В практике современного дерматолога топические глюкокортикостероиды (ТГКС) занимают особое место. С их помощью удается быстро справиться с симптомами воспаления при многих дерматозах. Большинство врачей не представляют свою ежедневную практику без данных лекарственных средств. «Революция» в дерматологии произошла в 1952 г., когда впервые был применен гидрокортизон для лечения дерматитов, что стало переломным моментом в терапии воспалительных заболеваний кожи.
В 60-е гг. XX века отечественные ученые В.А. Рахманов, Н.С. Смелов, А.А. Студницин отмечали положительный эффект гидрокортизоновой мази при лечении экземы, нейродермита, дерматитов. С тех пор прошло почти 50 лет, и топические стероиды все эти годы сохраняют свои лидирующие позиции в терапии наиболее распространенных дерматозов. Это обусловлено тем, что ТГКС обладают следующими фармакодинамическими эффектами [1, 2]:
— противовоспалительным;
— иммуносупрессивным;
— сосудосуживающим;
— антипролиферативным;
— противозудным.
Механизм действия ТГКС связан с гипосенибилизацией рецепторов клеток кожи к гистамину и серотонину, блокадой гистаминазы А2, повышением активности гиалуронидазы, что вызывает уменьшение проницаемости сосудистой стенки, экссудации, зуда, а также с нормализацией тонуса сосудов, стабилизацией клеточных мембран.
Противовоспалительный эффект ТГКС обусловлен ингибирующим влиянием на фосфолипазу А2, необходимую для синтеза арахидоновой кислоты. Этот механизм ингибирования приводит к подавлению образования медиаторов воспаления (простагландины, лейкотриены, интерлейкины, компоненты комплемента и др.). Происходит снижение выброса лизосомальных ферментов. ТГКС вызывают торможение миграции лимфоцитов, макрофагов, задержку пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, уменьшение числа клеток Лангерганса и тучных клеток. Все это обеспечивает клинический эффект ТГКС.
В первые годы использования топических препаратов гидрокортизона было отмечено, что они хорошо переносились больными, однако их эффективность при псориазе и других дерматозах была невысокой [2]. Следующим шагом было добавление двойной связи в молекулу стероида. Так появился преднизолон — препарат, активность которого превышает активность гидрокортизона в 4 раза. С целью увеличения противовоспалительной активности еще в 50-е годы было предложено включить в молекулу кортикостероида один или два атома галогенов (фтора или хлора). Наступил новый этап в истории создания стероидов — синтез галогенизированных препаратов.
Бетаметазона дипропионат — второй по силе действия топический стероид после клобетазола пропионата, b-изомер дексаметазона — имеет только один атом фтора, что значительно снижает риск побочных эффектов, но без снижения противовоспалительной активности (рис. 1).
В настоящее время арсенал ТГКС, зарегистрированных в России, насчитывает более 40 наименований. Такое обилие сходных по механизму действия лекарственных средств создает трудности при выборе определенного препарата для конкретного больного стероидчувствительным дерматозом. Актуальным является создание современного алгоритма топической терапии стероидчувствительных дерматозов.
Терапия дерматологических заболеваний с применением ТГКC диктует необходимость четкого соблюдения определенных принципов подбора препаратов, их лекарственных форм и комбинаций, грамотного их использования.
Выбор ТГК должен определяться его фармакологическими свойствами, формой и стадией патологического процесса, наличием осложнений, общим состоянием, возрастом больного и рядом других факторов.
Разнообразие наружных препаратов и их лекарственных форм рассчитано на опыт и квалификацию дерматолога, его умение рационально использовать все возможности топической терапии при правильной постановке диагноза и стадии, выраженности воспалительного процесса.
При вторичном инфицировании очагов поражения следует применять комбинированные препараты с противомикробными, а в ряде случаев — с противогрибковыми средствами, при гиперкератотических процессах — с кератолитическими. Менее сильные ТГКC рекомендуется использовать на участках с тонкой кожей (лицо, складки), а также у детей и пожилых пациентов. При беременности не рекомендуется применять ТГКC длительно и на больших участках кожного покрова (категория С).
Необходимо учитывать факторы окружающей среды (температура, влажность), способствующие быстрейшему всасыванию препарата. На скорость и полноту всасывания ТГКC влияет липофильность, определяющая системную биодоступность, особенности метаболизма препарата, сила и концентрация действующего вещества, особенности лекарственной основы препарата, дополнительное наличие пенетрантов, а также технологические особенности изготовления препарата [1, 2].
