации ядерного транскрипционного фактора NfkB [25, 28, 35]. J. Salazar и соавт. [36] в ходе исследования периферической крови и аспиратов у пациентов с МЭ также обнаружили высокую экспрессию TLR2, TLR1 и TLR4 на поверхности моноцитов, макрофагов, дендритных клетках. При развитии МЭ продукция флагеллина способствует выраженной экспрессии TLR5 и усилению функциональной активности TLR5 на человеческих кератиноцитах. Выявлено, что мононуклеарные лейкоциты периферической крови по действием Borrelia снижают уровни TLR2 и TLR4 мРНК, в то время как экспрессия соответствующих белков на моноцитах не снижается [22]. В результате проведения экспериментальных работ выявлено, что у мышей, дефицитных по TLR2 или TLR1, отмечались низкие уровни антител к OspA после вакцинации, что указывает на нарушение кооперации и функционирования эффекторов адаптивного иммунитета [17]. В ходе экспериментальной работы на мышиной модели иксодового клещевого боррелиоза выявлено, что с 14-го дня развития инфекции стимуляция антигеном DbpA увеличивала количество Т-лимфоцитов, несущих TLR2-рецепторы: количество CD4+ увеличивалось в 2,3—7 раз, CD8+ — в 2,2—5,6 раза. В 1-ю неделю после заражения доля CD4+, синтезирующих IFN-γ клеток, увеличивалась в 2,5 раза, но через 14 дней снижалась до нормального уровня. Субпопуляция CD4+ продуцирующих TNF-α увеличивалась на 7-е сутки, однако нормализация их уровня происходила к 30-м суткам. В ходе развития заболевания отмечалось увеличение субпопуляции Тh2, синтезирующих IL-4, и уменьшение субпопуляции Тh1, синтезирующих IFN-γ [3].

Получены данные о высокой спонтанной и антиген-стимулированной продукции IL-2, повышении спонтанной и угнетении индуцированной продукции IFN-γ у больных хронической БЛ, при высоком уровне спонтанной продукции IL-4 и индуцированной продукции TGF-β, что свидетельствует о вовлечении в иммунную регуляцию механизмов, ограничивающих функциональную активность Thl-клеток. По мнению авторов [4, 34], полученные данные могут указывать на формирование хронического специфического воспаления по типу гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), характерного для хронического инфекционного процесса с внутриклеточной локализацией. При Б.Л. развивается Th1-опосредованный иммунный ответ с высоким уровнем продукции IFN-γ. При изучении фагоцитоза у больных БЛ выявили повышение фагоцитарного индекса при острой форме заболевания по сравнению с хронической формой [1]. В ряде исследований показано, что при хроническом течении БЛ отмечаются снижение функциональной активности нейтрофилов по сравнению с группой здоровых лиц, снижение количества CD3+, CD4+, CD22+ клеток, NK-клеток CD16+, на фоне повышения CD8+, сывороточных иммуноглобулинов классов IgG, IgM, IgA, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Выявленные нарушения в системе иммунитета у больных хроническим БЛ свидетельствуют, по мнению авторов, о снижении активности механизмов неспецифической резистентности организма, что может создавать условия для длительной персистенции возбудителя. Недостаточность CD22+ клеток и повышение уровня ЦИК создает условия к развитию аутоиммунной патологии [2, 4]. Клетки крови больных персистирующим БЛ высвобождают низкие уровни провоспалительных цитокинов TNF-α и IFN-γ. Однако мнения авторов по этому вопросу неоднозначны. Имеются исследования, в которых приведены противоположные результаты. Липопротеины боррелий, в частности, OspA, являются потенциальными активаторами воспалительной реакции за счет связывания с CD14+ и Toll-подобным рецептором-2 (TLR2) на макрофагах. В результате этого усиливается секреция провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, IL-10, IL-12) и TNF-α [22, 36, 46].

При изучении влияния B. burgdorferi на моноциты человека показана индукция экспрессии TLRs и продукция про- и противовоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-10 и IL-1β), эпителиального IL-8, а также IFN-β. В свою очередь TGF-β в комбинации с IL-6 индуцирует синтез провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α [18, 43]. Предполагают, что OspA B. burgdorferi может участвовать в запуске аутоиммунного воспаления и провоцировать развитие Лайм-артрита через дифференциацию Th-клеток, которые экспрессируют IL-17. В эксперименте на B. burgdorferi-вакцинированных мышах также было показано, что ключевую роль в развитии артрита играет IL-17. Более того, IL-17 может стимулировать фибробласты и синовиоциты к продукции провоспалительных цитокинов, включая IL-6 [21]. Индукция IL-17 в зоне МЭ приводит к уменьшению количества положительных эпидермальных клеток Лангерганса (CD1a), обеспечивающих «захват» боррелий на ранних стадиях инфекции, способствуя тем самым хронизации инфекционного процесса [14]. В развитии Лайм-артрита ведущую роль традиционно ранее приписывали Th1-цитокинам, таким как IFN-γ, однако в ходе недавно проведенных исследований было выявлено, что OspA B. burgdorferi может участвовать в запуске аутоиммунного воспаления и провоцировать развитие артрита через дифференциацию Th-клеток, экспрессирующих IL-17 [26, 38]. Кроме того, в исследовании показано, что IFN-γ не только не индуцирует синтез анти-OspA антител, но и играет важную роль в супрессии продукции антиборрелиозных антител, что может стать обоснованием разработки высокоэффективных вакцин [32].

По субпопуляционному составу лимфоцитов периферической крови при острой и хронической формах БЛ различий не было выявлено [1]. При Лайм-боррелиозе гуморальный иммунитет характеризуется преимущественным синтезом IgG1 и IgG3 субклассов антител, участвующих в активации комплемента и процессе опсонизации боррелий. Продукция иммуноглобулинов подкласса IgG2 незначительна, а IgG4 — отсутствует [8].

Таким образом, на современном этапе МЭ, являясь наиболее распространенной нозологической формой в группе фигурных эритем и патогномоничным признаком ранней стадии часто встречаемого трансмиссивного заболевания — БЛ, характеризуется торпидным хроническим течением и сопровождается нарушениями в системе врожденного и адаптивного иммунитета. Развитие М.Э. при БЛ происходит на фоне недостаточности клеточных и/или гуморальных факторов неспецифической резистентности организма, что определяет необходимость своевременного проведения этиотропной терапии и направленность патогенетической терапии ранней стадии БЛ с целью предотвращения развития тяжелых торпидных форм.

Конфликт интересов отсутствует.