Известно о повышенной проницаемости кожи новорожденных детей за счет тонкого рогового слоя и рыхлого расположения ороговевающих клеток, обильного кровоснабжения и незначительного подкожножирового слоя. Значимо большее соотношение площади поверхности тела к массе тела, изменение плотности глюкокортикостероидных рецепторов и их способности опосредовать гормональный сигнал, недоразвитость метаболизирующих ферментных систем до 2—4-й недели жизни.
В пожилом возрасте также повышена проницаемость кожи в связи с ее истончением, уменьшением количества сосудов, проницаемости сосудистой стенки. Отмечаются нарушения микроциркуляции в коже (стазы, микротромбозы, запустевания капилляров), происходит изменение метаболизма и выведения лекарственных препаратов [2].
В процессе проникновения ТГКС через кожу возникает концентрационный градиент между основой препарата и роговым слоем эпидермиса, далее значимы коэффициент распределения и коэффициент диффузии. На скорость и полноту всасывания ТГКС через кожу влияют влажность и температура кожи, предшествующие кожные поражения, анатомическая локализация процесса. Так, увеличение влажности и температуры кожи приводит к повышению трансдермальной абсорбции препарата, что достигается окклюзионной повязкой или мазью на гидрофобной основе. Наиболее быстрое и полное всасывание препарата происходит с поверхности лица и кожных складок. Системная абсорбция препарата с области лица достигает 7%, подмышечных впадин — 4% [3].
Таким образом, в целях повышения эффективности терапии больных стероидчувствительными дерматозами возникает необходимость разработки оптимизированного дифференцированного подхода к назначению наружного лечения с учетом стадии развития воспалительного процесса, остроты проявлений и выраженности отдельных клинических симптомов в типичных локализациях заболеваний.
Бактериальные и грибковые агенты играют значимую роль в патогенезе аллергодерматозов. Комбинированный состав ТГКС препаратов позволяет воздействовать на основное заболевание и вторичную флору [4]. К таким комбинированным препаратам, эффективным в терапии дерматозов, осложненных вторичной бактериальной и/или микотической инфекцией, относится препарат Акридерм ГК [5, 6]. Данная комбинированная терапия оптимальна за счет сочетания бетаметазона дипропионата 0,05%, гентамицина сульфата 0,1%, клотримазола 1%.
Крем Акридерм ГК имеет гидрофильную эмульсионную основу, обладающую эмолентным увлажняющим действием, содержит нипагин (метиловый эфир параоксибензойной кислоты) с антимикробным и антисептическим эффектом и пропиленгликоль, потенцирующий действие ТГКС и усиливающий антимикробный эффект нипагина.
Гентамицин — антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Антибактериальное действие гентамицина сульфата проявляется в отношении значительного спектра возбудителей: Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., Esherichia coli, Klebsiella spp., Enterococcus faecalis, Shigella spp. и др.
Клотримазол — универсальное антимикотическое средство, обладающее активностью в отношении дерматофитов, грибов рода Candida, возбудителей разноцветного лишая и эритразмы. Механизм действия клотримазола заключается в подавлении синтеза эргостерола (основная часть клеточной стенки гриба), а также во влиянии на митохондриальные пероксидазные ферменты с последующим повышением концентрации перекиси водорода, лизисе грибковых клеток (фунгицидный эффект) [7, 8].
Выраженный клинический эффект препарата Акридерм ГК обусловлен высокой лечебной активностью каждого компонента, удачным сочетанием действующих начал в его составе, создающим эффект симбиоза. Лечебное действие доказано при ряде заболеваний. Препарат наносят на чистую кожу (кроме лица) тонким слоем, 2 раза в день, при этом не следует массировать кожу и втирать препарат. При необходимости (при гиперкератозных процессах) препарат можно наносить на подсушенную кожу после ванны или душа. Рекомендовано долгосрочное противорецидивное лечение при средне-тяжелом и тяжелом течении процесса с применением дерматологических эмолентных средств от 1 до нескольких раз в сутки.
Результаты многочисленных исследований показали, что комбинированный препарат Акридерм ГК обладает высокой терапевтической эффективностью при хронических дерматозах, осложненных бактериальной и микотической инфекцией, средство позволяет сократить длительность проводимой терапии, увеличить периоды ремиссии и уменьшить число обострений, улучшить прогноз заболеваний при отсутствии побочных явлений [9, 10].
Таким образом, наиболее эффективны в качестве местной терапии комбинированные препараты, в состав которых, кроме ТГКС, входят антибактериальные и антимикотические средства, что позволяет воздействовать одновременно на все звенья патологического процесса.
В особой защите нуждаются участки кожи с тонким кожным барьером и сниженной барьерной функцией — веки, кожа задней поверхности ушной раковины, лицо, сгибательные поверхности суставов. При локализации воспалительного процесса на коже лица для ускорения процесса восстановления кожного покрова и предотвращения обострений заболевания, смягчения и увлажнения поврежденной, чувствительной, воспаленной и сухой кожи, восстановления нормального водного баланса и уровня липидов кожного покрова, эластичности, защиты кожи на длительный период рекомендованы средства, обладающие выраженным увлажняющим, смягчающим и регенерирующим действием. К ним относится комплекс липидов, мочевина, глицерин и другие биоорганические соединения, которые входят в состав натурального увлажняющего фактора (рис. 2) и обеспечивают длительное увлажнение кожи, восстановление гидролипидной пленки и водного баланса поврежденной кожи.
Увлажняющий эффект мочевины обусловлен поглощением воды из дермы и удержанием ее в клетках эпидермиса, снижением трансэпидермальной потери влаги. Благодаря кератолитическому действию мочевина может выступать проводником других активных веществ, включаемых в препараты. Также мочевина длительно сохраняет абсорбирующие и антисептические свойства, предотвращая возникновение инфицирования, не отмечено побочных эффектов, аллергических реакций при применении мочевины. Исследователи отмечают положительные результаты применения препаратов с мочевиной в терапии пациентов с экземой, дерматитами, кератозом, псориазом, ихтиозом, атопическим дерматитом [11—15].
Современные требования к топическим стероидам следующие: они должны обладать высокой эффективностью, подтвержденной в исследованиях, отвечающих стандартам доказательной медицины (многоцентровые рандомизированные клинические исследования, соответствующие стандартам GCP); иметь разнообразные лекарственные формы для местного применения, необходимые для достижения эффекта на разных стадиях воспалительного процесса и на любом участке кожи; быть безопасными (низкая всасываемость, минимум побочных эффектов, возможность длительного использования); быть удобными в применении (нанесение 1 раз в сутки; отсутствие запаха, жирного блеска; не пачкают одежду).
Всеми перечисленными свойствами обладает метилпреднизолона ацепонат — негалогенизированный препарат из группы топических стероидов, имеющий оптимальное сочетание высокой местной активности и минимального системного и местного побочного действия. Данный эффект МПА обусловлен включением эфирных боковых цепей в его структуру. МПА — диэфир (рис. 3), характеризующийся высокой липофильностью (короткая цепь жирных кислот в положениях С17 и С21), что позволяет ему быстро и легко проникать через роговой слой кожи в дерму. Отсутствие фтора и хлора в положениях С6, С9 или С12 обеспечивает минимум местных и системных побочных эффектов [16, 17].
По силе действия МПА превосходит ряд современных кортикостероидных препаратов. В отличие от них он практически не оказывает системного глюкокортикоидного и минералокортикоидного действия. Процесс биоактивации МПА в очаге воспаления в коже происходит значительно быстрее, чем в здоровой коже. Весьма незначительно проникновение МПА, его метаболитов в кровь, время их полужизни в крови, при этом связь с белком транскортином достаточно велика, что и определяет практически полное отсутствие системных побочных эффектов у МПА. Более высокое сродство метаболитов МПА (17-пропионата и свободного метилпреднизолона) к стероидным рецепторам кожи, чем у исходного вещества, проявляется в длительном, выраженном подавлении процесса воспаления, гиперпролиферации и аллергических реакций, кроме того исследователями отмечено, что одним из продуктов метаболизма МПА является уксусная кислота, оказывающая антисептическое действие [17].
Клиническая эффективность и безопасность МПА доказана в клинических исследованиях с участием более 15 000 взрослых и детей, что позволяет объективно оценить данный препарат [18—20].
В терапии атопического дерматита (АД) у детей из топических стероидов наилучшие показатели отмечены у препаратов последнего поколения, к которым относится МПА. При применении один раз в сутки МПА — эффективное и безопасное средство для лечения АД у детей [21, 22].
Фирмой АО АКРИХИН создан новый препарат — крем Комфодерм М
Стероидчувствительные дерматозы среднетяжелого и тяжелого течения, в том числе АД, нуждаются в долгосрочном контроле, мягком противорецидивном лечении. Топические ингибиторы кальциневрина являются нестероидными иммуномодуляторами и обладают выраженным эффектом в сравнении с плацебо как при краткосрочном, так и при длительном использовании. Такролимус можно использовать для поддерживающей терапии АД средней степени тяжести и тяжелых форм (2 раза в неделю, например, в понедельник и четверг), с нанесением на участки кожи, на которых наиболее часто возникают очаги поражения, у пациентов с частыми обострениями (свыше 4 эпизодов в год) с целью предупреждения новых обострений и продления периода ремиссии. Данная терапия показана только тем пациентам, у которых ранее наблюдался ответ на лечение такролимусом по схеме 2 раза в день продолжительностью не более 6 нед (т.е. лечение привело к полному или почти полному разрешению кожного процесса). Данных по аналогичному использованию пимекролимуса нет. Через 12 мес поддерживающей терапии необходимо оценить динамику клинических проявлений и решить вопрос о целесообразности продолжения использования такролимуса [23, 24].
Дерматовенерологам будет интересно новое противовоспалительное средство для местного применения отечественного производства — Такропик (такролимус), который относится к группе ингибиторов кальциневрина. Ингибирование фосфатазной активности кальциневрина происходит в результате связи Такропика со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FK506) и формирования комплекса — такролимус, FKВР12, кальций, кальмодулин и кальциневрин. В многоплановом механизме действия такролимуса также следует отметить его ингибирующее влияние на высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, отсутствие атрофогенного действия.
Для долгосрочного контроля препарат Такропик в дозировке 0,1% применяют в терапии АД у подростков и взрослых от 16 лет 2 раза в неделю, в дозировке 0,03% — в терапии АД у детей с 2 лет 2 раза в неделю длительностью до года, возможно сочетание с дерматологическими эмолентными средствами.
Для топической терапии стероидчувствительных дерматозов у детей АО АКРИХИН предложен новый препарат — крем Комфодерм К — метилпреднизолона ацепонат 0,1% (МПА) и керамиды, благодаря гидрофильной основе это средство можно применять даже в острой стадии воспалительного процесса.
Керамиды впервые были выделены из мозговой ткани. Свое второе название — церамиды — они получили от латинского слова cerebrum (мозг). Позже было обнаружено, что церамиды составляют основу липидной прослойки между роговыми чешуйками кожи. Керамиды относятся к классу сфинголипидов. Это сложные липиды, состоящие из нескольких блоков — жирного спирта сфингозина или фитосфингозина (образует гидрофильную «голову») и одной жирной кислоты (липофильный «хвост»). Среди керамидов особо выделяются длинноцепочечные керамиды, в состав которых входит линолевая кислота. Эти керамиды «прошивают» соседние липидные слои и связывают их в единую структуру. При недостатке линоленовой кислоты страдает синтез керамидов, соответственно липидная прослойка рогового слоя теряет целостность и распадается. Следствием этого является сухость кожи и связанные с этим другие симптомы (шелушение, повышенная чувствительность, раздражение и т. д.) [25] Снижение количества керамидов в коже является одним из этиологических факторов атопического дерматита (рис. 4), поэтому включение керамидов в комплексную терапию атопического дерматита у детей способствует облегчению заболевания [26].
При наружном применении Комфодерм К подавляет воспалительные и аллергические кожные реакции, усиленную пролиферацию, уменьшая субъективные ощущения и объективные проявления воспаления. Препарат показан в топической терапии стероидчувствительных дерматозов детям с 4-месячного возраста. Крем Комфодерм К наносят тонким слоем на очаги воспаления 1 раз в сутки не более 4 нед детям и до 12 нед — взрослым.
В хронической стадии кожного воспалительного процесса у детей рекомендована 0,1% мазь Комфодерм (МПА), которая также появилась в новой линии Комфодерм. Рекомендации по применению: 1 раз в день до 4 нед совместно с дерматологическими эмолентными средствами.
Наш многолетний опыт лечения больных стероидчувствительными дерматозами показывает, что принятие решения о выборе между ТГКС и нестероидным препаратом, например, из группы антагонистов кальциневрина, в каждом конкретном случае в большой степени зависит от состояния пациента при его первом обращении к дерматологу. Нами был предложен современный алгоритм выбора наружного препарата при топической терапии стероидчувствительных дерматозов с учетом остроты, характера, локализации патологического процесса, длительности заболевания, предшествующего лечения и его эффективности, возраста пациента. При включении в алгоритм мы отдавали предпочтение современным ТГКС с высоким профилем безопасности и доказанной эффективностью (рис. 5, 6).
В дерматологической клинике Уральского научно-исследовательского института дерматовенерологии и иммунопатологии была проведена апробация предложенных алгоритмов в терапии больных различными стероидчувствительными дерматозами. Клиническая эффективность позволяет рекомендовать предложенные алгоритмы терапии к широкому применению в практике врача-дерматолога.
Следует подчеркнуть, что дифференцированный подход к выбору топической терапии больных стероидчувствительными дерматозами, с учетом остроты, характера, локализации патологического процесса, длительности заболевания, предшествующего лечения и его эффективности, возраста пациента позволит повысить эффективность терапии в период обострения, избежать нежелательных эффектов, существенно уменьшить системную фармакологическую нагрузку, достичь стойкую, длительную ремиссию и, в конечном счете, значительно улучшить качество жизни таких пациентов.